ヘリオス

３【事業の内容】当社グループの企業集団は、当社、連結子会社７社により構成されており、「『生きる』を増やす。爆発的に。」というミッションの下、幹細胞技術をもって難治性疾患を罹患された方々に治癒と希望を届けるべく、体性幹細胞再生医薬品分野、及びiPS細胞に関連する技術を活用した再生医療等製品（iPSC再生医薬品）の研究・開発・製造を行うiPSC再生医薬品分野において事業を推進しております。なお、当社グループの事業セグメントは、医薬品事業のみの単一セグメントであります。 以下の表は、当連結会計年度末現在の当社グループの開発品並びにその適応症、市場、開発段階及び進捗状況を示しております。なお、製品の開発に際しては様々なリスクを伴うため、当社グループとして各製品に関する製造販売承認の取得又はその時期を保証できるものではありません。当社グループ製品の開発リスクの概要については、「第２ 事業の状況 ３ 事業等のリスク」のとおりであります。 ［体性幹細胞再生医薬品分野］（*1）米国FDAよりFast Track及びRMAT（重篤または生命を脅かす疾病や治療法のない疾病に対する新薬の開発に向け、一定の条件を満たした医薬品（RMATは細胞加工製品）に対し迅速承認を可能とする制度）指定を受けています。 ［iPSC再生医薬品分野］（*2）Retinal Pigment Epithelium：網膜色素上皮細胞（*3）住友ファーマ株式会社より再生・細胞医薬事業を承継 カーブアウト予定のパイプラインは表記より除いています。 （１）体性幹細胞再生医薬品分野① 概要体性幹細胞再生医薬品は、生体のさまざまな組織にある幹細胞である「体性幹細胞」を利用して、現在有効な治療法のない疾患等に対する新たな治療法を開発することを目的とする製品です。なお、体性幹細胞には、神経幹細胞、間葉系間質細胞、造血幹細胞など複数の種類があり、生体のさまざまな組織に存在します。限定された種類の細胞にのみ分化（細胞が特定の機能を持った細胞に成熟することをいいます。）するものや、複数の種類の細胞に分化するものもありますが、iPS細胞等との比較においては、分化する細胞の種類は一般に限られています。本医薬品分野において当社グループは、2016年より米国Athersys, Inc.（以下、「アサシス社」と言います。）が特許権・特許実施許諾権を有する体性幹細胞製品MultiStem®を用いた脳梗塞急性期及び急性呼吸窮迫症候群（以下、「ARDS」と言います。）に対する細胞治療医薬品の開発・販売に関する国内の独占的なライセンス契約を締結しておりました。しかしながら、アサシス社が2024年１月に米国連邦破産法第11条に基づく破産手続きを申請したことを受け、当社グループは、オハイオ州北部地区連邦破産裁判所からの許可を得て、アサシス社の資産買収を完了し、グローバルでの開発権を含めたMultiStem®及びその関連資産の所有者となりました。 ② 体性幹細胞再生医薬品分野のパイプライン（HLCM051）（ⅰ）急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に対する治療法開発急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、様々な重症患者に突然起こる呼吸不全の総称で、原因疾患は多岐にわたりますが、およそ１/３は肺炎が原因疾患で、新型コロナウイルス感染症の重症患者においても併発することが確認されています。生命予後を直接改善できる薬物療法は無く、人工呼吸管理による呼吸不全の対症療法が実施されますが、有効な治療薬はいまだ開発されていません。そのため、ARDSは非常にアンメットメディカルニーズが高く、新たな治療の選択肢が望まれている疾患と言えます。発症後の死亡率は全体の30～58％*aである極めて予後不良の疾患で、生命予後を改善できる新規の治療法が望まれています。現在国内の患者数は年間2.8万人程度*bと推定されており希少疾患に指定されていますが、米国では21.3万人から26.2万人*c、欧州では13.3万人程度*d、中国では67万人*e、全世界では110万人以上が罹患していると推定されます。（出典）*a ARDS診断ガイドライン2016*b 疫学データの発症率と人口統計による日本総人口を基に当社推定*c Diamond Metal. 2023 Feb 6. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–.PMID: 28613773 のデータと外務省アメリカ合衆国基礎データによる米国総人口を基に当社推計*d Community Research and Development Information Service (CORDIS) 2020 7-9 3*e song-et-al-2014-acute-respiratory-distress-syndrome-emergingresearch-in-china 当社グループが開発を進めるARDSに対する新規の細胞治療法は、HLCM051をARDSと診断された患者に一定の時間内に静脈投与するものです。HLCM051は、炎症性T細胞を中心とした炎症免疫細胞の活性化を抑制することにより、肺での過剰炎症や毛細血管内皮の損傷を抑制し、肺水腫の状態を改善することで呼吸機能を正常化する効果があると考えられています。その結果、ARDS患者における人工呼吸器の使用期間を短縮、又は死亡率を低下させる可能性があると考えられます。アサシス社は、欧米においてARDS患者に対するMultiStem®の安全性と有効性を探索する第Ⅰ/Ⅱ相試験を実施しており、2021年11月にIntensive Care Medicineに試験結果が掲載されました。この試験は統計的に有意差を検出することを目的とはしていませんでしたが、ARDS患者20人に対してMultiStem®を、10人に対してプラセボを投与して実施した第Ⅱ相二重盲検試験において、死亡率、投与後28日間の人工呼吸器を使用しなかった日数及び集中治療室での管理を必要としなかった日数などの指標においてMultiStem®投与群では改善傾向が見られました。当社グループは、2018年10月、日本国内における肺炎を原因疾患とするARDS患者を対象としたHLCM051の有効性及び安全性を検討する第II相試験（治験名称：ONE-BRIDGE試験）を開始しました。本治験は、非盲検下で標準治療対照、組入症例数30として、2019年４月より患者組み入れを開始しました。2020年４月には、あらたに評価対象群を追加し、新型コロナウイルス由来の肺炎を原因疾患とするARDS患者５症例を対象に、安全性の検討を実施するため試験プロトコルの変更を行いました。2021年８月と11月には、HLCM051投与後90日と180日の評価項目のデータの一部を発表し、有効性並びに安全性について良好な結果が示されました。2024年９月には米国FDA（Food and Drug Administration）との協議により、米国を中心としたARDS治療薬のグローバル第Ⅲ相試験（治験名称：REVIVE-ARDS試験）に関する治験デザインに合意し、米国における治験開始に向けた準備を進めることとなりました。さらに、日本においては、既に日本国内で完了した第Ⅱ相試験（ONE-BRIDGE試験）と米英で実施した第Ⅱ相試験（MUST-ARDS試験）の良好な結果に加え、検証試験としてREVIVE-ARDS試験を実施することを前提に、国内での条件及び期限付承認申請に向けた準備を進めています。承認に向けた臨床データパッケージの内容や承認後の製品の製造法や品質管理等に関する内容については、規制当局と概ね合意しています。2025年４月には、PMDAとREVIVE-ARDS試験において国内被検者の組み入れが可能である点について合意しました。2026年１月には、REVIVE-ARDS試験の一部として日本国内で先行して実施する治験に向けた治験計画届出書をPMDAに提出し、提出後14日のレビュー期間を経て本試験を開始する準備が整いました。なお、当社グループの開発するHLCM051は、2019年11月に、ARDSを対象とした希少疾病用再生医療等製品として厚生労働大臣より指定されています。 （ⅱ）脳梗塞急性期に対する治療法開発脳梗塞は、脳の血管が詰まることにより、その先に酸素や栄養分が届かなくなり、詰まった先の神経細胞が時間の経過とともに壊死していく病気です。日本の年間発症患者数は23万人～33万人（総務省資料及びDatamonitor等を基に当社推定）、死亡者数は年間約６万２千人（厚生労働省 人口動態統計）と推定され、発症した患者さんの中には死亡を免れても機能障害が残り、寝たきりや日常生活に介護が必要となる場合があることが知られています。 脳梗塞急性期に対しては、脳の血管に詰まった血の塊を溶かす血栓溶解剤t-PAを用いた治療が行われていますが、血栓溶解剤の処方は発症後４時間半以内に限定されており、脳梗塞発症後に治療できる時間がより長い新薬の開発が待たれる疾患領域となっています。HLCM051は、点滴により静脈投与され、脾臓に分布して炎症免疫細胞の活性化を抑制する事により炎症や免疫反応を抑えて神経細胞の損傷を抑制し、神経保護物質を産生して治療効果を発揮すると考えられています。本製品は、すでにアサシス社によって欧米にて第Ⅱ相試験が行われており、脳梗塞発症後36時間以内の患者さんに対する治療法となりうる可能性が示されております。当社グループは、この欧米での試験結果を参考とし、脳梗塞発症後18時間から36時間以内の患者さんを対象とした、有効性及び安全性を検討するプラセボ対照二重盲検第Ⅱ/Ⅲ相試験（治験名称：TREASURE試験）を実施しました。2017年11月より患者への投与が開始され、以降40施設強の医療機関で臨床試験を進め、2021年８月に患者組み入れが完了いたしました。2022年３月末にすべての治験登録患者の投与後365日後データの収集が完了し、同年５月に試験データの一部を解析し速報値を公表しました。その結果、主要評価項目は未達となりました。一方で、脳梗塞患者の日常生活における臨床的な改善を示す複数の指標を通じて、全般的に１年後の患者の日常生活自立の向上が示唆されました。2023年10月にはアサシス社が、欧米で実施している治験（治験名称：MASTERS-2試験）の中間段階でのデータ解析を行い、統計学的有意性を満たすためには組み入れ患者数の追加が必要との結論になりました。2025年４月には「日本語版医療特化型LLMの社会実装に向けた安全性検証・実証」がNEDOに採択され、本計画に当社も参画しております。この計画内で用いられる脳卒中の患者さんに関する多施設共同脳卒中データベース（Fukuoka Stroke Registry：FSR）の活用も含め、国内での対応について、規制当局との相談を進めています。当社グループは引き続き規制当局との協議を続け、治療薬の開発推進に向けた方針を検討してまいります。なお、脳梗塞急性期を対象としたHLCM051は、2017年２月に先駆け審査指定制度の対象品目に指定されております。 （ⅲ）外傷に対する治療法開発外傷は、身体外部の物理的、化学的な力によって組織や臓器に深刻な損傷を与えるもので、骨、筋肉、腱、神経、血管などに損傷を与え、内臓破裂など深刻な状況を引き起こします。外傷性傷害の症状は様々ですが、高い割合の患者が全身性炎症反応症候群（SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome）を含む炎症亢進を経験し、急性腎障害（AKI: Acute Kidney Injury）、急性肺障害、ARDS、多臓器不全、二次感染、敗血症、静脈血栓塞栓症、その他の二次傷害（脳浮腫など）などの合併症を引き起こします。米国において、外傷による死亡者数は年間22万人*fを数え、45歳未満の死因の第１位となっています。外傷に起因する全身性炎症反応症候群（SIRS）は、交通事故、銃創、薬物、感染をはじめとする外部からのストレスに対する過剰な自己防御反応であり、自律神経、内分泌、血液、免疫学的変化を引き起こします。この変化は、初めは体を防御する目的であっても、調節不可能なサイトカインストームとなり、大規模な炎症亢進、そして深刻な臓器障害を引き起こします。現在この状況に至った患者さんに対する有効な治療薬は無く、それぞれの症状に対して対症療法を行うのみです。当社が実施したARDSなどを対象とした治験で示された通り、HLCM051の急性炎症を抑える力はサイトカインストームを抑え込み、患者さんの予後改善に寄与することが期待されます。外傷を対象とした治療薬の開発においては、米国国防総省とメモリアル・ハーマン基金により、テキサス大学ヒューストン・ヘルスサイエンス・センター（UTH）及びメモリアル・ハーマン・メディカル・センターにおいて、156人の患者を対象に、外傷による多臓器不全／全身性炎症反応症候群へのHLCM051を用いたプラセボ対照二重盲検第２相試験（治験名称：MATRICS-1試験）を実施しています。MATRICS-1試験では、効果評価をしやすいよう主要評価項目を腎機能に設定して治験を進めています。（出典）*f アメリカ疾病予防管理センター（Centers for Disease Control and Prevention） ③ 培養上清培養上清は、細胞を培養した際に、それらが培養液の中で成長した後に得られる液体部分を指します。細胞を培養する際、通常は栄養分を含んだ培養液を使用し、細胞はこの液体環境の中で増殖したり、代謝産物を分泌したりします。培養上清は、培養が終わった後に、細胞や微生物を遠心分離やろ過などの方法で除去し、その液体部分だけを集めたものです。培養上清には、細胞が分泌したタンパク質や代謝産物などが含まれ、これらは研究や診断、治療に利用される可能性があります。当社は、当社の再生医療等製品の生産に伴い今後大量に産出される培養上清の活用に向けた取り組みを進めています。2026年１月に、培養上清の本格生産に対応するため、神戸バイオメディカル創造センター（BMA）内に細胞加工製造用施設を本格稼働させました。一般社団法人AND medical groupとの間で、2024年４月に共同研究契約を締結し、2025年１月には原材料を当社からAND medical社に供給するための供給契約を締結しました。また、2026年１月には、アルフレッサ株式会社との間で、培養上清の継続的な売買に向けた取引基本合意書を締結しました。このほか、複数の有力な取引先との販売に向けた交渉を進めています。 （２）iPSC再生医薬品分野① 概要iPSC再生医薬品は、iPS細胞を分化誘導（細胞を特定の機能を持った細胞、例えば神経細胞・皮膚細胞などに人為的に変化させることをいいます。）して作製した人体と近似の機能を持つ細胞を移植することによって、機能を回復することを目的とする製品であります。iPS細胞（人工多能性幹細胞）とは、2006年に国立大学法人京都大学の山中伸弥教授が世界で初めて作製に成功し、2012年にその功績からノーベル生理学・医学賞を受賞したことで広く知られるようになった、皮膚などの体細胞にいくつかの遺伝子（山中因子）を導入することによって作り出される、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力（多能性）と、ほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持った細胞であります。ヒトの体は約60兆個の細胞からなりますが、それらの細胞は全て元々一つの細胞であった受精卵が細胞分裂を繰り返し、それぞれ臓器・器官等を構成する細胞へと分化したものであります。受精卵が特定の細胞に分化していく流れは一方通行であり、従来の技術では一度分化した細胞を分化する前の細胞に戻すことはできませんでした。ところが、皮膚細胞などの成熟した細胞にいくつかの遺伝子を導入することにより、新たに様々な細胞に分化する能力（多能性）とほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持たせることに成功したものがiPS細胞であります。iPS細胞のような多能性幹細胞は、いずれも自然に特定の細胞に分化していく訳ではないため、特定の細胞に分化を誘導するためにはiPS細胞の作製とは別の技術が必要となります。加えて、近年、細胞医薬品分野においては、罹患者自身から採取した細胞（自家細胞）由来の幹細胞を用いたもののみならず、安全性が確認された他人の細胞（他家細胞）由来の幹細胞を活用した医薬品などの研究開発が進んでおります。 ② iPSC再生医薬品分野のパイプライン（HLCN061、HLCR011、HLCL041）（ⅰ）がん免疫（HLCN061）当社グループは、遺伝子編集技術により特定機能を強化した他家iPS細胞由来のナチュラルキラー細胞*1（eNK®細胞）を用いて、固形がんを対象にしたがん免疫細胞療法の研究を進めております。これまで当社グループが培ってきたiPS細胞を取り扱う技術と遺伝子編集技術を用いることで、殺傷能力を高めたeNK®細胞の作製に成功しており、更に大量かつ安定的に作製する製造工程を開発するなど、次世代がん免疫療法を創出すべく自社研究を進めています。神戸医療イノベーションセンター内に、2022年７月、当社グループの自社管理による細胞加工製造用施設が本稼働し、eNK®細胞の治験製品の製造に向けた試作製造に着手いたしました。なお、上記施設にて使用する培養装置の供給元である佐竹マルチミクス株式会社と、2022年10月、培養装置の継続的改良と支援業務に関する資本業務提携契約を締結しました。昨今、遺伝子改変したT細胞やNK細胞を用いたがん免疫細胞療法の可能性が報告されています。血液がんに関しては、患者自身のT細胞を取り出し遺伝子改変により標的となるがん細胞への攻撃力を高め、再び体内に戻すCAR-T細胞療法が、国内で承認されています。一方、固形がんについては、がん免疫細胞療法として承認されている製品はなく、その実現が今後の課題となっています。特に、がん疾患の多くを固形がんが占めていることから、固形がんに対する有効な治療法が望まれております。自社研究の成果として、eNK®細胞が中皮腫皮下移植モデルマウス、肺がん同所生着モデルマウス、肝がん皮下移植モデルマウス、及び胃がん腹膜播種モデルマウスに対して抗腫瘍効果を有すること、生体におけるがんと同様の環境を有している肺がん患者由来のがんオルガノイド*2においても、同様に抗腫瘍効果があることを確認しております。また、国立研究開発法人国立がん研究センター（以下、「国立がん研究センター」と言います。）と現在共同研究にて、国立がん研究センターが保有する複数種類のがん種に由来するPDX*3（Patient-Derived Xenograft：患者腫瘍組織移植片）移植マウスを用いてヒト肺がん組織に対するeNK®細胞の抗腫瘍効果を確認しております。さらに、兵庫医科大学とeNK®細胞を用いた中皮腫に対するがん免疫細胞療法に関する共同研究を、国立大学法人広島大学とeNK®細胞を用いた肝細胞がんに対するがん免疫細胞療法に関する共同研究を進めております。2025年10月には、国立大学法人九州大学と、CAR-eNK細胞を用いた脳腫瘍に対するがん免疫細胞療法に関する共同研究契約を締結しました。当社グループは、治験の開始に向けて、eNK®細胞が抗腫瘍効果をより発揮しやすい固形がんの種類の探索・評価を行うとともに、PMDAとの相談を進めています。2024年12月には、国立研究開発法人日本医療研究開発機構が公募した支援研究課題に採択され、eNK®細胞を用いて薬事規制に沿った各種非臨床試験の実施、臨床医と共同で投与方法の検討等に関する補助金交付が決定しました。さらに2025年１月には、当社はAkatsuki Therapeutics株式会社（以下、「Akatsuki社」と言います。）と、eNK細胞®を用いた次世代がん免疫細胞療法の研究・開発を推進するための共同事業契約及びライセンスオプション契約を締結しました。共同事業契約に基づき、これまで当社が単独で実施してきたeNK®細胞の研究開発業務は、当社グループ全体の資源の効率的活用及び資金の機動的調達並びに研究の独立性の確保の観点より、今後Akatsuki社が主導し、当社はAkatsuki社より研究開発業務を受託します。また、ライセンスオプション契約に基づき、当社はAkatsuki社に対して、がん領域を中心とするあらゆる領域におけるeNK®細胞についての研究・開発・製造・販売に関するライセンス契約を締結するオプション権を付与することとなりました。当社グループは、eNK®細胞を用いた治療薬開発に向けた早期の治験開始を目指すとともに、次世代eNK®細胞としてCAR-eNK細胞の研究を進めております。CAR（キメラ免疫受容体:Chimeric Antigen Receptor）とは、遺伝子編集技術を用いて工学的に作成される人工の受容体で、細胞表面に抗原を発現しているがん細胞と結合することで自らを活性化し、結合したがん細胞を攻撃し、死滅させることができます。当社グループでは、本特徴を有したCAR-eNK細胞は、次世代eNK細胞として新たな治療薬になりうる重要な技術と期待しております。 *1 ナチュラルキラー細胞（NK細胞）：人間の体に生まれながらに備わっている防衛機構で、がん細胞やウイルス感染細胞などを攻撃する白血球の一種です。さらに白血球の分類においてはリンパ球に分類されます。NK細胞を用いた治療の有効性としては延命効果、症状の緩和や生活の質の改善、治癒が期待されています。*2 生体内の組織・器官に極めて似た特徴を有している３次元的な構造を持つ組織・細胞。*3 PDXモデル：PDX（Patient-Derived Xenograft：患者腫瘍組織移植片）モデルは、患者由来のがん組織片を免疫不全マウスに移植し腫瘍を再現したモデルです。臨床に近い状態が再現されており前臨床創薬研究において活用されています。従来の実験に用いられてきたがん細胞株は、元のがん組織の特性が失われているため、抗がん剤の正確な治療効果を予測できない可能性がありました。PDXモデルは、がん組織の特徴が保持されており、抗がん剤の治療効果の予測に高い精度をもたらすことができます。 （ⅱ）細胞置換（a）iPSCプラットフォーム当社グループは、遺伝子編集技術を用いて、HLA型*1に関わりなく免疫拒絶*2のリスクを低減する次世代iPS細胞、ユニバーサルドナーセル（Universal Donor Cell:以下、「UDC」と言います。）の作製を進めてまいりました。UDCは、免疫拒絶反応を抑えた他家iPS細胞です。次世代がん免疫療法、眼科領域、臓器原基等への活用を目指しています。通常、移植細胞は患者とのHLA型を一致させない場合には、免疫拒絶反応を起こします。そのため、移植時には免疫抑制剤の投与が必要となりますが、患者の負担も大きくなります。免疫抑制剤の投与を回避するためには、自らの細胞から作製する自家iPS細胞の使用が望ましいのですが、この作製には多くの時間と多額の費用が必要となります。UDCは、遺伝子編集技術を用い、免疫拒絶反応の抑制を可能にするiPS細胞です。当社グループのUDCは、他家iPS細胞から拒絶反応を引き起こすHLA遺伝子を除去し、その細胞に免疫抑制関連遺伝子、及び安全装置としての自殺遺伝子を導入した、安全な細胞医薬品の原材料となる細胞です。iPS細胞本来の特長である無限の自己複製能力や、様々な細胞に分化する多能性を維持しながら、免疫拒絶を抑え安全性を高めた再生医療等製品創出のための次世代技術プラットフォームです。2020年には、日米欧を含む国内外でのヒトへの臨床応用も可能なレベルの細胞株（臨床株）の作製に成功し、2021年には、UDCのマスターセルバンクを完成させました。2021年９月には、国立研究開発法人国立国際医療研究センターとの共同研究においてUDCから膵臓β細胞*3への分化誘導を確認しました。2023年４月には、米国ノースウェスタン大学の研究チームが、UDCから分化させた聴神経前駆細胞が、遺伝子編集前の親株細胞から分化させた聴神経前駆細胞に比べて蝸牛への移植後生着率向上を示すことを確認しました。新たな治療薬の研究や細胞置換を必要とする疾患に対するさらなる治療法の研究を目的に、国内外の企業・研究機関10社以上にUDCやiPS細胞を提供し様々な疾患への適応可能性について評価を実施しています。さらに、2023年10月には、カリフォルニア州再生医療機構（CIRM:California Institute for Regenerative Medicine）が公募する臨床研究支援プログラムにおいて、当社グループの米国子会社であるHealios NA, Inc.に対して、次世代UDCの実現に向けた研究開発に関する補助金交付が決定し、現在その資金を活用し研究開発を進めております。2025年８月には、UDCに関する日本での特許が成立し、移植細胞の原材料となる再生医療等製品創出のための次世代技術プラットフォームとして、その技術的独自性が正式に認められました。 *1 HLA型：HLA（Human Leukocyte Antigen＝ヒト白血球型抗原）は、すべてのヒト細胞に発現しており、免疫にかかわる重要な分子です。体内では、自分のHLA型と異なるものはすべて異物と認識され、免疫反応により拒絶・攻撃されます。よって、臓器移植においてはHLA型の一致が非常に重要になります。*2 免疫拒絶反応：他人の細胞や臓器を移植した場合、移植された細胞・臓器（移植片）が異物として認識され、免疫細胞に攻撃・排除される反応です。*3 膵臓にあるランゲルハンス島を構成している細胞の１種で、血糖値に応じてインスリンを生産・分泌し、血液中の糖を調整しています。 （b）眼科領域（HLCR011）当社グループは、他家iPS細胞を正常な網膜色素上皮細胞（以下、「RPE細胞」と言います。）に分化誘導し、純化した上で、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液という形で罹患者に移植し、加齢黄斑変性の治療を行うiPSC再生医薬品の開発を進めております。加齢黄斑変性（AMD：Age-related Macular Degeneration）は、網膜変性疾患の一種であり、網膜の中でも視力を保つために極めて重要な役割を果たす「黄斑部」に障害が生じる病気で、発症すると次第に視力が低下し、見え方に異常が生じるなどの症状が現われます。その原因は、黄斑部を支えるRPE細胞が老化等の原因により感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解ができなくなってしまうことにあるものとされております。加齢黄斑変性は、日本人に多く見られる滲出型（ウェット型）と欧米人に多く見られる萎縮型（ドライ型）に大別されます。当社グループは、罹患者自身ではない第三者の細胞から作製され、安全性等に関する基準を満たしたiPS細胞から作製したRPE細胞を含む懸濁液（懸濁液とは、液体中に個体粒子が分散しているものを言います。）を移植し、患部に定着させることにより感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解機能を回復させ、視機能を改善させることを目指す、新しい治療法開発を進めております。この治療法の開発のため、当社は、2013年２月にiPSアカデミアジャパン株式会社との間でRPE細胞を有効成分として含有する細胞製品を対象とする全世界を許諾領域としたiPS細胞樹立基本技術に関する特許実施権許諾契約を締結して非独占的ライセンスを受けるとともに、理化学研究所との間で同年３月にiPS細胞を含む多能性幹細胞由来RPE細胞を有効成分として含有する再生医療製品を対象とする全世界を許諾領域とした特許実施許諾契約を締結して独占的ライセンスを受けております。2013年12月には、大日本住友製薬株式会社（現、住友ファーマ株式会社。以下、「住友ファーマ」と言います。）との間で、日本におけるRPE細胞製品の開発を共同して行うことを合意しました。その後、iPS細胞を用いた治療法の実現には当社グループと住友ファーマのみならず様々なステークホルダーも交えた長期的な開発体制が必要となることから、資源配分の有効性を考慮したうえで共同開発体制の変更が適切であると判断するに至りました。その結果、2019年６月、今後は住友ファーマ（現、株式会社RACTHERA。住友ファーマ株式会社より再生・細胞医薬事業を承継。以下、「RACTHERA社」と言います。）が主体となって治験を進めることとなり、2023年６月に網膜色素上皮裂孔の患者を対象とする第Ⅰ/Ⅱ相試験を開始しました。2024年には最初の被験者組み入れが行われ、引き続き治験が進められています。 （c）肝疾患領域（HLCL041）当社は2014年10月、公立大学法人横浜市立大学（以下、「横浜市立大学」と言います。）と臓器のもとになる臓器原基を人為的に作製する新規の細胞培養操作技術を用いた機能的なヒト臓器の作製技術に関し、独占的な特許実施許諾契約を締結いたしました。同技術は、胎内で細胞同士が協調し合って臓器が形成される過程を模倣するという発想から開発されたもので、３種類の細胞（内胚葉細胞、血管内皮細胞、間葉系幹細胞）を一緒に培養することで臓器のもとになる立体的な臓器原基（臓器の芽）を人為的に創出する新規の細胞培養操作技術です。この実用化に向け、当社は、機能的なヒト臓器をつくり出す３次元臓器を用いた治療法開発に向けて、横浜市立大学と肝疾患を対象とした肝臓原基*4の製造に関する共同研究を進め、2022年４月からは、国立大学法人東京大学医科学研究所再生医学分野と、本治療法の実用化に向け、UDCを用いた肝臓原基の製造法確立を目的とした共同研究を実施しました。肝臓は、たんぱく質など身体に必要なさまざまな物質を合成し、不要有害な物質を解毒、排泄するなど約500種類もの機能を、約2,000種類以上の酵素を用いて果たしている体内の化学工場といえる臓器です。HLCL041は、肝臓へ肝臓原基を注入し機能的な肝臓に育てることで、生産できない酵素を生産できるように肝臓機能を改善させることを目的とした再生医療等製品を目指しており、ヒトへの移植が可能なヒト肝臓原基の大量製造方法の構築、さらに作製されたヒト肝臓原基の評価方法や移植方法を検討しました。現在、臓器が適切に機能しない疾患に対しては、機能を損なった臓器を健常な臓器へ置換する臓器移植が有効な治療法として実施されています。しかしながら、年々増大する臓器移植のニーズに対し、ドナー臓器の供給は絶対的に不足しており、iPS細胞等を用いて作製した臓器原基をヒトの体内に移植することによって機能的なヒト臓器を創り出すという新たな再生医療等製品（３次元臓器）は、臓器移植の代替治療としての新たな治療概念を提唱できるプラットフォーム技術として幅広い展開が期待されています。なお、本研究につきましては、2023年２月、開発のさらなる加速のため、当社グループからカーブアウトした上でベンチャーキャピタル等の外部パートナーと共同で研究開発を推進する方針を決定いたしました。 *4 肝臓の基となる立体的な肝臓の原基。肝細胞に分化する前の肝前駆細胞を、細胞同士をつなぐ働きを持つ間葉系細胞と、血管をつくり出す血管内皮細胞に混合して培養することで形成されます。

３【事業の内容】当社グループの企業集団は、当社、連結子会社７社により構成されており、「『生きる』を増やす。爆発的に。」というミッションの下、幹細胞技術をもって難治性疾患を罹患された方々に治癒と希望を届けるべく、体性幹細胞再生医薬品分野、及びiPS細胞に関連する技術を活用した再生医療等製品（iPSC再生医薬品）の研究・開発・製造を行うiPSC再生医薬品分野において事業を推進しております。なお、当社グループの事業セグメントは、医薬品事業のみの単一セグメントであります。 以下の表は、当連結会計年度末現在の当社グループの開発品並びにその適応症、市場、開発段階及び進捗状況を示しております。なお、製品の開発に際しては様々なリスクを伴うため、当社グループとして各製品に関する製造販売承認の取得又はその時期を保証できるものではありません。当社グループ製品の開発リスクの概要については、「第２ 事業の状況 ３ 事業等のリスク」のとおりであります。 ［体性幹細胞再生医薬品分野］（*1）米国FDAよりFast Track及びRMAT（重篤または生命を脅かす疾病や治療法のない疾病に対する新薬の開発に向け、一定の条件を満たした医薬品（RMATは細胞加工製品）に対し迅速承認を可能とする制度）指定を受けています。 ［iPSC再生医薬品分野］（*2）Retinal Pigment Epithelium：網膜色素上皮細胞 カーブアウト予定のパイプラインは表記より除いています。 （１）体性幹細胞再生医薬品分野① 概要体性幹細胞再生医薬品は、生体のさまざまな組織にある幹細胞である「体性幹細胞」を利用して、現在有効な治療法のない疾患等に対する新たな治療法を開発することを目的とする製品です。なお、体性幹細胞には、神経幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞など複数の種類があり、生体のさまざまな組織に存在します。限定された種類の細胞にのみ分化（細胞が特定の機能を持った細胞に成熟することをいいます。）するものや、複数の種類の細胞に分化するものもありますが、iPS細胞等との比較においては、分化する細胞の種類は一般に限られています。本医薬品分野において当社グループは、2016年より米国Athersys, Inc.（以下、「アサシス社」と言います。）が特許権・特許実施許諾権を有する体性幹細胞製品MultiStem®を用いた脳梗塞急性期及び急性呼吸窮迫症候群（以下、「ARDS」と言います。）に対する細胞治療医薬品の開発・販売に関する国内の独占的なライセンス契約を締結しておりました。しかしながら、アサシス社が2024年１月に米国連邦破産法第11条に基づく破産手続きを申請したことを受け、当社グループは、オハイオ州北部地区連邦破産裁判所からの許可を得て、アサシス社の資産買収を完了し、グローバルでの開発権を含めたMultiStem®及びその関連資産の所有者となりました。 ② 体性幹細胞再生医薬品分野のパイプライン（HLCM051）（ⅰ）急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に対する治療法開発当社グループは2018年５月、アサシス社の創製した体性幹細胞製品MultiStem®を用いたARDSに対する治療法の日本国内における開発を開始いたしました。 急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、様々な重症患者に突然起こる呼吸不全の総称で、原因疾患は多岐にわたりますが、およそ１/３は肺炎が原因疾患で、新型コロナウイルス感染症の重症患者においても併発することが確認されています。生命予後を直接改善できる薬物療法は無く、人工呼吸管理による呼吸不全の対症療法が実施されますが、有効な治療薬はいまだ開発されていません。そのため、ARDSは非常にアンメットメディカルニーズが高く、新たな治療の選択肢が望まれている疾患と言えます。発症後の死亡率は全体の30～58％*aである極めて予後不良の疾患で、生命予後を改善できる新規の治療法が望まれています。現在国内の患者数は年間2.8万人程度*bと推定されており希少疾患に指定されていますが、米国では21.3万人から26.2万人*c、欧州では13.3万人程度*d、中国では67万人*e、全世界では110万人以上が罹患していると推定されます。（出典）*a ARDS診断ガイドライン2016*b 疫学データの発症率と人口統計による日本総人口を基に当社推定*c Diamond Metal. 2023 Feb 6. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–.PMID: 28613773 のデータと外務省アメリカ合衆国基礎データによる米国総人口を基に当社推計*d Community Research and Development Information Service (CORDIS) 2020 7-9 3*e song-et-al-2014-acute-respiratory-distress-syndrome-emergingresearch-in-china 当社グループが開発を進めるARDSに対する新規の細胞治療法は、HLCM051をARDSと診断された患者に一定の時間内に静脈投与するものです。HLCM051は、炎症性T細胞を中心とした炎症免疫細胞の活性化を抑制することにより、肺での過剰炎症や毛細血管内皮の損傷を抑制し、肺水腫の状態を改善することで呼吸機能を正常化する効果があると考えられています。その結果、ARDS患者における人工呼吸器の使用期間を短縮、又は死亡率を低下させる可能性があると考えられます。アサシス社は、欧米においてARDS患者に対するMultiStem®の安全性と有効性を探索する第Ⅰ/Ⅱ相試験を実施しており、2021年11月にIntensive Care Medicineに試験結果が掲載されました。この試験は統計的に有意差を検出することを目的とはしていませんでしたが、ARDS患者20人に対してMultiStem®を、10人に対してプラセボを投与して実施した第Ⅱ相二重盲検試験において、死亡率、投与後28日間の人工呼吸器を使用しなかった日数及び集中治療室での管理を必要としなかった日数などの指標においてMultiStem®投与群では改善傾向が見られました。当社グループは、2018年10月、日本国内における肺炎を原因疾患とするARDS患者を対象としたHLCM051の有効性及び安全性を検討する第II相試験（治験名称：ONE-BRIDGE試験）を開始しました。本治験は、非盲検下で標準治療対照、組入症例数30として、2019年４月より患者組み入れを開始しました。2020年４月には、あらたに評価対象群を追加し、新型コロナウイルス由来の肺炎を原因疾患とするARDS患者５症例を対象に、安全性の検討を実施するため試験プロトコルの変更を行いました。2021年８月と11月には、HLCM051投与後90日と180日の評価項目のデータの一部を発表し、有効性並びに安全性について良好な結果が示されました。これらを経て、2022年３月、PMDAとの承認申請に向けての相談において、承認申請にあたってはデータ補強が必要との助言を受け、追加試験として国内第Ⅲ相試験の準備を進めておりました。一方、2024年９月には米国FDA（Food and Drug Administration）との協議により、米国を中心としたARDS治療薬のグローバル第Ⅲ相試験（治験名称：REVIVE-ARDS試験）に関する治験デザインに合意し、米国における治験開始に向けた準備を進めることとなりました。さらに、日本においては、既に日本国内で完了した第Ⅱ相試験（ONE-BRIDGE試験）の良好な結果に加え、検証試験としてREVIVE-ARDS試験を実施することを前提に、国内第Ⅲ相試験を実施せず、国内での条件及び期限付承認申請を行う方針について規制当局との協議を進めており、承認に向けた臨床データパッケージの内容や承認後の製品の製造法や品質管理等に関する内容について規制当局と概ねの合意を得ることができました。そのため、国内第Ⅲ相試験を取り止めるとともに、国内での条件及び期限付承認申請に向けた準備を進めております。なお、当社グループの開発するHLCM051は、2019年11月に、ARDSを対象とした希少疾病用再生医療等製品として厚生労働大臣より指定されています。 （ⅱ）脳梗塞急性期に対する治療法開発脳梗塞は、脳の血管が詰まることにより、その先に酸素や栄養分が届かなくなり、詰まった先の神経細胞が時間の経過とともに壊死していく病気です。日本の年間発症患者数は23万人～33万人（総務省資料及びDatamonitor等を基に当社推定）、死亡者数は年間約６万２千人（厚生労働省 人口動態統計）と推定され、発症した患者さんの中には死亡を免れても機能障害が残り、寝たきりや日常生活に介護が必要となる場合があることが知られています。脳梗塞急性期に対しては、脳の血管に詰まった血の塊を溶かす血栓溶解剤t-PAを用いた治療が行われていますが、血栓溶解剤の処方は発症後４時間半以内に限定されており、脳梗塞発症後に治療できる時間がより長い新薬の開発が待たれる疾患領域となっています。HLCM051は、点滴により静脈投与され、脾臓に分布して炎症免疫細胞の活性化を抑制する事により炎症や免疫反応を抑えて神経細胞の損傷を抑制し、神経保護物質を産生して治療効果を発揮すると考えられています。本製品は、すでにアサシス社によって欧米にて第Ⅱ相試験が行われており、脳梗塞発症後36時間以内の患者さんに対する治療法となりうる可能性が示されております。当社グループは、この欧米での試験結果を参考とし、脳梗塞発症後18時間から36時間以内の患者さんを対象とした、有効性及び安全性を検討するプラセボ対照二重盲検第Ⅱ/Ⅲ相試験（治験名称：TREASURE試験）を実施しました。2017年11月より患者への投与が開始され、以降40施設強の医療機関で臨床試験を進め、2021年８月に患者組み入れが完了いたしました。2022年３月末にすべての治験登録患者の投与後365日後データの収集が完了し、同年５月に試験データの一部を解析し速報値を公表しました。その結果、主要評価項目は未達となりました。一方で、脳梗塞患者の日常生活における臨床的な改善を示す複数の指標を通じて、全般的に１年後の患者の日常生活自立の向上が示唆されました。2023年10月にはアサシス社が、欧米で実施している治験（治験名称：MASTERS-2試験）の中間段階でのデータ解析を行い、統計学的有意性を満たすためには組み入れ患者数の追加が必要との結論になりました。当社グループは現在、MASTERS-2試験で得られた全てのデータに関する解析を進めるとともに、これら日米の治験データに基づき規制当局と日本における今後の対応方針について協議を行っております。なお、脳梗塞急性期を対象としたHLCM051は、2017年２月に先駆け審査指定制度の対象品目に指定されております。 （２）iPSC再生医薬品分野① 概要iPSC再生医薬品は、iPS細胞を分化誘導（細胞を特定の機能を持った細胞、例えば神経細胞・皮膚細胞などに人為的に変化させることをいいます。）して作製した人体と近似の機能を持つ細胞を移植することによって、機能を回復することを目的とする製品であります。iPS細胞（人工多能性幹細胞）とは、2006年に国立大学法人京都大学の山中伸弥教授が世界で初めて作製に成功し、2012年にその功績からノーベル生理学・医学賞を受賞したことで広く知られるようになった、皮膚などの体細胞にいくつかの遺伝子（山中因子）を導入することによって作り出される、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力（多能性）と、ほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持った細胞であります。ヒトの体は約60兆個の細胞からなりますが、それらの細胞は全て元々一つの細胞であった受精卵が細胞分裂を繰り返し、それぞれ臓器・器官等を構成する細胞へと分化したものであります。受精卵が特定の細胞に分化していく流れは一方通行であり、従来の技術では一度分化した細胞を分化する前の細胞に戻すことはできませんでした。ところが、皮膚細胞などの成熟した細胞にいくつかの遺伝子を導入することにより、新たに様々な細胞に分化する能力（多能性）とほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持たせることに成功したものがiPS細胞であります。iPS細胞のような多能性幹細胞は、いずれも自然に特定の細胞に分化していく訳ではないため、特定の細胞に分化を誘導するためにはiPS細胞の作製とは別の技術が必要となります。加えて、近年、細胞医薬品分野においては、罹患者自身から採取した細胞（自家細胞）由来の幹細胞を用いたもののみならず、安全性が確認された他人の細胞（他家細胞）由来の幹細胞を活用した医薬品などの研究開発が進んでおります。 ② iPSCプラットフォーム当社グループは、遺伝子編集技術を用いて、HLA型*1に関わりなく免疫拒絶*2のリスクを低減する次世代iPS細胞、ユニバーサルドナーセル（Universal Donor Cell:以下、「UDC」と言います。）の作製を進めてまいりました。UDCは、免疫拒絶反応を抑えた他家iPS細胞です。次世代がん免疫療法、眼科領域、臓器原基等への活用を目指しています。通常、移植細胞は患者とのHLA型を一致させない場合には、免疫拒絶反応を起こします。そのため、移植時には免疫抑制剤の投与が必要となりますが、患者の負担も大きくなります。免疫抑制剤の投与を回避するためには、自らの細胞から作製する自家iPS細胞の使用が望ましいのですが、この作製には多くの時間と多額の費用が必要となります。UDCは、遺伝子編集技術を用い、免疫拒絶反応の抑制を可能にするiPS細胞です。当社グループのUDCは、他家iPS細胞から拒絶反応を引き起こすHLA遺伝子を除去し、その細胞に免疫抑制関連遺伝子、及び安全装置としての自殺遺伝子を導入した、安全な細胞医薬品の原材料となる細胞です。iPS細胞本来の特長である無限の自己複製能力や、様々な細胞に分化する多能性を維持しながら、免疫拒絶を抑え安全性を高めた再生医療等製品創出のための次世代技術プラットフォームです。2020年には、日米欧を含む国内外でのヒトへの臨床応用も可能なレベルの細胞株（臨床株）の作製に成功し、2021年には、UDCのマスターセルバンクを完成させました。2021年９月には、国立研究開発法人国立国際医療研究センターとの共同研究においてUDCから膵臓β細胞*3への分化誘導を確認しました。2023年４月には、米国ノースウェスタン大学の研究チームが、UDCから分化させた聴神経前駆細胞が、遺伝子編集前の親株細胞から分化させた聴神経前駆細胞に比べて蝸牛への移植後生着率向上を示すことを確認しました。新たな治療薬の研究や細胞置換を必要とする疾患に対するさらなる治療法の研究を目的に、国内外の企業・研究機関10社以上にUDCやiPS細胞を提供し様々な疾患への適応可能性について評価を実施しています。さらに、2023年10月には、カリフォルニア州再生医療機構（CIRM:California Institute for Regenerative Medicine）が公募する臨床研究支援プログラムにおいて、当社グループの米国子会社であるHealios NA, Inc.に対して、次世代UDCの実現に向けた研究開発に関する補助金交付が決定し、現在その資金を活用し研究開発を進めております。 *1 HLA型：HLA（Human Leukocyte Antigen＝ヒト白血球型抗原）は、すべてのヒト細胞に発現しており、免疫にかかわる重要な分子です。体内では、自分のHLA型と異なるものはすべて異物と認識され、免疫反応により拒絶・攻撃されます。よって、臓器移植においてはHLA型の一致が非常に重要になります。*2 免疫拒絶反応：他人の細胞や臓器を移植した場合、移植された細胞・臓器（移植片）が異物として認識され、免疫細胞に攻撃・排除される反応です。*3 膵臓にあるランゲルハンス島を構成している細胞の１種で、血糖値に応じてインスリンを生産・分泌し、血液中の糖を調整しています。 ③ iPSC再生医薬品分野のパイプライン（HLCN061、HLCR011、HLCL041）（ⅰ）がん免疫（HLCN061）当社グループは、遺伝子編集技術により特定機能を強化した他家iPS細胞由来のナチュラルキラー細胞*1（eNK®細胞）を用いて、固形がんを対象にしたがん免疫細胞療法の研究を進めております。これまで当社グループが培ってきたiPS細胞を取り扱う技術と遺伝子編集技術を用いることで、殺傷能力を高めたeNK®細胞の作製に成功しており、更に大量かつ安定的に作製する製造工程を開発するなど、次世代がん免疫療法を創出すべく自社研究を進めています。神戸医療イノベーションセンター内に、2022年７月、当社グループの自社管理による細胞加工製造用施設が本稼働し、eNK®細胞の治験製品の製造に向けた試作製造に着手いたしました。なお、上記施設にて使用する培養装置の供給元である佐竹マルチミクス株式会社と、2022年10月、培養装置の継続的改良と支援業務に関する資本業務提携契約を締結しました。昨今、遺伝子改変したT細胞やNK細胞を用いたがん免疫細胞療法の可能性が報告されています。血液がんに関しては、患者自身のT細胞を取り出し遺伝子改変により標的となるがん細胞への攻撃力を高め、再び体内に戻すCAR-T細胞療法が、国内で承認されています。一方、固形がんについては、がん免疫細胞療法として承認されている製品はなく、その実現が今後の課題となっています。特に、がん疾患の多くを固形がんが占めていることから、固形がんに対する有効な治療法が望まれております。自社研究の成果として、eNK®細胞が肺がん同所生着モデルマウス、肝がん皮下移植モデルマウス、胃がん腹膜播種モデルマウス、及び中皮腫皮下移植モデルマウスに対して抗腫瘍効果を有すること、生体におけるがんと同様の環境を有している肺がん患者由来のがんオルガノイド*2においても、同様に抗腫瘍効果があることを確認しております。また、国立研究開発法人国立がん研究センター（以下、「国立がん研究センター」と言います。）と現在共同研究にて、国立がん研究センターが保有する複数種類のがん種に由来するPDX*3（Patient-Derived Xenograft：患者腫瘍組織移植片）移植マウスを用いてヒト肺がん組織に対するeNK®細胞の抗腫瘍効果を確認しております。さらに、国立大学法人広島大学とeNK®細胞を用いた肝細胞がんに対するがん免疫細胞療法に関する共同研究を、兵庫医科大学とeNK®細胞を用いた中皮腫に対するがん免疫細胞療法に関する共同研究を進めております。当社グループは、治験の開始に向けて、eNK®細胞が抗腫瘍効果をより発揮しやすい固形がんの種類の探索・評価を行うとともに、PMDAとの相談を進めています。2024年12月には、国立研究開発法人日本医療研究開発機構が公募した支援研究課題に採択され、eNK®細胞を用いて薬事規制に沿った各種非臨床試験の実施、臨床医と共同で投与方法の検討等に関する補助金交付が決定しました。さらに2025年１月には、当社はAkatsuki Therapeutics株式会社（以下、「Akatsuki社」と言います。）と、eNK細胞®を用いた次世代がん免疫細胞療法の研究・開発を推進するための共同事業契約及びライセンスオプション契約を締結しました。共同事業契約に基づき、これまで当社が単独で実施してきたeNK®細胞の研究開発業務は、当社グループ全体の資源の効率的活用及び資金の機動的調達並びに研究の独立性の確保の観点より、今後Akatsuki社が主導し、当社はAkatsuki社より研究開発業務を受託します。また、ライセンスオプション契約に基づき、当社はAkatsuki社に対して、がん領域を中心とするあらゆる領域におけるeNK®細胞についての研究・開発・製造・販売に関するライセンス契約を締結するオプション権を付与することとなりました。当社グループは、eNK®細胞を用いた治療薬開発にむけた早期の治験開始を目指すとともに、次世代eNK®細胞としてCAR-eNK®細胞の研究を進めております。CAR（キメラ免疫受容体:Chimeric Antigen Receptor）とは、遺伝子編集技術を用いて工学的に作成される人工の受容体で、細胞表面に抗原を発現しているがん細胞と結合することで自らを活性化し、結合したがん細胞を攻撃し、死滅させることができます。当社グループでは、本特徴を有したCAR-eNK®細胞は、次世代eNK®細胞として新たな治療薬になりうる重要な技術と期待しております。 *1 ナチュラルキラー細胞（NK細胞）：人間の体に生まれながらに備わっている防衛機構で、がん細胞やウイルス感染細胞などを攻撃する白血球の一種です。さらに白血球の分類においてはリンパ球に分類されます。NK細胞を用いた治療の有効性としては延命効果、症状の緩和や生活の質の改善、治癒が期待されています。*2 生体内の組織・器官に極めて似た特徴を有している３次元的な構造を持つ組織・細胞。*3 PDXモデル：PDX（Patient-Derived Xenograft：患者腫瘍組織移植片）モデルは、患者由来のがん組織片を免疫不全マウスに移植し腫瘍を再現したモデルです。臨床に近い状態が再現されており前臨床創薬研究において活用されています。従来の実験に用いられてきたがん細胞株は、元のがん組織の特性が失われているため、抗がん剤の正確な治療効果を予測できない可能性がありました。PDXモデルは、がん組織の特徴が保持されており、抗がん剤の治療効果の予測に高い精度をもたらすことができます。 （ⅱ）細胞置換（a）眼科領域（HLCR011）当社グループは、他家iPS細胞を正常な網膜色素上皮細胞（以下、「RPE細胞」と言います。）に分化誘導し、純化した上で、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液という形で罹患者に移植し、加齢黄斑変性の治療を行うiPSC再生医薬品の開発を進めております。加齢黄斑変性（AMD：Age-related Macular Degeneration）は、網膜変性疾患の一種であり、網膜の中でも視力を保つために極めて重要な役割を果たす「黄斑部」に障害が生じる病気で、発症すると次第に視力が低下し、見え方に異常が生じるなどの症状が現われます。その原因は、黄斑部を支えるRPE細胞が老化等の原因により感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解ができなくなってしまうことにあるものとされております。加齢黄斑変性は、日本人に多く見られる滲出型（ウェット型）と欧米人に多く見られる萎縮型（ドライ型）に大別されます。当社グループは、罹患者自身ではない第三者の細胞から作製され、安全性等に関する基準を満たしたiPS細胞から作製したRPE細胞を含む懸濁液（懸濁液とは、液体中に個体粒子が分散しているものを言います。）を移植し、患部に定着させることにより感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解機能を回復させ、視機能を改善させることを目指す、新しい治療法開発を進めております。この治療法の開発のため、当社は、2013年２月にiPSアカデミアジャパン株式会社との間でRPE細胞を有効成分として含有する細胞製品を対象とする全世界を許諾領域としたiPS細胞樹立基本技術に関する特許実施権許諾契約を締結して非独占的ライセンスを受けるとともに、理化学研究所との間で同年３月にiPS細胞を含む多能性幹細胞由来RPE細胞を有効成分として含有する再生医療製品を対象とする全世界を許諾領域とした特許実施許諾契約を締結して独占的ライセンスを受けております。2013年12月には、大日本住友製薬株式会社（現、住友ファーマ株式会社。以下、「住友ファーマ」と言います。）との間で、日本におけるRPE細胞製品の開発を共同して行うことを合意しました。その後、iPS細胞を用いた治療法の実現には当社グループと住友ファーマのみならず様々なステークホルダーも交えた長期的な開発体制が必要となることから、資源配分の有効性を考慮したうえで共同開発体制の変更が適切であると判断するに至りました。その結果、2019年６月、今後は住友ファーマが主体となって治験を進めることとなり、2023年６月に網膜色素上皮裂孔の患者を対象とする第Ⅰ/Ⅱ相試験を開始しました。2024年には最初の被験者組み入れが行われ、引き続き治験が進められています。 （b）肝疾患領域（HLCL041）当社は2014年10月、公立大学法人横浜市立大学（以下、「横浜市立大学」と言います。）と臓器のもとになる臓器原基を人為的に作製する新規の細胞培養操作技術を用いた機能的なヒト臓器の作製技術に関し、独占的な特許実施許諾契約を締結いたしました。同技術は、胎内で細胞同士が協調し合って臓器が形成される過程を模倣するという発想から開発されたもので、３種類の細胞（内胚葉細胞、血管内皮細胞、間葉系幹細胞）を一緒に培養することで臓器のもとになる立体的な臓器原基（臓器の芽）を人為的に創出する新規の細胞培養操作技術です。この実用化に向け、当社は、機能的なヒト臓器をつくり出す３次元臓器を用いた治療法開発に向けて、横浜市立大学と肝疾患を対象とした肝臓原基*4の製造に関する共同研究を進め、2022年４月からは、国立大学法人東京大学医科学研究所再生医学分野と、本治療法の実用化に向け、UDCを用いた肝臓原基の製造法確立を目的とした共同研究を実施しました。肝臓は、たんぱく質など身体に必要なさまざまな物質を合成し、不要有害な物質を解毒、排泄するなど約500種類もの機能を、約2,000種類以上の酵素を用いて果たしている体内の化学工場といえる臓器です。HLCL041は、肝臓へ肝臓原基を注入し機能的な肝臓に育てることで、生産できない酵素を生産できるように肝臓機能を改善させることを目的とした再生医療等製品を目指しており、ヒトへの移植が可能なヒト肝臓原基の大量製造方法の構築、さらに作製されたヒト肝臓原基の評価方法や移植方法を検討しました。現在、臓器が適切に機能しない疾患に対しては、機能を損なった臓器を健常な臓器へ置換する臓器移植が有効な治療法として実施されています。しかしながら、年々増大する臓器移植のニーズに対し、ドナー臓器の供給は絶対的に不足しており、iPS細胞等を用いて作製した臓器原基をヒトの体内に移植することによって機能的なヒト臓器を創り出すという新たな再生医療等製品（３次元臓器）は、臓器移植の代替治療としての新たな治療概念を提唱できるプラットフォーム技術として幅広い展開が期待されています。なお、本研究につきましては、2023年２月、開発のさらなる加速のため、当社グループからカーブアウトした上でベンチャーキャピタル等の外部パートナーと共同で研究開発を推進する方針を決定いたしました。 *4 肝臓の基となる立体的な肝臓の原基。肝細胞に分化する前の肝前駆細胞を、細胞同士をつなぐ働きを持つ間葉系細胞と、血管をつくり出す血管内皮細胞に混合して培養することで形成されます。

３【事業の内容】当社グループの企業集団は、当社、連結子会社７社により構成されており、「『生きる』を増やす。爆発的に。」というミッションの下、幹細胞技術をもって難治性疾患を罹患された方々に治癒と希望を届けるべく、体性幹細胞再生医薬品分野、及びiPS細胞に関連する技術を活用した再生医療等製品（iPSC再生医薬品）の研究・開発・製造を行うiPSC再生医薬品分野において事業を推進しております。なお、当社グループの事業セグメントは、医薬品事業のみの単一セグメントであります。 以下の表は、当連結会計年度末現在の当社グループの開発品並びにその適応症、市場、開発段階及び進捗状況を示しております。なお、製品の開発に際しては様々なリスクを伴うため、当社グループとして各製品に関する製造販売承認の取得又はその時期を保証できるものではありません。当社グループ製品の開発リスクの概要については、「第２ 事業の状況 ３ 事業等のリスク」のとおりであります。 ［体性幹細胞再生医薬品分野］ ［iPSC再生医薬品分野］（*）Retinal Pigment Epithelium：網膜色素上皮細胞 （注）１．新薬開発のプロセスは、「創薬」、「前臨床試験」の研究段階を経て、ヒトを対象として有効性・安全性などを検証する「臨床試験（治験）」を実施し、承認を取得する流れとなっています。臨床試験は、「第Ⅰ相試験」、「第Ⅱ相試験」及び「第Ⅲ相試験」といった開発の相に分かれて実施されます。２．条件及び期限付き承認制度に基づく承認を取得する場合は、従来の医薬品のような開発の相（第Ⅰ相、第Ⅱ相、第Ⅲ相）の考え方は適用されません。 （１）体性幹細胞再生医薬品分野① 概要体性幹細胞再生医薬品は、生体のさまざまな組織にある幹細胞である「体性幹細胞」を利用して、現在有効な治療法のない疾患等に対する新たな治療法を開発することを目的とする製品です。なお、体性幹細胞には、神経幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞など複数の種類があり、生体のさまざまな組織に存在します。限定された種類の細胞にのみ分化（細胞が特定の機能を持った細胞に成熟することをいいます。）するものや、複数の種類の細胞に分化するものもありますが、iPS細胞等との比較においては、分化する細胞の種類は一般に限られています。 本医薬品分野において当社は、2016年より米国Athersys, Inc.（以下、アサシス社と言います。）が特許権・特許実施許諾権を有する体性幹細胞製品MultiStem®を用いた脳梗塞急性期及び急性呼吸窮迫症候群（以下ARDSと言います。）に対する細胞治療医薬品の開発・販売に関する国内の独占的なライセンス契約を締結しております。また、2021年８月、アサシス社と商用化に向けた包括的な協業拡大に関する契約を締結し、脳梗塞急性期およびARDSに対する治療薬の商用製造に関するライセンス権等を取得いたしました。両疾患に対する日本国内における治療薬の商用製造に関して、医薬品製造受託機関(CMO)を当社が直接コントロールする製造ライセンスの権利を取得し、発売後は、CMOより直接、当社に製品が供給されます。2023年10月には、ARDSに対するライセンスに関し、その対象地域を全世界に拡大することで合意しました。アサシス社は、2024年１月に米国連邦破産法第11条に基づく破産手続きを申請しました。これを受けて当社は、アサシス社のほぼ全ての資産を取得するために、米国連邦破産法第363条に基づく取引に関する契約をアサシス社と締結しました。当社が資産を取得することとなった場合、当該資産には、当社が同社に支払予定であった将来マイルストンやロイヤルティ支払義務、同社が持つ400件以上のグローバルな特許を含む特許ポートフォリオ等が含まれているため、今後の当社の経済的負担の解消ならびに、さらなる適応症のためのグローバル権利及び提携の機会がもたらされることが期待されます。 ② 体性幹細胞再生医薬品分野のパイプライン（HLCM051）（ⅰ）日本向け脳梗塞急性期に対する治療法開発当社は、2016年１月、新規パイプラインとしてHLCM051を導入いたしました。本パイプラインの対象疾患である脳梗塞は、脳の血管が詰まることにより、その先に酸素や栄養分が届かなくなり、詰まった先の神経細胞が時間の経過とともに壊死していく病気です。日本の年間発症患者数は23万人～33万人（総務省資料及びDatamonitor等を基に当社推定）、死亡者数は年間約６万２千人（厚生労働省 人口動態統計）と推定され、発症した患者さんの中には死亡を免れても機能障害が残り、寝たきりや日常生活に介護が必要となる場合があることが知られています。脳梗塞急性期に対しては、脳の血管に詰まった血の塊を溶かす血栓溶解剤t-PAを用いた治療が行われていますが、血栓溶解剤の処方は発症後４時間半以内に限定されており、脳梗塞発症後に治療できる時間がより長い新薬の開発が待たれる疾患領域となっています。HLCM051は、点滴により静脈投与され、脾臓に分布して炎症免疫細胞の活性化を抑制する事により炎症や免疫反応を抑えて神経細胞の損傷を抑制し、神経保護物質を産生して治療効果を発揮すると考えられています。本製品は、すでにアサシス社によって欧米にて第Ⅱ相試験が行われており、脳梗塞発症後36時間以内の患者さんに対する治療法となりうる可能性が示されております。当社は、この欧米での試験結果を参考とし、脳梗塞発症後18時間から36時間以内の患者さんを対象とした、有効性及び安全性を検討するプラセボ対照二重盲検第Ⅱ/Ⅲ相試験（治験名称：TREASURE試験）を実施しました。2017年11月より患者への投与が開始され、以降40施設強の医療機関で臨床試験を進め、2021年８月に患者組み入れが完了いたしました。2022年３月末にすべての治験登録患者の投与後365日後データの収集が完了し、同年５月に試験データの一部を解析し速報値を公表しました。その結果、主要評価項目は未達となりました。一方で、脳梗塞患者の日常生活における臨床的な改善を示す複数の指標を通じて、全般的に１年後の患者の日常生活自立の向上が示唆されました。2023年10月にはアサシス社が、欧米で実施している治験の中間段階でのデータ解析を行い、統計学的有意性を満たすためには組み入れ患者数の追加が必要との結論になりました。この結果に基づき、独立した統計専門家によるさらなるデータ解析を行うこととなり、当社もその結果を待って今後の対応を検討する予定です。なお、2024年１月にTREASURE試験の結果に関する学術論文がJAMA Neurologyに掲載され、学術的に一定の評価を得ました。本治験の情報について、米国国立医学図書館が管理するウェブサイト“ClinicalTrials.gov”に登録・公開をしております。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02961504） （ⅱ）日本向け急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に対する治療法開発当社は2018年５月、アサシス社とのライセンス契約拡大により、同社の創製した体性幹細胞製品MultiStem®を用いたARDSに対する治療法の日本国内における開発を開始いたしました。 急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、様々な重症患者に突然起こる呼吸不全の総称で、原因疾患は多岐にわたりますが、およそ１/３は肺炎が原因疾患で、新型コロナウイルス感染症の重症患者においても併発することが確認されています。生命予後を直接改善できる薬物療法は無く、人工呼吸管理による呼吸不全の対処療法が実施されますが、有効な治療薬はいまだ開発されていません。そのため、ARDSは非常にアンメットメディカルニーズが高く、新たな治療の選択肢が望まれている疾患と言えます。発症後の死亡率は全体の30～58％*aである極めて予後不良の疾患で、生命予後を改善できる新規の治療法が望まれています。現在国内の患者数は年間2.8万人程度*bと推定されており希少疾患に指定されていますが、米国では21.3万人から26.2万人*c、欧州では13.3万人程度*d、中国では67万人*e、全世界では110万人以上が罹患していると推定されます。（出典）*a ARDS診断ガイドライン2016*b 疫学データの発症率と人口統計による日本総人口を基に当社推定*c Diamond Metal. 2023 Feb 6. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–.PMID: 28613773 のデータと外務省アメリカ合衆国基礎データによる米国総人口を基に当社推計*d Community Research and Development Information Service (CORDIS) 2020 7-9 3*e song-et-al-2014-acute-respiratory-distress-syndrome-emergingresearch-in-china 当社が開発を進めるARDSに対する新規の細胞治療法は、現在実施中の脳梗塞急性期患者を対象とした臨床試験と同様に、HLCM051を、ARDSと診断された患者に一定の時間内に静脈投与するものです。HLCM051は、炎症性T細胞を中心とした炎症免疫細胞の活性化を抑制することにより、肺での過剰炎症や毛細血管内皮の損傷を抑制し、肺水腫の状態を改善することで呼吸機能を正常化する効果があると考えられています。その結果、ARDS患者における人工呼吸器の使用期間を短縮、又は死亡率を低下させる可能性があると考えられます。アサシス社は、欧米においてARDS患者に対するMultiStem®の安全性と有効性を探索する第Ⅰ/Ⅱ相試験を実施しており、2021年11月にIntensive Care Medicineに試験結果が掲載されました。この試験は統計的に有意差を検出することを目的とはしていませんでしたが、ARDS患者20人に対してMultiStem®を、10人に対してプラセボを投与して実施した第Ⅱ相二重盲検試験において、死亡率、投与後28日間の人工呼吸器を使用しなかった日数及び集中治療室での管理を必要としなかった日数などの指標においてMultiStem®投与群では改善傾向が見られました。当社は、2018年10月、日本国内における肺炎を原因疾患とするARDS患者を対象としたHLCM051の有効性及び安全性を検討する第II相試験（治験名称：ONE-BRIDGE試験）を開始しました。本治験は、非盲検下で標準治療対照、組入症例数30として、2019年４月より患者組み入れを開始しました。2020年４月には、あらたに評価対象群を追加し、新型コロナウイルス由来の肺炎を原因疾患とするARDS患者５症例を対象に、安全性の検討を実施するため試験プロトコルの変更を行いました。2021年３月に患者組み入れが完了し、2021年８月と11月には、HLCM051投与後90日と180日の評価項目のデータの一部を発表し、有効性並びに安全性について良好な結果が示されました。これらを経て、2022年３月末にPMDAと承認申請に向けての指導及び助言を受けるための再生医療等製品申請前相談を実施いたしました。その中で、本製品の有効性及び安全性に関する一定の合意は得られたものの、承認申請にあたってはデータ補強が必要との助言を受けました。2023年２月末にPMDAと追加試験の概要について合意が得られました。2023年７月にPMDAより大量生産が可能となる三次元培養法によって製造された治験製品を用いることの合意が得られました。また、データ補強に必要な追加試験を主体的に推進するための子会社、株式会社プロセルキュアを設立しました。2023年10月には、アサシス社とARDSの開発・製造・販売に関する国内での独占的なライセンス契約について、その対象地域を全世界に拡大することで合意しました。2023年12月には、ノーベルファーマ株式会社と、ARDS治療薬の日本国内における開発販売提携に向けた基本合意書を締結しました。2024年２月には、本疾患を対象とした臨床試験に関する治験計画届出書が受理され治験を開始しました。なお、当社の開発するHLCM051は、2019年11月に、ARDSを対象とした希少疾病用再生医療等製品として厚生労働大臣より指定されています。 （２）iPSC再生医薬品分野① 概要iPSC再生医薬品は、iPS細胞を分化誘導（細胞を特定の機能を持った細胞、例えば神経細胞・皮膚細胞などに人為的に変化させることをいいます。）して作製した人体と近似の機能を持つ細胞を移植することによって、機能を回復することを目的とする製品であります。iPS細胞（人工多能性幹細胞）とは、2006年に国立大学法人京都大学（以下、京都大学と言います。）の山中伸弥教授が世界で初めて作製に成功し、2012年にその功績からノーベル生理学・医学賞を受賞したことで広く知られるようになった、皮膚などの体細胞にいくつかの遺伝子（山中因子）を導入することによって作り出される、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力（多能性）と、ほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持った細胞であります。 ヒトの体は約60兆個の細胞からなりますが、それらの細胞は全て元々一つの細胞であった受精卵が細胞分裂を繰り返し、それぞれ臓器・器官等を構成する細胞へと分化したものであります。受精卵が特定の細胞に分化していく流れは一方通行であり、従来の技術では一度分化した細胞を分化する前の細胞に戻すことはできませんでした。ところが、皮膚細胞などの成熟した細胞にいくつかの遺伝子を導入することにより、新たに様々な細胞に分化する能力（多能性）とほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持たせることに成功したものがiPS細胞であります。iPS細胞のような多能性幹細胞は、いずれも自然に特定の細胞に分化していく訳ではないため、特定の細胞に分化を誘導するためにはiPS細胞の作製とは別の技術が必要となります。加えて、近年、細胞医薬品分野においては、罹患者自身から採取した細胞（自家細胞）由来の幹細胞を用いたもののみならず、安全性が確認された他人の細胞（他家細胞）由来の幹細胞を活用した医薬品などの研究開発が進んでおります。 ② iPSCプラットフォーム当社は、遺伝子編集技術を用いて、HLA型*1に関わりなく免疫拒絶*2のリスクを低減する次世代iPS細胞、ユニバーサルドナーセル（Universal Donor Cell:以下、UDCと言います。）の作製を進めてまいりました。UDCは、免疫拒絶反応を抑えた他家iPS細胞です。次世代がん免疫療法、眼科領域、臓器原基等への活用を目指しています。通常、移植細胞は患者とのHLA型を一致させない場合には、免疫拒絶反応を起こします。そのため、移植時には免疫抑制剤の投与が必要となりますが、患者の負担も大きくなります。免疫抑制剤の投与を回避するためには、自らの細胞から作製する自家iPS細胞の使用が望ましいのですが、この作製には多くの時間と多額の費用が必要となります。UDCは、遺伝子編集技術を用い、免疫拒絶反応の抑制を可能にするiPS細胞です。当社のUDCは、他家iPS細胞から拒絶反応を引き起こすHLA遺伝子を除去し、その細胞に免疫抑制関連遺伝子、および安全装置としての自殺遺伝子を導入した、安全な細胞医薬品の原材料となる細胞です。iPS細胞本来の特長である無限の自己複製能力や、様々な細胞に分化する多能性を維持しながら、免疫拒絶を抑え安全性を高めた再生医療等製品創出のための次世代技術プラットフォームです。2020年には、日米欧を含む国内外でのヒトへの臨床応用も可能なレベルの細胞株（臨床株）の作製に成功し、2021年には、UDCのマスターセルバンクを完成させました。2021年９月には、国立研究開発法人国立国際医療研究センターとの共同研究においてUDCから膵臓β細胞*3への分化誘導を確認しました。2023年4月には、米国ノースウェスタン大学の研究チームが、UDCから分化させた聴神経前駆細胞が、遺伝子編集前の親株細胞から分化させた聴神経前駆細胞に比べて蝸牛への移植後生着率向上を示すことを確認しました。海外企業とのライセンス契約の締結をはじめ、国内外の企業・研究機関にUDCやiPS細胞を提供し様々な疾患への適応可能性について評価を進めています。2023年10月には、カリフォルニア州再生医療機構（CIRM：California Institute for Regenerative Medicine）が公募する臨床研究支援プログラム（Translational Stage 4 (TRAN4) grant）においてUDCが採択され、CIRMからの最大約100万ドルの補助金支援が決定しました。 *1 HLA型：HLA（Human Leukocyte Antigen＝ヒト白血球型抗原）は、すべてのヒト細胞に発現しており、免疫にかかわる重要な分子です。体内では、自分のHLA型と異なるものはすべて異物と認識され、免疫反応により拒絶・攻撃されます。よって、臓器移植においてはHLA型の一致が非常に重要になります。*2 免疫拒絶反応：他人の細胞や臓器を移植した場合、移植された細胞・臓器（移植片）が異物として認識され、免疫細胞に攻撃・排除される反応です。*3 膵臓にあるランゲルハンス島を構成している細胞の１種で、血糖値に応じてインスリンを生産・分泌し、血液中の糖を調整しています。 ③ iPSC再生医薬品分野のパイプライン（HLCN061、HLCR011、HLCL041）（ⅰ）がん免疫（HLCN061）当社は、遺伝子編集技術により特定機能を強化した他家iPS細胞由来のナチュラルキラー細胞*1（eNK®細胞）を用いて、固形がんを対象にしたがん免疫細胞療法の研究を進めております。これまで当社が培ってきたiPS細胞を取り扱う技術と遺伝子編集技術を用いることで、殺傷能力を高めたeNK®細胞の作製に成功しており、更に大量かつ安定的に作製する製造工程を開発するなど、次世代がん免疫療法を創出すべく自社研究を進めています。神戸医療イノベーションセンター内に、2022年７月、当社の自社管理による細胞加工製造用施設が本稼働し、eNK®細胞の治験製品の製造に向けた試作製造に着手いたしました。なお、上記施設にて使用する培養装置の供給元である佐竹マルチミクス株式会社と、2022年10月、培養装置の継続的改良と支援業務に関する資本業務提携契約を締結しました。昨今、遺伝子改変したT細胞やNK細胞を用いたがん免疫細胞療法の可能性が報告されています。血液がんに関しては、患者自身のT細胞を取り出し遺伝子改変により標的となるがん細胞への攻撃力を高め、再び体内に戻すCAR-T細胞療法が、国内で承認されています。一方、固形がんについては、がん免疫細胞療法として承認されている製品はなく、その実現が今後の課題となっています。特に、がん疾患の多くを固形がんが占めていることから、固形がんに対する有効な治療法が望まれております。当社が研究中のHLCN061は、遺伝子編集技術により種々の抗腫瘍機能を増強したiPS細胞から分化誘導したNK細胞です。固形がんをターゲットに特定のがん抗原に限定されず、幅広いがん疾患に有効となることを目指しています。現在までの研究の成果としては、国立研究開発法人国立がん研究センターとの共同研究において、複数種類のがん腫に由来するPDX*2（Patient－Derived Xenograft：患者腫瘍組織移植片）サンプルにより、eNK®細胞が認識する特定の分子候補の発現をRNAシーケンシングと免疫染色で確認しています。次のステップとして、PDXを用いてeNK®細胞の抗腫瘍効果などの評価を実施しています。更に、国立大学法人広島大学大学院とeNK®細胞を用いた肝細胞がんに対するがん免疫細胞療法に関する共同研究を、兵庫医科大学とeNK®細胞を用いた中皮腫に対するがん免疫細胞療法に関する共同研究を進めています。また、自社研究において、eNK®細胞が同所生着モデルマウス、肝がん皮下移植モデルマウス、胃がん腹膜播種モデルマウス、及び中皮腫皮下移植モデルマウスに対して抗腫瘍効果を有すること、生体におけるがんと同様の環境を有している肺がん患者由来のがんオルガノイド*3においても、同様に抗腫瘍効果があることを確認しております。2023年8月に、これらの研究・開発を推進するための子会社、株式会社 eNK Therapeuticsを設立しました。現在、eNK®細胞を用いた治験の開始を目指し、PMDAとの相談を進めています。 *1 ナチュラルキラー細胞（NK細胞）：人間の体に生まれながらに備わっている防衛機構で、がん細胞やウイルス感染細胞などを攻撃する白血球の一種です。さらに白血球の分類においてはリンパ球に分類されます。NK細胞を用いた治療の有効性としては延命効果、症状の緩和や生活の質の改善、治癒が期待されています。*2 PDXモデル：PDX（Patient-Derived Xenograft：患者腫瘍組織移植片）モデルは、患者由来のがん組織片を免疫不全マウスに移植し腫瘍を再現したモデルです。臨床に近い状態が再現されており前臨床創薬研究において活用されています。従来の実験に用いられてきたがん細胞株は、元のがん組織の特性が失われているため、抗がん剤の正確な治療効果を予測できない可能性がありました。PDXモデルは、がん組織の特徴が保持されており、抗がん剤の治療効果の予測に高い精度をもたらすことができます。*3 生体内の組織・器官に極めて似た特徴を有している３次元的な構造を持つ組織・細胞。 （ⅱ）細胞置換（a）眼科領域（HLCR011）当社は、他家iPS細胞を正常な網膜色素上皮細胞（以下、RPE細胞と言います。）に分化誘導し、純化した上で、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液という形で罹患者に移植し、加齢黄斑変性の治療を行うiPSC再生医薬品の開発を進めております。加齢黄斑変性（AMD：Age-related Macular Degeneration）は、網膜変性疾患の一種であり、網膜の中でも視力を保つために極めて重要な役割を果たす「黄斑部」に障害が生じる病気で、発症すると次第に視力が低下し、見え方に異常が生じるなどの症状が現われます。その原因は、黄斑部を支えるRPE細胞が老化等の原因により感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解ができなくなってしまうことにあるものとされております。加齢黄斑変性は、日本人に多く見られる滲出型（ウェット型）と欧米人に多く見られる萎縮型（ドライ型）に大別されます。当社は、罹患者自身ではない第三者の細胞から作製され、安全性等に関する基準を満たしたiPS細胞から作製したRPE細胞を含む懸濁液（懸濁液とは、液体中に個体粒子が分散しているものを言います。）を移植し、患部に定着させることにより感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解機能を回復させ、視機能を改善させることを目指す、新しい治療法開発を進めております。この治療法の開発のため、当社は、2013年２月にiPSアカデミアジャパン株式会社との間でRPE細胞を有効成分として含有する細胞製品を対象とする全世界を許諾領域としたiPS細胞樹立基本技術に関する特許実施権許諾契約を締結して非独占的ライセンスを受けるとともに、理化学研究所との間で同年３月にiPS細胞を含む多能性幹細胞由来RPE細胞を有効成分として含有する再生医療製品を対象とする全世界を許諾領域とした特許実施許諾契約を締結して独占的ライセンスを受けております。2013年12月には、大日本住友製薬株式会社（現、住友ファーマ株式会社。以下、住友ファーマと言います。）との間で、日本におけるRPE細胞製品の開発を共同して行うことを合意しました。その後、iPS細胞を用いた治療法の実現には当社と住友ファーマのみならず様々なステークホルダーも交えた長期的な開発体制が必要となることから、資源配分の有効性を考慮したうえで共同開発体制の変更が適切であると判断するに至りました。その結果、2019年６月、今後は住友ファーマが主体となって治験を進めることとなり、2023年６月に網膜色素上皮裂孔の患者を対象とする第Ⅰ/Ⅱ相試験を開始しました。 （b）肝疾患領域（HLCL041）当社は2014年10月、公立大学法人横浜市立大学（以下、横浜市立大学と言います。）と臓器のもとになる臓器原基を人為的に作製する新規の細胞培養操作技術を用いた機能的なヒト臓器の作製技術に関し、独占的な特許実施許諾契約を締結いたしました。同技術は、胎内で細胞同士が協調し合って臓器が形成される過程を模倣するという発想から開発されたもので、３種類の細胞（内胚葉細胞、血管内皮細胞、間葉系幹細胞）を一緒に培養することで臓器のもとになる立体的な臓器原基（臓器の芽）を人為的に創出する新規の細胞培養操作技術です。この実用化に向け、当社は、機能的なヒト臓器をつくり出す３次元臓器を用いた治療法開発に向けて、横浜市立大学と肝疾患を対象とした肝臓原基*4の製造に関する共同研究を進め、2022年４月からは、国立大学法人東京大学医科学研究所再生医学分野と、本治療法の実用化に向け、UDCを用いた肝臓原基の製造法確立を目的とした共同研究を実施しました。肝臓は、たんぱく質など身体に必要なさまざまな物質を合成し、不要有害な物質を解毒、排泄するなど約500種類もの機能を、約2,000種類以上の酵素を用いて果たしている体内の化学工場といえる臓器です。HLCL041は、肝臓へ肝臓原基を注入し機能的な肝臓に育てることで、生産できない酵素を生産できるように肝臓機能を改善させることを目的とした再生医療等製品を目指しており、ヒトへの移植が可能なヒト肝臓原基の大量製造方法の構築、さらに作製されたヒト肝臓原基の評価方法や移植方法を検討しました。現在、臓器が適切に機能しない疾患に対しては、機能を損なった臓器を健常な臓器へ置換する臓器移植が有効な治療法として実施されています。しかしながら、年々増大する臓器移植のニーズに対し、ドナー臓器の供給は絶対的に不足しており、iPS細胞等を用いて作製した臓器原基をヒトの体内に移植することによって機能的なヒト臓器を創り出すという新たな再生医療等製品（３次元臓器）は、臓器移植の代替治療としての新たな治療概念を提唱できるプラットフォーム技術として幅広い展開が期待されています。なお、本研究につきましては、2023年２月、開発のさらなる加速のため、当社からカーブアウトした上でベンチャーキャピタル等の外部パートナーと共同で研究開発を推進する方針を決定いたしました。 *4 肝臓の基となる立体的な肝臓の原基。肝細胞に分化する前の肝前駆細胞を、細胞同士をつなぐ働きを持つ間葉系細胞と、血管をつくり出す血管内皮細胞に混合して培養することで形成されます。

３【事業の内容】当社グループの企業集団は、当社、連結子会社５社により構成されており、「『生きる』を増やす。爆発的に。」というミッションの下、幹細胞技術をもって難治性疾患を罹患された方々に治癒と希望を届けるべく、体性幹細胞再生医薬品分野、及びiPS細胞に関連する技術を活用した再生医療等製品（iPSC再生医薬品）の研究・開発・製造を行うiPSC再生医薬品分野において事業を推進しております。なお、当社グループの事業セグメントは、医薬品事業のみの単一セグメントであります。 以下の表は、当連結会計年度末現在の当社グループの開発品並びにその適応症、市場、開発段階及び進捗状況を示しております。なお、製品の開発に際しては様々なリスクを伴うため、当社グループとして各製品に関する製造販売承認の取得又はその時期を保証できるものではありません。当社グループ製品の開発リスクの概要については、「第２ 事業の状況 ２ 事業等のリスク」のとおりであります。 ［体性幹細胞再生医薬品分野］ ［iPSC再生医薬品分野］（*1）Retinal Pigment Epithelium：網膜色素上皮細胞 （注）１．新薬開発のプロセスは、「創薬」、「前臨床試験」の研究段階を経て、ヒトを対象として有効性・安全性などを検証する「臨床試験（治験）」を実施し、承認を取得する流れとなっています。臨床試験は、「第Ⅰ相試験」、「第Ⅱ相試験」及び「第Ⅲ相試験」といった開発の相に分かれて実施されます。２．条件及び期限付き承認制度に基づく承認を取得する場合は、従来の医薬品のような開発の相（第Ⅰ相、第Ⅱ相、第Ⅲ相）の考え方は適用されません。 （１）体性幹細胞再生医薬品分野① 概要体性幹細胞再生医薬品は、生体のさまざまな組織にある幹細胞である「体性幹細胞」を利用して、現在有効な治療法のない疾患等に対する新たな治療法を開発することを目的とする製品です。なお、体性幹細胞には、神経幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞など複数の種類があり、生体のさまざまな組織に存在します。限定された種類の細胞にのみ分化（細胞が特定の機能を持った細胞に成熟することをいいます。）するものや、複数の種類の細胞に分化するものもありますが、iPS細胞等との比較においては、分化する細胞の種類は一般に限られています。 本医薬品分野において当社は、2016年より米国Athersys, Inc.（以下、アサシス社と言います。）が特許権・特許実施許諾権を有する体性幹細胞製品MultiStem®を用いた脳梗塞急性期及び急性呼吸窮迫症候群（以下ARDSと言います。）に対する細胞治療医薬品の開発・販売に関する国内の独占的なライセンス契約を締結しております。また、2021年８月、アサシス社と商用化に向けた包括的な協業拡大に関する契約を締結し、脳梗塞急性期およびARDSに対する治療薬の商用製造に関するライセンス権等を取得いたしました。両疾患に対する日本国内における治療薬の商用製造に関して、医薬品製造受託機関(CMO)を当社が直接コントロールする製造ライセンスの権利を取得し、発売後は、CMOより直接、当社に製品が供給されます。 ② 体性幹細胞再生医薬品分野のパイプライン（HLCM051）（ⅰ）日本向け脳梗塞急性期に対する治療法開発当社は、2016年１月、新規パイプラインとしてHLCM051を導入いたしました。本パイプラインの対象疾患である脳梗塞は、脳の血管が詰まることにより、その先に酸素や栄養分が届かなくなり、詰まった先の神経細胞が時間の経過とともに壊死していく病気です。日本の年間発症患者数は23万人～33万人（総務省資料及びDatamonitor等を基に当社推定）、死亡者数は年間約６万２千人（厚生労働省 人口動態統計）と推定され、発症した患者さんの中には死亡を免れても機能障害が残り、寝たきりや日常生活に介護が必要となる場合があることが知られています。脳梗塞急性期に対しては、脳の血管に詰まった血の塊を溶かす血栓溶解剤t-PAを用いた治療が行われていますが、血栓溶解剤の処方は発症後４時間半以内に限定されており、脳梗塞発症後に治療できる時間がより長い新薬の開発が待たれる疾患領域となっています。HLCM051は、点滴により静脈投与され、脾臓に分布して炎症免疫細胞の活性化を抑制する事により炎症や免疫反応を抑えて神経細胞の損傷を抑制し、神経保護物質を産生して治療効果を発揮すると考えられています。本製品は、すでにアサシス社によって欧米にて第Ⅱ相試験が行われており、脳梗塞発症後36時間以内の患者さんに対する治療法となりうる可能性が示されております。当社は、この欧米での試験結果を参考とし、脳梗塞発症後18時間から36時間以内の患者さんを対象とした、有効性及び安全性を検討するプラセボ対照二重盲検第Ⅱ/Ⅲ相試験（治験名称：TREASURE試験）を実施しました。2017年11月より患者への投与が開始され、以降40施設強の医療機関で臨床試験を進め、2021年８月に患者組み入れが完了いたしました。2022年３月末にすべての治験登録患者の投与後365日後データの収集が完了し、同年５月に試験データの一部を解析し速報値を公表しました。その結果、主要評価項目は未達となりました。一方で、脳梗塞患者の日常生活における臨床的な改善を示す複数の指標を通じて、全般的に１年後の患者の日常生活自立の向上が示唆されました。データの詳細は、2022年10月にシンガポールで開催された第14回世界脳卒中学会、11月に日本で開催された第40回日本神経治療学会学術集会にて、治験医師より発表されました。現在、規制当局と協議を進めております。なお、本治験の情報について、米国国立医学図書館が管理するウェブサイト“ClinicalTrials.gov”に登録・公開をしております。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02961504） （ⅱ）日本向け急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に対する治療法開発当社は2018年５月、アサシス社とのライセンス契約拡大により、同社の創製した体性幹細胞製品MultiStem®を用いたARDSに対する治療法の日本国内における開発を開始いたしました。 急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、単一の疾患ではなく、基礎疾患や外傷などによって好中球等の免疫系が過剰に誘発され、炎症を起こすことにより肺が傷害を受け肺水腫となり、その結果、重度の呼吸不全となる症状の総称です。日本国内での年間発症患者数は、調査手法により７千人から1万2千人程度（日本救急医学会雑誌2007;18(6):219-228及びJAMA.2016;315(8):788-800を基に当社推定）とされ、死亡率が30～58％（ARDS診療ガイドライン2016）と、予後が非常に悪い病気です。ARDSに対する治療として、集中治療室で人工呼吸器を用いた呼吸管理を中心とする全身管理が行われます。ただし、人工呼吸器の使用が長期化すると、患者の予後が悪くなることが知られています。また薬物治療も行われますが、対症療法であり、患者の生命予後を改善する治療薬はありません。そのため、ARDSは非常にアンメットメディカルニーズが高く、新たな治療の選択肢が望まれている疾患と言えます。当社が開発を進めるARDSに対する新規の細胞治療法は、現在実施中の脳梗塞急性期患者を対象とした臨床試験と同様に、HLCM051を、ARDSと診断された患者に一定の時間内に静脈投与するものです。HLCM051は、炎症性T細胞を中心とした炎症免疫細胞の活性化を抑制することにより、肺での過剰炎症や毛細血管内皮の損傷を抑制し、肺水腫の状態を改善することで呼吸機能を正常化する効果があると考えられています。その結果、ARDS患者における人工呼吸器の使用期間を短縮、又は死亡率を低下させる可能性があると考えられます。アサシス社は、欧米においてARDS患者に対するMultiStem®の安全性と有効性を探索する第Ⅰ/Ⅱ相試験を実施しており、2021年11月にIntensive Care Medicineに試験結果が掲載されました。この試験は統計的に有意差を検出することを目的とはしていませんでしたが、ARDS患者20人に対してMultiStem®を、10人に対してプラセボを投与して実施した第Ⅱ相二重盲検試験において、死亡率、投与後28日間の人工呼吸器を使用しなかった日数及び集中治療室での管理を必要としなかった日数などの指標においてMultiStem®投与群では改善傾向が見られました。当社は、2018年10月、日本国内における肺炎を原因疾患とするARDS患者を対象としたHLCM051の有効性及び安全性を検討する第II相試験（治験名称：ONE-BRIDGE試験）を開始しました。本治験は、非盲検下で標準治療対照、組入症例数30として、2019年４月より患者組み入れを開始しました。2020年４月には、あらたに評価対象群を追加し、新型コロナウイルス由来の肺炎を原因疾患とするARDS患者５症例を対象に、安全性の検討を実施するため試験プロトコルの変更を行いました。2021年３月に患者組み入れが完了し、2021年８月と11月には、HLCM051投与後90日と180日の評価項目のデータの一部を発表し、有効性並びに安全性について良好な結果が示されました。これらを経て、2022年３月末にPMDAと承認申請に向けての指導及び助言を受けるための再生医療等製品申請前相談を実施いたしました。その中で、本製品の有効性及び安全性に関する一定の合意は得られたものの、承認申請にあたってはデータ補強が必要との助言を受け、規制当局と協議を進めています。なお、2022年12月に三菱UFJキャピタル株式会社との間で、将来的にARDSに対する治療薬の開発に対する助言と開発費の拠出を目的とする新会社設立、及び当社と新会社間の共同開発契約締結に向けた基本合意書を締結しました。なお、当社の開発するHLCM051は、2019年11月に、ARDSを対象とした希少疾病用再生医療等製品として厚生労働大臣より指定されています。本治験の情報は米国国立医学図書館が管理するウェブサイト“ClinicalTrials.gov”に登録・公開をしております。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03807804) （２）iPSC再生医薬品分野① 概要iPSC再生医薬品は、iPS細胞を分化誘導（細胞を特定の機能を持った細胞、例えば神経細胞・皮膚細胞などに人為的に変化させることをいいます。）して作製した人体と近似の機能を持つ細胞を移植することによって、機能を回復することを目的とする製品であります。iPS細胞（人工多能性幹細胞）とは、2006年に国立大学法人京都大学（以下、京都大学と言います。）の山中伸弥教授が世界で初めて作製に成功し、2012年にその功績からノーベル生理学・医学賞を受賞したことで広く知られるようになった、皮膚などの体細胞にいくつかの遺伝子（山中因子）を導入することによって作り出される、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力（多能性）と、ほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持った細胞であります。ヒトの体は約60兆個の細胞からなりますが、それらの細胞は全て元々一つの細胞であった受精卵が細胞分裂を繰り返し、それぞれ臓器・器官等を構成する細胞へと分化したものであります。受精卵が特定の細胞に分化していく流れは一方通行であり、従来の技術では一度分化した細胞を分化する前の細胞に戻すことはできませんでした。ところが、皮膚細胞などの成熟した細胞にいくつかの遺伝子を導入することにより、新たに様々な細胞に分化する能力（多能性）とほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持たせることに成功したものがiPS細胞であります。iPS細胞のような多能性幹細胞は、いずれも自然に特定の細胞に分化していく訳ではないため、特定の細胞に分化を誘導するためにはiPS細胞の作製とは別の技術が必要となります。加えて、近年、細胞医薬品分野においては、罹患者自身から採取した細胞（自家細胞）由来の幹細胞を用いたもののみならず、安全性が確認された他人の細胞（他家細胞）由来の幹細胞を活用した医薬品などの研究開発が進んでおります。 ② iPSCプラットフォーム当社は、遺伝子編集技術を用いて、HLA型*1に関わりなく免疫拒絶*2のリスクを低減する次世代iPS細胞、ユニバーサルドナーセル（Universal Donor Cell:以下、UDCと言います。）の作製を進めてまいりました。UDCは、免疫拒絶反応を抑えた他家iPS細胞です。次世代がん免疫療法、眼科領域、臓器原基等への活用を目指しています。通常、移植細胞は患者とのHLA型を一致させない場合には、免疫拒絶反応を起こします。そのため、移植時には免疫抑制剤の投与が必要となりますが、患者の負担も大きくなります。免疫抑制剤の投与を回避するためには、自らの細胞から作製する自家iPS細胞の使用が望ましいのですが、この作製には多くの時間と多額の費用が必要となります。UDCは、遺伝子編集技術を用い、免疫拒絶反応の抑制を可能にするiPS細胞です。当社のUDCは、他家iPS細胞から拒絶反応を引き起こすHLA遺伝子を除去し、その細胞に免疫抑制関連遺伝子、および安全装置としての自殺遺伝子を導入した、安全な細胞医薬品の原材料となる細胞です。iPS細胞本来の特長である無限の自己複製能力や、様々な細胞に分化する多能性を維持しながら、免疫拒絶を抑え安全性を高めた再生医療等製品創出のための次世代技術プラットフォームです。2020年には、日米欧を含む国内外でのヒトへの臨床応用も可能なレベルの細胞株（臨床株）の作製に成功し、2021年には、UDCのマスターセルバンクを完成させました。2021年８月には、カナダのバイオベンチャー企業であるSTEMAXONとの共同研究下で、UDCから視細胞への分化誘導、2021年９月には、国立研究開発法人国立国際医療研究センターとの共同研究においてUDCから膵臓β細胞*3への分化誘導を確認しました。海外企業とのライセンス契約の締結をはじめ、国内外の企業・研究機関にUDCやiPS細胞を提供し様々な疾患への適応可能性について評価を進めています。 *1 HLA型：HLA（Human Leukocyte Antigen＝ヒト白血球型抗原）は、すべてのヒト細胞に発現しており、免疫にかかわる重要な分子です。体内では、自分のHLA型と異なるものはすべて異物と認識され、免疫反応により拒絶・攻撃されます。よって、臓器移植においてはHLA型の一致が非常に重要になります。*2 免疫拒絶反応：他人の細胞や臓器を移植した場合、移植された細胞・臓器（移植片）が異物として認識され、免疫細胞に攻撃・排除される反応です。*3 膵臓にあるランゲルハンス島を構成している細胞の１種で、血糖値に応じてインスリンを生産・分泌し、血液中の糖を調整しています。 ③ iPSC再生医薬品分野のパイプライン（HLCN061、HLCR011、HLCL041）（ⅰ）がん免疫（HLCN061）当社は、遺伝子編集技術により特定機能を強化した他家iPS細胞由来のナチュラルキラー細胞*1（eNK®細胞）を用いて、固形がんを対象にしたがん免疫細胞療法の研究を進めております。これまで当社が培ってきたiPS細胞を取り扱う技術と遺伝子編集技術を用いることで、殺傷能力を高めたeNK®細胞の作製に成功しており、更に大量かつ安定的に作製する製造工程を開発するなど、次世代がん免疫療法を創出すべく自社研究を進めています。神戸医療イノベーションセンター内に、2022年７月、当社の自社管理による細胞加工製造用施設が本稼働し、eNK®細胞の治験製品の製造に向けた試作製造に着手いたしました。なお、上記施設にて使用する培養装置の供給元である佐竹マルチミクス株式会社と、2022年10月、培養装置の継続的改良と支援業務に関する資本業務提携契約を締結しました。昨今、遺伝子改変したT細胞やNK細胞を用いたがん免疫細胞療法の可能性が報告されています。血液がんに関しては、患者自身のT細胞を取り出し遺伝子改変により標的となるがん細胞への攻撃力を高め、再び体内に戻すCAR-T細胞療法が、国内で承認されています。一方、固形がんについては、がん免疫細胞療法として承認されている製品はなく、その実現が今後の課題となっています。特に、がん疾患の多くを固形がんが占めていることから、固形がんに対する有効な治療法が望まれております。当社が研究中のHLCN061は、遺伝子編集技術により種々の抗腫瘍機能を増強したiPS細胞から分化誘導したNK細胞です。固形がんをターゲットに特定のがん抗原に限定されず、幅広いがん疾患に有効となることを目指しています。現在までの研究の成果としては、国立研究開発法人国立がん研究センターとの共同研究において、複数種類のがん腫に由来するPDX*2（Patient－Derived Xenograft：患者腫瘍組織移植片）サンプルにより、eNK®細胞が認識する特定の分子候補の発現をRNAシーケンシングと免疫染色で確認しています。次のステップとして、PDXを用いてeNK®細胞の抗腫瘍効果などの評価を実施しています。更に、国立大学法人広島大学大学院とeNK®細胞を用いた肝細胞がんに対するがん免疫細胞療法に関する共同研究を、兵庫医科大学とeNK®細胞を用いた中皮腫に対するがん免疫細胞療法に関する共同研究を進めています。また、自社研究において、eNK®細胞が肺がんモデルマウスやヒト肝がんモデルマウスに対して抗腫瘍効果を有すること、生体におけるがんと同様の環境を有している肺がん患者由来のがんオルガノイド*3においても、同様に抗腫瘍効果があることを確認しております。なお、eNK®細胞を用いた治験の開始を目指し、PMDAとの相談を開始しています。 *1 ナチュラルキラー細胞（NK細胞）：人間の体に生まれながらに備わっている防衛機構で、がん細胞やウイルス感染細胞などを攻撃する白血球の一種です。さらに白血球の分類においてはリンパ球に分類されます。NK細胞を用いた治療の有効性としては延命効果、症状の緩和や生活の質の改善、治癒が期待されています。*2 PDXモデル：PDX（Patient-Derived Xenograft：患者腫瘍組織移植片）モデルは、患者由来のがん組織片を免疫不全マウスに移植し腫瘍を再現したモデルです。臨床に近い状態が再現されており前臨床創薬研究において活用されています。従来の実験に用いられてきたがん細胞株は、元のがん組織の特性が失われているため、抗がん剤の正確な治療効果を予測できない可能性がありました。PDXモデルは、がん組織の特徴が保持されており、抗がん剤の治療効果の予測に高い精度をもたらすことができます。*3 生体内の組織・器官に極めて似た特徴を有している３次元的な構造を持つ組織・細胞。 （ⅱ）細胞置換（a）眼科領域（HLCR011）当社は、他家iPS細胞を正常な網膜色素上皮細胞（以下、RPE細胞と言います。）に分化誘導し、純化した上で、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液という形で罹患者に移植し、加齢黄斑変性の治療を行うiPSC再生医薬品の開発を進めております。加齢黄斑変性（AMD：Age-related Macular Degeneration）は、網膜変性疾患の一種であり、網膜の中でも視力を保つために極めて重要な役割を果たす「黄斑部」に障害が生じる病気で、発症すると次第に視力が低下し、見え方に異常が生じるなどの症状が現われます。その原因は、黄斑部を支えるRPE細胞が老化等の原因により感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解ができなくなってしまうことにあるものとされております。加齢黄斑変性は、日本人に多く見られる滲出型（ウェット型）と欧米人に多く見られる萎縮型（ドライ型）に大別されます。当社は、罹患者自身ではない第三者の細胞から作製され、安全性等に関する基準を満たしたiPS細胞から作製したRPE細胞を含む懸濁液（懸濁液とは、液体中に個体粒子が分散しているものを言います。）を移植し、患部に定着させることにより感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解機能を回復させ、視機能を改善させることを目指す、新しい治療法開発を進めております。この治療法の開発のため、当社は、2013年２月にiPSアカデミアジャパン株式会社との間でRPE細胞を有効成分として含有する細胞製品を対象とする全世界を許諾領域としたiPS細胞樹立基本技術に関する特許実施権許諾契約を締結して非独占的ライセンスを受けるとともに、理化学研究所との間で同年３月にiPS細胞を含む多能性幹細胞由来RPE細胞を有効成分として含有する再生医療製品を対象とする全世界を許諾領域とした特許実施許諾契約を締結して独占的ライセンスを受けております。2013年12月には、大日本住友製薬株式会社（現、住友ファーマ株式会社。以下、住友ファーマと言います。）との間で、日本におけるRPE細胞製品の開発を共同して行うことを合意しました。その後、iPS細胞を用いた治療法の実現には当社と住友ファーマのみならず様々なステークホルダーも交えた長期的な開発体制が必要となることから、資源配分の有効性を考慮したうえで共同開発体制の変更が適切であると判断するに至りました。その結果、2019年６月、今後は住友ファーマが主体となって治験を進めることとなり、現在、住友ファーマと共同で治験開始を目指し準備を進めています。 （b）肝疾患領域（HLCL041）当社は2014年10月、公立大学法人横浜市立大学（以下、横浜市立大学と言います。）と臓器のもとになる臓器原基を人為的に作製する新規の細胞培養操作技術を用いた機能的なヒト臓器の作製技術に関し、独占的な特許実施許諾契約を締結いたしました。同技術は、胎内で細胞同士が協調し合って臓器が形成される過程を模倣するという発想から開発されたもので、３種類の細胞（内胚葉細胞、血管内皮細胞、間葉系幹細胞）を一緒に培養することで臓器のもとになる立体的な臓器原基（臓器の芽）を人為的に創出する新規の細胞培養操作技術です。この実用化に向け、当社は、機能的なヒト臓器をつくり出す３次元臓器を用いた治療法開発に向けて、横浜市立大学と肝疾患を対象とした肝臓原基*4の製造に関する共同研究を進め、2022年４月からは、国立大学法人東京大学医科学研究所再生医学分野と、本治療法の実用化に向け、UDCを用いた肝臓原基の製造法確立を目的とした共同研究を実施しました。肝臓は、たんぱく質など身体に必要なさまざまな物質を合成し、不要有害な物質を解毒、排泄するなど約500種類もの機能を、約2,000種類以上の酵素を用いて果たしている体内の化学工場といえる臓器です。HLCL041は、肝臓へ肝臓原基を注入し機能的な肝臓に育てることで、生産できない酵素を生産できるように肝臓機能を改善させることを目的とした再生医療等製品を目指しており、ヒトへの移植が可能なヒト肝臓原基の大量製造方法の構築、さらに作製されたヒト肝臓原基の評価方法や移植方法を検討しております。 現在、臓器が適切に機能しない疾患に対しては、機能を損なった臓器を健常な臓器へ置換する臓器移植が有効な治療法として実施されています。しかしながら、年々増大する臓器移植のニーズに対し、ドナー臓器の供給は絶対的に不足しており、iPS細胞等を用いて作製した臓器原基をヒトの体内に移植することによって機能的なヒト臓器を創り出すという新たな再生医療等製品（３次元臓器）は、臓器移植の代替治療としての新たな治療概念を提唱できるプラットフォーム技術として幅広い展開が期待されています。 *4 肝臓の基となる立体的な肝臓の原基。肝細胞に分化する前の肝前駆細胞を、細胞同士をつなぐ働きを持つ間葉系細胞と、血管をつくり出す血管内皮細胞に混合して培養することで形成されます。

３【事業の内容】当社グループの企業集団は、当社、連結子会社５社により構成されており、「『生きる』を増やす。爆発的に。」というミッションの下、幹細胞技術をもって難治性疾患を罹患された方々に治癒と希望を届けるべく、体性幹細胞再生医薬品分野、及びiPS細胞に関連する技術を活用した再生医療等製品（iPSC再生医薬品）の研究・開発・製造を行うiPSC再生医薬品分野において事業を推進しております。なお、当社グループの事業セグメントは、医薬品事業のみの単一セグメントであります。 以下の表は、当連結会計年度末現在の当社グループの開発品並びにその適応症、市場、開発段階及び進捗状況を示しております。なお、製品の開発に際しては様々なリスクを伴うため、当社グループとして各製品に関する製造販売承認の取得又はその時期を保証できるものではありません。当社グループ製品の開発リスクの概要については、「第２ 事業の状況 ２ 事業等のリスク」のとおりであります。 ［体性幹細胞再生医薬品分野］ ［iPSC再生医薬品分野］（*1）Retinal Pigment Epithelium：網膜色素上皮細胞 （注）１．新薬開発のプロセスは、「創薬」、「前臨床試験」の研究段階を経て、ヒトを対象として有効性・安全性などを検証する「臨床試験（治験）」を実施し、承認を取得する流れとなっています。臨床試験は、「第Ⅰ相試験」、「第Ⅱ相試験」及び「第Ⅲ相試験」といった開発の相に分かれて実施されます。２．条件及び期限付き承認制度に基づく承認を取得する場合は、従来の医薬品のような開発の相（第Ⅰ相、第Ⅱ相、第Ⅲ相）の考え方は適用されません。 （１）体性幹細胞再生医薬品分野① 概要体性幹細胞再生医薬品は、生体のさまざまな組織にある幹細胞である「体性幹細胞」を利用して、現在有効な治療法のない疾患等に対する新たな治療法を開発することを目的とする製品です。なお、体性幹細胞には、神経幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞など複数の種類があり、生体のさまざまな組織に存在します。限定された種類の細胞にのみ分化（細胞が特定の機能を持った細胞に成熟することをいいます。）するものや、複数の種類の細胞に分化するものもありますが、iPS細胞等との比較においては、分化する細胞の種類は一般に限られています。 本医薬品分野において当社は、2016年より米国Athersys, Inc.（以下、アサシス社と言います。）が特許権・特許実施許諾権を有する体性幹細胞製品MultiStem®を用いた脳梗塞急性期及び急性呼吸窮迫症候群（以下ARDSと言います。）に対する細胞治療医薬品の開発・販売に関する国内の独占的なライセンス契約を締結しております。また、2021年８月、アサシス社と商用化に向けた包括的な協業拡大に関する契約を締結し、脳梗塞急性期およびARDSに対する治療薬の商用製造に関するライセンス権等を取得いたしました。両疾患に対する日本国内における治療薬の商用製造に関して、医薬品製造受託機関(CMO)を当社が直接コントロールする製造ライセンスの権利を取得し、発売後は、CMOより直接、当社に製品が供給されます。 ② 体性幹細胞再生医薬品分野のパイプライン（HLCM051）（ⅰ）日本向け脳梗塞急性期に対する治療法開発当社は、2016年１月、新規パイプラインとしてHLCM051を導入いたしました。本パイプラインの対象疾患である脳梗塞は、脳の血管が詰まることにより、その先に酸素や栄養分が届かなくなり、詰まった先の神経細胞が時間の経過とともに壊死していく病気です。日本の年間発症患者数は23万人～33万人（総務省資料及びDatamonitor等を基に当社推定）、死亡者数は年間約６万２千人（厚生労働省 人口動態統計）と推定され、発症した患者さんの中には死亡を免れても機能障害が残り、寝たきりや日常生活に介護が必要となる場合があることが知られています。脳梗塞急性期に対しては、脳の血管に詰まった血の塊を溶かす血栓溶解剤t-PAを用いた治療が行われていますが、血栓溶解剤の処方は発症後４時間半以内に限定されており、脳梗塞発症後に治療できる時間がより長い新薬の開発が待たれる疾患領域となっています。HLCM051は、静脈注射により投与され、脾臓に分布して炎症免疫細胞の活性化を抑制する事により炎症や免疫反応を抑えて神経細胞の損傷を抑制し、神経保護物質を産生して治療効果を発揮すると考えられています。本製品は、すでにアサシス社によって欧米にて第Ⅱ相試験が行われており、脳梗塞発症後36時間以内の患者さんに対する治療法となりうる可能性が示されております。当社は、この欧米での試験結果を参考とし、脳梗塞発症後18時間から36時間以内の患者さんを対象とした、有効性及び安全性を検討するプラセボ対照二重盲検第Ⅱ/Ⅲ相試験（治験名称：TREASURE試験）を実施しております。2017年11月より患者への投与が開始され、以降40施設強の医療機関で臨床試験を進め、2021年８月に患者組み入れが完了いたしました。また、先駆け審査指定制度に則り、規制当局との相談を進めております。さらに、HLCM051に関する、販売体制の準備を開始しています。なお、本治験の情報について、米国国立医学図書館が管理するウェブサイト“ClinicalTrials.gov”に登録・公開をしております。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02961504） （ⅱ）日本向け急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に対する治療法開発当社は2018年５月、アサシス社とのライセンス契約拡大により、同社の創製した体性幹細胞製品MultiStemを用いたARDSに対する治療法の日本国内における開発を開始いたしました。 急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、単一の疾患ではなく、基礎疾患や外傷などによって好中球等の免疫系が過剰に誘発され、炎症を起こすことにより肺が傷害を受け肺水腫となり、その結果、重度の呼吸不全となる症状の総称です。日本国内での年間発症患者数は、調査手法により７千人から12千人程度（日本救急医学会雑誌2007;18(6):219-228及びJAMA.2016;315(8):788-800を基に当社推定）とされ、死亡率が30～58％（ARDS診療ガイドライン2016）と、予後が非常に悪い病気です。ARDSに対する治療として、集中治療室で人工呼吸器を用いた呼吸管理を中心とする全身管理が行われます。ただし、人工呼吸器の使用が長期化すると、患者の予後が悪くなることが知られています。また薬物治療も行われますが、対症療法であり、患者の生命予後を改善する治療薬はありません。そのため、ARDSは非常にアンメットメディカルニーズが高く、新たな治療の選択肢が望まれている疾患と言えます。当社が開発を進めるARDSに対する新規の細胞治療法は、現在実施中の脳梗塞急性期患者を対象とした臨床試験と同様に、HLCM051を、ARDSと診断された患者に一定の時間内に静脈投与するものです。HLCM051は、炎症性T細胞を中心とした炎症免疫細胞の活性化を抑制することにより、肺での過剰炎症や毛細血管内皮の損傷を抑制し、肺水腫の状態を改善することで呼吸機能を正常化する効果があると考えられています。その結果、ARDS患者における人工呼吸器の使用期間を短縮、又は死亡率を低下させる可能性があると考えられます。アサシス社は、欧米においてARDS患者に対するMultiStemの安全性と有効性を探索する第Ⅰ/Ⅱ相試験を実施しており、2021年11月にIntensive Care Medicineに試験結果が掲載されました。この試験は統計的に有意差を検出することを目的とはしていませんでしたが、ARDS患者20人に対してMultiStemを、10人に対してプラセボを投与して実施した第Ⅱ相二重盲検試験において、死亡率、投与後28日間の人工呼吸器を使用しなかった日数及び集中治療室での管理を必要としなかった日数などの指標においてMultiStem投与群では改善傾向が見られました。当社は、2018年10月、日本国内における肺炎を原因疾患とするARDS患者を対象としたHLCM051の有効性及び安全性を検討する第II相試験（治験名称：ONE-BRIDGE試験）を開始しました。本治験は、非盲検下で標準治療対照、組入症例数30として、2019年４月より患者組み入れを開始しました。2020年４月には、あらたに評価対象群を追加し、新型コロナウイルス由来の肺炎を原因疾患とするARDS患者５症例を対象に、安全性の検討を実施するため試験プロトコルの変更を行いました。2021年３月に患者組み入れが完了し、2021年８月と11月には、HLCM051投与後90日と180日の評価項目のデータの一部を発表し、有効性並びに安全性について良好な結果が示されました。現在、規制当局との相談を重ねながら、製造・販売承認に向けた申請準備を進めており、同時に、販売体制に関する準備を開始しています。なお、当社の開発するHLCM051は、2019年11月に、ARDSを対象とした希少疾病用再生医療等製品として厚生労働大臣より指定されています。本治験の情報は米国国立医学図書館が管理するウェブサイト“ClinicalTrials.gov”に登録・公開をしております。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03807804) （２）iPSC再生医薬品分野① 概要iPSC再生医薬品は、iPS細胞を分化誘導（細胞を特定の機能を持った細胞、例えば神経細胞・皮膚細胞などに人為的に変化させることをいいます。）して作製した人体と近似の機能を持つ細胞を移植することによって、機能を回復することを目的とする製品であります。iPS細胞（人工多能性幹細胞）とは、2006年に国立大学法人京都大学（以下、京都大学と言います。）の山中伸弥教授が世界で初めて作製に成功し、2012年にその功績からノーベル生理学・医学賞を受賞したことで広く知られるようになった、皮膚などの体細胞にいくつかの遺伝子（山中因子）を導入することによって作り出される、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力（多能性）と、ほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持った細胞であります。ヒトの体は約60兆個の細胞からなりますが、それらの細胞は全て元々一つの細胞であった受精卵が細胞分裂を繰り返し、それぞれ臓器・器官等を構成する細胞へと分化したものであります。受精卵が特定の細胞に分化していく流れは一方通行であり、従来の技術では一度分化した細胞を分化する前の細胞に戻すことはできませんでした。ところが、皮膚細胞などの成熟した細胞にいくつかの遺伝子を導入することにより、新たに様々な細胞に分化する能力（多能性）とほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持たせることに成功したものがiPS細胞であります。iPS細胞のような多能性幹細胞は、いずれも自然に特定の細胞に分化していく訳ではないため、特定の細胞に分化を誘導するためにはiPS細胞の作製とは別の技術が必要となります。加えて、近年、細胞医薬品分野においては、罹患者自身から採取した細胞（自家細胞）由来の幹細胞を用いたもののみならず、安全性が確認された他人の細胞（他家細胞）由来の幹細胞を活用した医薬品などの研究開発が進んでおります。 ② iPSCプラットフォーム当社は、遺伝子編集技術を用いて、HLA型*1に関わりなく免疫拒絶*2のリスクを低減する次世代iPS細胞、ユニバーサルドナーセル（Universal Donor Cell:以下、UDCと言います。）の作製を進めてまいりました。UDCは、免疫拒絶反応を抑えた他家iPS細胞です。次世代がん免疫療法、眼科領域、臓器原基等への活用を目指しています。通常、移植細胞は患者とのHLA型を一致させない場合には、免疫拒絶反応を起こします。そのため、移植時には免疫抑制剤の投与が必要となりますが、患者の負担も大きくなります。免疫抑制剤の投与を回避するためには、自らの細胞から作製する自家iPS細胞の使用が望ましいのですが、この作製には多くの時間と多額の費用が必要となります。UDCは、遺伝子編集技術を用い、免疫拒絶反応の抑制を可能にするiPS細胞です。当社のUDCは、他家iPS細胞から拒絶反応を引き起こすHLA遺伝子を除去し、その細胞に免疫抑制関連遺伝子、および安全装置としての自殺遺伝子を導入した、安全な細胞医薬品の原材料となる細胞です。iPS細胞本来の特長である無限の自己複製能力や、様々な細胞に分化する多能性を維持しながら、免疫拒絶を抑え安全性を高めた再生医療等製品創出のための次世代技術プラットフォームです。2020年には、日米欧を含む国内外でのヒトへの臨床応用も可能なレベルの細胞株（臨床株）の作製に成功し、2021年には、UDCのマスターセルバンクを完成させました。2021年８月には、UDCから視細胞への分化誘導、2021年９月には、国立国際医療研究センターとの共同研究においてUDCから膵臓β細胞*3への分化誘導を確認しました。今後も臨床応用に向け、複数の企業、アカデミアと様々な疾患に対する適応可能性の評価を進めてまいります。 *1 HLA型：HLA（Human Leukocyte Antigen＝ヒト白血球型抗原）は、すべてのヒト細胞に発現しており、免疫にかかわる重要な分子です。体内では、自分のHLA型と異なるものはすべて異物と認識され、免疫反応により拒絶・攻撃されます。よって、臓器移植においてはHLA型の一致が非常に重要になります。*2 免疫拒絶反応：他人の細胞や臓器を移植した場合、移植された細胞・臓器（移植片）が異物として認識され、免疫細胞に攻撃・排除される反応です。*3 膵臓にあるランゲルハンス島を構成している細胞の１種で、血糖値に応じてインスリンを生産・分泌し、血液中の糖を調整しています。 ③ iPSC再生医薬品分野のパイプライン（HLCN061、HLCR011、HLCL041）（ⅰ）がん免疫（HLCN061）当社は、遺伝子編集技術により特定機能を強化した他家iPS細胞由来のナチュラルキラー細胞*1（eNK細胞）を用いて、固形がんを対象にしたがん免疫細胞療法の研究を進めております。これまで当社が培ってきたiPS細胞を取り扱う技術と遺伝子編集技術を用いることで、殺傷能力を高めた免疫細胞を大量かつ安定的に作製することによる、次世代がん免疫療法とすべく自社研究開発を進めております。昨今、遺伝子改変したT細胞やNK細胞を用いたがん免疫細胞療法の可能性が報告されています。血液がんに関しては、患者自身のT細胞を取り出し遺伝子改変により標的となるがん細胞への攻撃力を高め、再び体内に戻すCAR-T細胞療法が、国内で承認されています。一方、固形がんについては、がん免疫細胞療法として承認されている製品はなく、その実現が今後の課題となっています。特に、がん疾患の多くを固形がんが占めていることから、固形がんに対する有効な治療法が望まれております。当社が研究中のHLCN061は、遺伝子編集技術により種々の抗腫瘍機能を増強したiPS細胞から分化誘導したNK細胞です。固形がんをターゲットに特定のがん抗原に限定されず、幅広いがん疾患に有効となることを目指しています。2020年６月には、国立研究開発法人国立がん研究センター（以下、国立がん研究センターと言います。）と、NK細胞用いた、がん免疫細胞療法に関する共同研究契約を締結し、2021年11月には、共同研究の成果として複数種類のがん腫に由来するJ-PDX*2（Patient-Derived Xenograft：患者腫瘍組織移植片）サンプルにおいて、NK細胞が認識する特定の分子候補の発現を確認しました。今後は、J-PDXモデルにおけるHLCN061の抗腫瘍効果等の評価を検討しております。また、自社研究の成果として、HLCN061が肺がん細胞生着マウスモデルに対して抗腫瘍効果を有することを確認しました。さらに、国立大学法人広島大学大学院（以下、広島大学大学院と言います。）と、HLCN061を用いた肝細胞がんに対するがん免疫細胞療法に関する共同研究契約を締結しました。本共同研究では、HLCN061の肝細胞がんに対する抗腫瘍効果の評価をいたします。 *1 ナチュラルキラー細胞（NK細胞）：人間の体に生まれながらに備わっている防衛機構で、がん細胞やウイルス感染細胞などを攻撃する白血球の一種です。さらに白血球の分類においてはリンパ球に分類されます。NK細胞を用いた治療の有効性としては延命効果、症状の緩和や生活の質の改善、治癒が期待されています。*2 PDXモデル：PDX（Patient-Derived Xenograft：患者腫瘍組織移植片）モデルは、患者由来のがん組織片を免疫不全マウスに移植し腫瘍を再現したモデルです。臨床に近い状態が再現されており前臨床創薬研究において活用されています。従来の実験に用いられてきたがん細胞株は、元のがん組織の特性が失われているため、抗がん剤の正確な治療効果を予測できない可能性がありました。PDXモデルは、がん組織の特徴が保持されており、抗がん剤の治療効果の予測に高い精度をもたらすことができます。 （ⅱ）細胞置換（a）眼科領域（HLCR011）当社は、他家iPS細胞を正常な網膜色素上皮細胞（以下、RPE細胞と言います。）に分化誘導し、純化した上で、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液という形で罹患者に移植し、加齢黄斑変性の治療を行うiPSC再生医薬品の開発を進めております。加齢黄斑変性（AMD：Age-related Macular Degeneration）は、網膜変性疾患の一種であり、網膜の中でも視力を保つために極めて重要な役割を果たす「黄斑部」に障害が生じる病気で、発症すると次第に視力が低下し、見え方に異常が生じるなどの症状が現われます。その原因は、黄斑部を支えるRPE細胞が老化等の原因により感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解ができなくなってしまうことにあるものとされております。加齢黄斑変性は、日本人に多く見られる滲出型（ウェット型）と欧米人に多く見られる萎縮型（ドライ型）に大別されます。当社は、罹患者自身ではない第三者の細胞から作製され、安全性等に関する基準を満たしたiPS細胞から作製したRPE細胞を含む懸濁液（懸濁液とは、液体中に個体粒子が分散しているものを言います。）を移植し、患部に定着させることにより感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解機能を回復させ、視機能を改善させることを目指す、新しい治療法開発を進めております。この治療法の開発のため、当社は、2013年２月にiPSアカデミアジャパン株式会社との間でRPE細胞を有効成分として含有する細胞製品を対象とする全世界を許諾領域としたiPS細胞樹立基本技術に関する特許実施権許諾契約を締結して非独占的ライセンスを受けるとともに、理化学研究所との間で同年３月にiPS細胞を含む多能性幹細胞由来RPE細胞を有効成分として含有する再生医療製品を対象とする全世界を許諾領域とした特許実施許諾契約を締結して独占的ライセンスを受けております。2013年12月には、大日本住友製薬株式会社（以下、大日本住友製薬と言います。）との間で、日本におけるRPE細胞製品の開発を共同して行うことを合意しました。その後、iPS細胞を用いた治療法の実現には当社と大日本住友製薬のみならず様々なステークホルダーも交えた長期的な開発体制が必要となることから、資源配分の有効性を考慮したうえで共同開発体制の変更が適切であると判断するに至りました。その結果、2019年６月、今後は大日本住友製薬が主体となって治験を進めることとなりました。 （b）肝疾患領域（HLCL041）当社は2014年10月、公立大学法人横浜市立大学（以下、横浜市立大学と言います。）と臓器のもとになる臓器原基を人為的に作製する新規の細胞培養操作技術を用いた機能的なヒト臓器の作製技術に関し、独占的な特許実施許諾契約を締結いたしました。同技術は、胎内で細胞同士が協調し合って臓器が形成される過程を模倣するという発想から開発されたもので、３種類の細胞（内胚葉細胞、血管内皮細胞、間葉系幹細胞）を一緒に培養することで臓器のもとになる立体的な臓器原基（臓器の芽）を人為的に創出する新規の細胞培養操作技術です。この実用化に向け、当社は、機能的なヒト臓器をつくり出す３次元臓器を用いた治療法開発に向けて、横浜市立大学と肝疾患を対象とした肝臓原基の製造に関する共同研究を進めております。肝臓は、たんぱく質など身体に必要なさまざまな物質を合成し、不要有害な物質を解毒、排泄するなど約500種類もの機能を、約2,000種類以上の酵素を用いて果たしている体内の化学工場といえる臓器です。HLCL041は、肝臓へ肝臓原基を注入し機能的な肝臓に育てることで、生産できない酵素を生産できるように肝臓機能を改善させることを目的とした再生医療等製品を目指しており、ヒトへの移植が可能なヒト肝臓原基の大量製造方法の構築、さらに作製されたヒト肝臓原基の評価方法や移植方法を検討しております。現在、臓器が適切に機能しない疾患に対しては、機能を損なった臓器を健常な臓器へ置換する臓器移植が有効な治療法として実施されています。しかしながら、年々増大する臓器移植のニーズに対し、ドナー臓器の供給は絶対的に不足しており、iPS細胞等を用いて作製した臓器原基をヒトの体内に移植することによって機能的なヒト臓器を創り出すという新たな再生医療等製品（３次元臓器）は、臓器移植の代替治療としての新たな治療概念を提唱できるプラットフォーム技術として幅広い展開が期待されています。

３【事業の内容】当社グループの企業集団は、当社、連結子会社２社により構成されており、「『生きる』を増やす。爆発的に。」というミッションの下、幹細胞技術をもって難治性疾患を罹患された方々に治癒と希望を届けるべく、体性幹細胞再生医薬品分野、及びiPS細胞に関連する技術を活用した再生医療等製品（iPSC再生医薬品）の研究・開発・製造を行うiPSC再生医薬品分野において事業を推進しております。なお、当社グループの事業セグメントは、医薬品事業のみの単一セグメントであります。 以下の表は、当連結会計年度末現在の当社グループの開発品並びにその適応症、市場、開発段階及び進捗状況を示しております。なお、製品の開発に際しては様々なリスクを伴うため、当社グループとして各製品に関する製造販売承認の取得又はその時期を保証できるものではありません。当社グループ製品の開発リスクの概要については、「第２ 事業の状況 ２ 事業等のリスク」のとおりであります。 （注）１．「前臨床試験」、「第Ⅰ相試験」、「第Ⅱ相試験」及び「第Ⅲ相試験」とは、医薬品の製造販売承認を得るために必要となる試験の各段階を示すものであります。２．条件及び期限付き承認制度に基づく承認を取得する場合は、従来の医薬品のような開発の相（第Ⅰ相、第Ⅱ相、第Ⅲ相）の考え方は適用されません。 （１）体性幹細胞再生医薬品分野① 概要体性幹細胞再生医薬品は、生体のさまざまな組織にある幹細胞である「体性幹細胞」を利用して、現在有効な治療法のない疾患等に対する新たな治療法を開発することを目的とする製品です。なお、体性幹細胞には、神経幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞など複数の種類があり、生体のさまざまな組織に存在します。限定された種類の細胞にのみ分化（細胞が特定の機能を持った細胞に成熟することをいいます。）するものや、複数の種類の細胞に分化するものもありますが、iPS細胞等との比較においては、分化する細胞の種類は一般に限られています。 ② 体性幹細胞再生医薬品分野のパイプライン（HLCM051）（ⅰ）日本向け脳梗塞急性期に対する治療法開発当社は、2016年１月、新規パイプラインとしてHLCM051を導入いたしました。これは、米国Athersys, Inc.（以下、アサシス社といいます。）が特許権・特許実施許諾権を有する幹細胞製品MultiStem®を用いた脳梗塞に対する細胞治療医薬品の開発・販売に関する国内の独占的なライセンス契約を締結したことによるものです。当該ライセンス契約に基づき、当社はアサシス社に対して、開発段階に応じた開発マイルストンとして最大で合計30百万米ドルを支払います。また、発売後は、アサシス社は当社に製品を供給し、当社はアサシス社に対して、販売額に応じたランニングロイヤルティを支払います。同製品の販売に関しては、自社あるいはアライアンスによる販売体制の準備を開始しています。本パイプラインの対象疾患である脳梗塞は、脳の血管が詰まることにより、その先に酸素や栄養分が届かなくなり、詰まった先の神経細胞が時間の経過とともに壊死していく病気です。日本の年間発症患者数は23万人～33万人（総務省資料及びDatamonitor等を基に当社推定）、死亡者数は年間約６万２千人（厚生労働省 人口動態統計）と推定され、発症した患者さんの中には死亡を免れても機能障害が残り、寝たきりや日常生活に介護が必要となる場合があることが知られています。脳梗塞に対しては、脳の血管に詰まった血の塊を溶かす血栓溶解剤t-PAを用いた治療が行われていますが、血栓溶解剤の処方は発症後４時間半以内に限定されており、脳梗塞発症後に治療できる時間がより長い新薬の開発が待たれる疾患領域となっています。HLCM051は、静脈注射により投与され、脾臓に分布して炎症免疫細胞の活性化を抑制する事により炎症や免疫反応を抑えて神経細胞の損傷を抑制し、神経保護物質を産生して治療効果を発揮すると考えられています。本製品は、すでにアサシス社によって欧米にて第Ⅱ相試験が行われており、脳梗塞発症後36時間以内の患者さんに対する治療法となりうる可能性が示されております。当社は、この欧米での試験結果を参考とし、脳梗塞発症後18時間から36時間以内の患者さんを対象とした、有効性及び安全性を検討するプラセボ対照二重盲検第Ⅱ/Ⅲ相試験（治験名称：TREASURE試験）を実施しております。2017年11月より被験者への投与が開始され、2019年５月から、40施設強の医療機関で臨床試験を進めています。なお、本治験の情報について、米国国立医学図書館が管理するウェブサイト“ClinicalTrials.gov”に登録・公開をしております。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02961504） （ⅱ）日本向け急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に対する治療法開発当社は2018年５月、アサシス社とのライセンス契約拡大により、同社の創製した幹細胞製品MultiStemを用いたARDSに対する治療法の日本国内における開発・販売権を獲得し、新規に開発を開始いたしました。当該ライセンス契約に基づき、当社はアサシス社に対して開発段階に応じた開発マイルストンとして最大30百万米ドルを支払います。また発売後は、アサシス社は当社に製品を供給し、当社はアサシス社に対して販売額に応じたランニングロイヤルティを支払います。急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、単一の疾患ではなく、基礎疾患や外傷などによって好中球等の免疫系が過剰に誘発され、炎症を起こすことにより肺が傷害を受け肺水腫となり、その結果、重度の呼吸不全となる症状の総称です。日本国内での年間発症患者数は、調査手法により７千人から12千人程度（日本救急医学会雑誌2007;18(6):219-228及びJAMA.2016;315(8):788-800を基に当社推定）とされ、死亡率が30～58％（ARDS診療ガイドライン2016）と、予後が非常に悪い病気です。ARDSに対する治療として、集中治療室で人工呼吸器を用いた呼吸管理を中心とする全身管理が行われます。ただし、人工呼吸器の使用が長期化すると、患者の予後が悪くなることが知られています。また薬物治療も行われますが、対症療法であり、患者の生命予後を改善する治療薬はありません。そのため、ARDSは非常にアンメットメディカルニーズが高く、新たな治療の選択肢が望まれている疾患と言えます。当社が開発を進めるARDSに対する新規の細胞治療法は、現在実施中の脳梗塞急性期患者を対象とした臨床試験と同様に、HLCM051を、ARDSと診断された患者に一定の時間内に静脈投与するものです。HLCM051は、炎症性T細胞を中心とした炎症免疫細胞の活性化を抑制することにより、肺での過剰炎症や毛細血管内皮の損傷を抑制し、肺水腫の状態を改善することで呼吸機能を正常化する効果があると考えられています。その結果、ARDS患者における人工呼吸器の使用期間を減らす、又は死亡率を低下させる可能性があると考えられます。アサシス社は、欧米においてARDS患者に対するMultiStemの安全性と有効性を探索する第Ⅰ/Ⅱ相試験を実施しており、2019年１月には結果速報が発表されました。本試験は統計的に有意差を検出することを目的とはしていませんでしたが、ARDS患者20人に対してMultiStemを、10人に対してプラセボを投与して実施した第Ⅱ相二重盲検試験において、死亡率、投与後28日間の人工呼吸器を使用しなかった日数及び集中治療室での管理を必要としなかった日数などの指標においてMultiStem投与群では改善傾向が見られました。当社は、2018年10月、日本国内における肺炎を原因疾患とするARDS患者を対象としたHLCM051の有効性及び安全性を検討する第II相試験（治験名称：ONE-BRIDGE試験）を開始しました。本治験は、非盲検下で標準治療を対照とし、組入症例数は30を予定しており、全国20施設以上の医療機関で治験を実施中です。2019年４月より被験者組み入れを開始しており、同年11月には、当社の開発するHLCM051が、ARDSを対象とした希少疾病用再生医療等製品として厚生労働大臣より指定されました。また、2020年４月、ONE-BRIDGE試験内にあらたに評価対象群を追加し、新型コロナウイルス由来の肺炎を原因疾患とするARDS患者を症例として組み入れ、安全性の検討を行うよう試験プロトコルの変更を行いました。ONE-BRIDGE試験対象施設のうちの15施設強にて臨床試験を進め、2020年８月に新型コロナウイルス由来の肺炎を原因疾患とするARDS被験者組み入れを完了しております。本治験の情報は米国国立医学図書館が管理するウェブサイト“ClinicalTrials.gov”に登録・公開をしております。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03807804) （２）iPSC再生医薬品分野① 概要iPSC再生医薬品は、iPS細胞を分化誘導（細胞を特定の機能を持った細胞、例えば神経細胞・皮膚細胞などに人為的に変化させることをいいます。）して作製した人体と近似の機能を持つ細胞を移植することによって、機能不全に陥った細胞等を置換して機能を回復することを目的とする製品であります。iPS細胞（人工多能性幹細胞）とは、2006年に国立大学法人京都大学（以下、京都大学といいます。）の山中伸弥教授が世界で初めて作製に成功し、2012年にその功績からノーベル生理学・医学賞を受賞したことで広く知られるようになった、皮膚などの体細胞にいくつかの遺伝子（山中因子）を導入することによって作り出される、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力（多能性）と、ほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持った細胞であります。ヒトの体は約60兆個の細胞からなりますが、それらの細胞は全て元々一つの細胞であった受精卵が細胞分裂を繰り返し、それぞれ臓器・器官等を構成する細胞へと分化したものであります。受精卵が特定の細胞に分化していく流れは一方通行であり、従来の技術では一度分化した細胞を分化する前の細胞に戻すことはできませんでした。ところが、皮膚細胞などの成熟した細胞にいくつかの遺伝子を導入することにより、新たに様々な細胞に分化する能力（多能性）とほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持たせることに成功したものがiPS細胞であります。iPS細胞のような多能性幹細胞は、いずれも自然に特定の細胞に分化していく訳ではないため、特定の細胞に分化を誘導するためにはiPS細胞の作製とは別の技術が必要となります。加えて、近年、細胞医薬品分野においては、罹患者自身から採取した細胞（自家細胞）由来の幹細胞を用いたもののみならず、安全性が確認された他人の細胞（他家細胞）由来の幹細胞を活用した医薬品などの研究開発が進んでおります。 ② iPSCプラットフォーム当社は、遺伝子編集技術を用いて、HLA型*1に関わりなく免疫拒絶*2のリスクを低減する次世代iPS細胞、ユニバーサルドナーセル（Universal Donor Cell:以下、UDCと言います。）の作製を進めてまいりました。UDCは、免疫拒絶反応を抑えた他家iPS細胞です。次世代がん免疫療法、眼科領域、臓器原基等への活用を目指しています。通常、移植細胞は患者とのHLA型を一致させない場合には、免疫拒絶反応を起こします。そのため、移植時には免疫抑制剤の投与が必要となりますが、患者の負担も大きくなります。免疫抑制剤の投与を回避するためには、自らの細胞から作製する自家iPS細胞の使用が望ましいのですが、この作製には多くの時間と多額の費用が必要となります。UDCは、遺伝子編集技術を用い、免疫拒絶反応の抑制を可能にするiPS細胞です。当社のUDCは、他家iPS細胞から拒絶反応を引き起こすHLA遺伝子を除去し、その細胞に免疫抑制関連遺伝子、および安全装置としての自殺遺伝子を導入した、安全な細胞医薬品の原材料となる細胞です。iPS細胞本来の特長である無限の自己複製能力や、様々な細胞に分化する多能性を維持しながら、免疫拒絶を抑え安全性を高めた再生医療等製品創出のための次世代技術プラットフォームです。2020年６月には遺伝子発現等の評価を終えた研究株を作成し、2020年10月には、日米欧を含む国内外でのヒトへの臨床応用も可能なレベル（臨床グレード）の細胞株（臨床株）の作製にも成功いたしました。UDCを用いて、様々な目的細胞への分化誘導を自社で確認（肝臓前駆細胞、血管内皮細胞など）し、今後の臨床応用に向け、複数の企業、アカデミアと様々な疾患に対する適応可能性の評価を進めております。 *1 HLA型：HLA（Human Leukocyte Antigen＝ヒト白血球型抗原）は、すべてのヒト細胞に発現しており、免疫にかかわる重要な分子です。体内では、自分のHLA型と異なるものはすべて異物と認識され、免疫反応により拒絶・攻撃されます。よって、臓器移植においてはHLA型の一致が非常に重要になります。*2 免疫拒絶反応：他人の細胞や臓器を移植した場合、移植された細胞・臓器（移植片）が異物として認識され、免疫細胞に攻撃・排除される反応です。 ③ iPSC再生医薬品分野のパイプライン（HLCN061、HLCR011、HLCR012、HLCL041）（ⅰ）がん免疫分野（HLCN061）当社は、遺伝子編集技術により特定機能を強化した他家iPS細胞由来のナチュラルキラー細胞（NK細胞）*1を用いて、固形がんを対象にしたがん免疫細胞療法の研究を進めていましたが、2020年１月に、開発品目（パイプライン）への追加を決定いたしました。これまで当社が培ってきたiPS細胞を取り扱う技術と遺伝子編集技術を用いることで、殺傷能力を高めた免疫細胞を大量かつ安定的に作製することによる、次世代がん免疫療法とすべく自社研究開発を進めております。昨今、遺伝子改変したT細胞やNK細胞を用いたがん免疫細胞療法の可能性が報告されています。血液がんに関しては、患者自身のT細胞を取り出し遺伝子改変により標的となるがん細胞への攻撃力を高め、再び体内に戻すCAR-T細胞療法が、国内で承認されています。一方、固形がんについては、がん免疫細胞療法として承認されている製品はなく、その実現が今後の課題となっています。特に、がん疾患の多くを固形がんが占めていることから、固形がんに対する有効な治療法が望まれております。当社が開発中のHLCN061は、遺伝子編集技術により種々の抗腫瘍機能を増強したiPS細胞から分化誘導したNK細胞です。固形がんをターゲットに特定のがん抗原に限定されず、幅広いがん疾患に有効となることを目指しています。2020年６月には、国立研究開発法人国立がん研究センター（以下、国立がん研究センターといいます。）と、HLCN061を用いた、がん免疫細胞療法に関する共同研究契約を締結いたしました。本共同研究では、HLCN061が抗腫瘍効果を発揮する固形がんの特徴を明確にすることを目的に、国立がん研究センターが保有するPDXを用いて、HLCN061が認識する数種類の分子の発現状況を検討する予定です。その結果を踏まえて、今後、PDXモデル*2におけるHLCN061の抗腫瘍効果等を評価することも検討いたします。 *1 ナチュラルキラー細胞（NK細胞）：人間の体に生まれながらに備わっている防衛機構で、がん細胞やウイルス感染細胞などを攻撃する白血球の一種です。さらに白血球の分類においてはリンパ球に分類されます。NK細胞を用いた治療の有効性としては延命効果、症状の緩和や生活の質の改善、治癒が期待されています。*2 PDXモデルPDX（Patient-Derived Xenograft：患者腫瘍組織移植片）モデルは、患者由来のがん組織片を免疫不全マウスに移植し腫瘍を再現したモデルです。臨床に近い状態が再現されており前臨床創薬研究において活用されています。従来の実験に用いられてきたがん細胞株は、元のがん組織の特性が失われているため、抗がん剤の正確な治療効果を予測できない可能性がありました。PDXモデルは、がん組織の特徴が保持されており、抗がん剤の治療効果の予測に高い精度をもたらすことができます。 （ⅱ）眼科分野（HLCR011、HLCR012）当社は、他家iPS細胞を正常な網膜色素上皮細胞（以下、RPE細胞といいます。）に分化誘導し、純化した上で、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液という形で罹患者に移植し、加齢黄斑変性の治療を行うiPSC再生医薬品の開発を進めております。加齢黄斑変性（AMD：Age-related Macular Degeneration）は、網膜変性疾患の一種であり、網膜の中でも視力を保つために極めて重要な役割を果たす「黄斑部」に障害が生じる病気で、発症すると次第に視力が低下し、見え方に異常が生じるなどの症状が現われます。その原因は、黄斑部を支えるRPE細胞が老化等の原因により感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解ができなくなってしまうことにあるものとされております。加齢黄斑変性は、日本人に多く見られる滲出型（ウェット型）と欧米人に多く見られる萎縮型（ドライ型）に大別されます。当社は、罹患者自身ではない第三者の細胞から作製され、安全性等に関する基準を満たしたiPS細胞から作製したRPE細胞を含む懸濁液（懸濁液とは、液体中に個体粒子が分散しているものを言います。）を移植し、患部に定着させることにより感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解機能を回復させ、視機能を改善させることを目指す、新しい治療法開発を進めております。（開発コード：HLCR011／国内向け・滲出型（ウェット型）対象、HLCR012／欧米向け・萎縮型（ドライ型）対象）。この治療法の開発のため、当社は、2013年２月にiPSアカデミアジャパン株式会社との間でRPE細胞を有効成分として含有する細胞製品を対象とする全世界を許諾領域としたiPS細胞樹立基本技術に関する特許実施権許諾契約を締結して非独占的ライセンスを受けるとともに、理化学研究所との間で同年３月にiPS細胞を含む多能性幹細胞由来RPE細胞を有効成分として含有する再生医療製品を対象とする全世界を許諾領域とした特許実施許諾契約を締結して独占的ライセンスを受けております。2013年12月には、大日本住友製薬株式会社（以下、大日本住友製薬といいます。）との間で、日本におけるRPE細胞製品の開発を共同して行うことを合意しました。その後、iPS細胞を用いた治療法の実現には当社と大日本住友製薬のみならず様々なステークホルダーも交えた長期的な開発体制が必要となることから、資源配分の有効性を考慮したうえで共同開発体制の変更が適切であると判断するに至りました。その結果、2019年６月、今後は大日本住友製薬が主体となって治験を進めることとなりました。 （ⅲ）肝疾患分野（HLCL041）当社は2014年10月、公立大学法人横浜市立大学（以下、横浜市立大学といいます。）と臓器のもとになる臓器原基を人為的に作製する新規の細胞培養操作技術を用いた機能的なヒト臓器の作製技術に関し、全世界における独占的な特許実施許諾契約を締結いたしました。同技術は、胎内で細胞同士が協調し合って臓器が形成される過程を模倣するという発想から開発されたもので、３種類の細胞（内胚葉細胞、血管内皮細胞、間葉系幹細胞）を一緒に培養することで臓器のもとになる立体的な臓器原基（臓器の芽）を人為的に創出する新規の細胞培養操作技術です。この実用化に向け、当社は、肝疾患を対象とした再生医療等製品（肝臓原基）を開発するべく横浜市立大学との共同研究を進めています。肝臓は、たんぱく質など身体に必要なさまざまな物質を合成し、不要有害な物質を解毒、排泄するなど約500種類もの機能を、約2,000種類以上の酵素を用いて果たしている体内の化学工場といえる臓器です。HLCL041は、肝臓へ肝臓原基を注入し機能的な肝臓に育てることで、生産できない酵素を生産できるように肝臓機能を改善させることを目的とした再生医療等製品であり、ヒトへの移植が可能なヒト肝臓原基の大量製造方法の構築、さらに作製されたヒト肝臓原基の評価方法や移植方法を検討してまいります。現在、臓器が適切に機能しない疾患に対しては、機能を損なった臓器を健常な臓器へ置換する臓器移植が有効な治療法として実施されています。しかしながら、年々増大する臓器移植のニーズに対し、ドナー臓器の供給は絶対的に不足しており、iPS細胞等を用いて作製した臓器原基をヒトの体内に移植することによって機能的なヒト臓器を創り出すという新たな再生医療等製品（３次元臓器）は、臓器移植の代替治療としての新たな治療概念を提唱できるプラットフォーム技術として幅広い展開が期待されています。

３【事業の内容】当社は、「『生きる』を増やす。爆発的に。」というミッションの下、幹細胞技術をもって難治性疾患を罹患された方々に治癒と希望を届けるべく、体性幹細胞再生医薬品分野、及びiPS細胞に関連する技術を活用した再生医療等製品（iPSC再生医薬品）の研究・開発・製造を行うiPSC再生医薬品分野において事業を推進しております。なお、当社の事業セグメントは、医薬品事業のみの単一セグメントであります。 以下の表は、当事業年度末現在の当社の開発品並びにその適応症、市場、開発段階及び進捗状況を示しております。なお、製品の開発に際しては様々なリスクを伴うため、当社として各製品に関する製造販売承認の取得又はその時期を保証できるものではありません。当社製品の開発リスクの概要については、「第２ 事業の状況 ２ 事業等のリスク」のとおりであります。 （注）１．「前臨床試験」、「第Ⅰ相試験」、「第Ⅱ相試験」及び「第Ⅲ相試験」とは、医薬品の製造販売承認を得るために必要となる試験の各段階を示すものであります。２．条件及び期限付き承認制度に基づく承認を取得する場合は、従来の医薬品のような開発の相（第Ⅰ相、第Ⅱ相、第Ⅲ相）の考え方は適用されません。 （１）体性幹細胞再生医薬品分野① 概要体性幹細胞再生医薬品は、生体のさまざまな組織にある幹細胞である「体性幹細胞」を利用して、現在有効な治療法のない疾患等に対する新たな治療法を開発することを目的とする製品です。なお、体性幹細胞には、神経幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞など複数の種類があり、生体のさまざまな組織に存在します。限定された種類の細胞にのみ分化（細胞が特定の機能を持った細胞に成熟することをいいます。）するものや、複数の種類の細胞に分化するものもありますが、iPS細胞等との比較においては、分化する細胞の種類は一般に限られています。 ② 体性幹細胞再生医薬品分野のパイプライン（HLCM051）（ⅰ）日本向け脳梗塞急性期に対する治療法開発当社は、2016年１月、新規パイプラインとしてHLCM051を導入いたしました。これは、米国Athersys, Inc.（以下、アサシス社といいます。）が特許権・特許実施許諾権を有する幹細胞製品MultiStem®を用いた脳梗塞に対する細胞治療医薬品の開発・販売に関する国内の独占的なライセンス契約を締結したことによるものです。当該ライセンス契約に基づき、当社はアサシス社に対して、開発段階に応じた開発マイルストンとして最大で合計30百万米ドルを支払います。また、発売後は、アサシス社は当社に製品を供給し、当社はアサシス社に対して、販売額に応じたランニングロイヤルティを支払います。同製品の販売に関しては、自社あるいはアライアンスによる販売体制の構築の検討を進めています。本パイプラインの対象疾患である脳梗塞は、脳の血管が詰まることにより、その先に酸素や栄養分が届かなくなり、詰まった先の神経細胞が時間の経過とともに壊死していく病気です。日本の年間発症患者数は23万人～33万人（総務省資料及びDatamonitor等を基に当社推定）、死亡者数は年間約６万２千人（厚生労働省 人口動態統計）と推定され、発症した患者さんの中には死亡を免れても機能障害が残り、寝たきりや日常生活に介護が必要となる場合があることが知られています。脳梗塞に対しては、脳の血管に詰まった血の塊を溶かす血栓溶解剤t-PAを用いた治療が行われていますが、血栓溶解剤の処方は発症後４時間半以内に限定されており、脳梗塞発症後に治療できる時間がより長い新薬の開発が待たれる疾患領域となっています。アサシス社が創製した幹細胞製品MultiStemは、静脈注射により投与され、脾臓に分布して炎症免疫細胞の活性化を抑制する事により炎症や免疫反応を抑えて神経細胞の損傷を抑制し、神経保護物質を産生して治療効果を発揮すると考えられています。本製品は、すでにアサシス社によって欧米にて第Ⅱ相試験が行われており、脳梗塞発症後36時間以内の患者さんに対する治療法となりうる可能性が示されております。当社は、この欧米での試験結果を参考とし、脳梗塞発症後18時間から36時間以内の患者さんを対象とした、有効性及び安全性を検討するプラセボ対照二重盲検第Ⅱ/Ⅲ相試験（治験名称：TREASURE試験）を実施しております。2017年11月より被験者への投与が開始され、2019年５月には、40施設強の治験施設全てに治験製品の設置を完了しました。なお、本治験の情報について、米国国立医学図書館が管理するウェブサイト“ClinicalTrials.gov”に登録・公開をしております。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02961504） （ⅱ）日本向け急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に対する治療法開発当社は2018年５月、アサシス社とのライセンス契約拡大により、同社の創製した幹細胞製品MultiStemを用いたARDSに対する治療法の日本国内における開発・販売権を獲得し、新規に開発を開始いたしました。当該ライセンス契約に基づき、当社はアサシス社に対して開発段階に応じた開発マイルストンとして最大30百万米ドルを支払います。また発売後は、アサシス社は当社に製品を供給し、当社はアサシス社に対して販売額に応じたランニングロイヤルティを支払います。急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、単一の疾患ではなく、基礎疾患や外傷などによって好中球等の免疫系が過剰に誘発され、炎症を起こすことにより肺が傷害を受け肺水腫となり、その結果、重度の呼吸不全となる症状の総称です。日本国内での年間発症患者数は、調査手法により７千人から12千人程度（日本救急医学会雑誌2007; 18(6): 219-228及びJAMA.2016;315(8):788-800を基に当社推定）とされ、死亡率が30～58％（ARDS診療ガイドライン2016）と、予後が非常に悪い病気です。ARDSに対する治療として、集中治療室で人工呼吸器を用いた呼吸管理を中心とする全身管理が行われます。ただし、人工呼吸器の使用が長期化すると、患者の予後が悪くなることが知られています。また薬物治療も行われますが、対症療法であり、患者の生命予後を改善する治療薬はありません。そのため、ARDSは非常にアンメットメディカルニーズが高く、新たな治療の選択肢が望まれている疾患と言えます。当社が開発を進めるARDSに対する新規の細胞治療法は、現在実施中の脳梗塞急性期患者を対象とした臨床試験と同様に、アサシス社が創製した幹細胞製品MultiStemを、ARDSと診断された患者に一定の時間内に静脈投与するものです。MultiStemは、炎症性T細胞を中心とした炎症免疫細胞の活性化を抑制することにより、肺での過剰炎症や毛細血管内皮の損傷を抑制し、肺水腫の状態を改善することで呼吸機能を正常化する効果があると考えられています。その結果、ARDS患者における人工呼吸器の使用期間を減らす、または死亡率を低下させる可能性があると考えられます。アサシス社は、欧米においてARDS患者に対するMultiStemの安全性と有効性を探索する第Ⅰ/Ⅱ相試験を実施しており、2019年１月には結果速報が発表されました。本試験は統計的に有意差を検出することを目的とはしていませんでしたが、ARDS患者20人に対してMultiStemを、10人に対してプラセボを投与して実施した第Ⅱ相二重盲検試験において、死亡率、投与後28日間の人工呼吸器を使用しなかった日数及び集中治療室での管理を必要としなかった日数などの指標においてMultiStem投与群では改善傾向が見られました。当社は、2018年10月、日本国内における肺炎を原因疾患とするARDSを適応疾患とした臨床試験の実施につき治験計画届書を提出し、治験段階に入っております。本治験は、非盲検下で標準治療を対照とし、組入症例数は30を予定しており、全国20施設以上の医療機関で治験を実施中です。2019年４月より被験者組み入れを開始しており、同年11月には、当社の開発するHLCM051が、ARDSを対象とした希少疾病用再生医療等製品として厚生労働大臣より指定されました。本治験の情報は米国国立医学図書館が管理するウェブサイト“ClinicalTrials.gov”に登録・公開をしております。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03807804) （２）iPSC再生医薬品分野① 概要iPSC再生医薬品は、iPS細胞を分化誘導（細胞を特定の機能を持った細胞、例えば神経細胞・皮膚細胞などに人為的に変化させることをいいます。）して作製した人体と近似の機能を持つ細胞を移植することによって、機能不全に陥った細胞等を置換して機能を回復することを目的とする製品であります。iPS細胞（人工多能性幹細胞）とは、2006年に国立大学法人京都大学（以下、京都大学といいます。）の山中伸弥教授が世界で初めて作製に成功し、2012年にその功績からノーベル生理学・医学賞を受賞したことで広く知られるようになった、皮膚などの体細胞にいくつかの遺伝子（山中因子）を導入することによって作り出される、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力（多能性）と、ほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持った細胞であります。ヒトの体は約60兆個の細胞からなりますが、それらの細胞は全て元々一つの細胞であった受精卵が細胞分裂を繰り返し、それぞれ臓器・器官等を構成する細胞へと分化したものであります。受精卵が特定の細胞に分化していく流れは一方通行であり、従来の技術では一度分化した細胞を分化する前の細胞に戻すことはできませんでした。ところが、皮膚細胞などの成熟した細胞にいくつかの遺伝子を導入することにより、新たに様々な細胞に分化する能力（多能性）とほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持たせることに成功したものがiPS細胞であります。iPS細胞のような多能性幹細胞は、いずれも自然に特定の細胞に分化していく訳ではないため、特定の細胞に分化を誘導するためにはiPS細胞の作製とは別の技術が必要となります。加えて、近年、細胞医薬品分野においては、罹患者自身から採取した細胞（自家細胞）由来の幹細胞を用いたもののみならず、安全性が確認された他人の細胞（他家細胞）由来の幹細胞を活用した医薬品などの研究開発が進んでおります。 ② iPSC再生医薬品分野のパイプライン（HLCR011、HLCR012、HLCL041、HLCN061）（ⅰ）日本向け他家iPS細胞由来網膜色素上皮（RPE）細胞による加齢黄斑変性の治療法開発（HLCR011）当社は、他家iPS細胞を正常な網膜色素上皮細胞（以下、RPE細胞といいます。）に分化誘導し、純化した上で、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液という形で罹患者に移植し、加齢黄斑変性の治療を行うiPSC再生医薬品の開発を進めております。網膜は、光や色を感じる視細胞を含む感覚網膜（神経性網膜）と、RPE細胞と呼ばれる組織から構成されます。RPE細胞は、網膜の外側にある一層の細胞で、感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解を担っています。そのため、RPE細胞の機能が低下すると視機能を担う感覚網膜の機能も低下してしまいます。加齢黄斑変性（AMD：Age-related Macular Degeneration）は、網膜変性疾患の一種であり、網膜の中でも視力を保つために極めて重要な役割を果たす「黄斑部」に障害が生じる病気で、発症すると次第に視力が低下し、見え方に異常が生じるなどの症状が現われます。加齢黄斑変性は、滲出型（ウェット型）と萎縮型（ドライ型）に大別され、その原因は、黄斑部を支えるRPE細胞が老化等の原因により感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解ができなくなってしまうことにあるものとされております。日本人に多いウェット型は、黄斑部を支えるRPE細胞の機能不全に伴い、RPE細胞内に貯まった老廃物を分解するために、その外周にある脈絡膜から、脈絡膜新生血管と呼ばれる異常な血管が生えてくるのが特徴であります。この血管は正常な血管とは異なり、もろくて透過性が高いため、破れて出血し、又は水がしみだしてしまうため、網膜が浮腫を起こし、黄斑部の機能が阻害され、視力の低下や視野の歪みなどを生じます。これに対して、欧米人に多いドライ型は、RPE細胞が加齢により萎縮してしまうことにより、網膜に障害が生じて視力が徐々に低下していく病気であります。加齢黄斑変性の詳しい発症原因は未だ解明されておらず、根本的な治療法も確立しておりません。加齢黄斑変性は、欧米のような先進国では成人の失明原因として最も多く、公益財団法人難病医学研究財団 難病情報センターのホームページの記載によると、日本での推定罹患者数は2007年時点で69万人（但し、罹患者数を正確に把握できないため、2007年に福岡県内の人口約１万人の久山町において行われた調査結果を日本の人口に換算した推定値）と推定されております。また、米国国立眼病研究所（National Eye Institute）のホームページにおいて公開されている統計データによると、2010年時点で米国において207万人いると推定される加齢黄斑変性の罹患者は、2030年には366万人に増加すると予測されております。当社は、罹患者自身ではない第三者の細胞から作製され、安全性等に関する基準を満たしたiPS細胞から作製したRPE細胞を含む懸濁液（懸濁液とは、液体中に個体粒子が分散しているものを言います。）を移植し、患部に定着させることにより感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解機能を回復させ、視機能を改善させることを目指す、新しい治療法開発を進めております。この治療法の開発のため、当社は、2013年２月にiPSアカデミアジャパン株式会社との間でRPE細胞を有効成分として含有する細胞製品を対象とする全世界を許諾領域としたiPS細胞樹立基本技術に関する特許実施権許諾契約を締結して非独占的ライセンスを受けるとともに、理化学研究所との間で同年３月にiPS細胞を含む多能性幹細胞由来RPE細胞を有効成分として含有する再生医療製品を対象とする全世界を許諾領域とした特許実施許諾契約を締結して独占的ライセンスを受けております。また、当社は、かかるRPE細胞製品を用いた加齢黄斑変性の治療法の開発を迅速かつ確実に進めるべく、2013年12月に、大日本住友製薬株式会社（以下、大日本住友製薬といいます。）との間で、日本におけるRPE細胞製品の開発を共同して行うことを合意し、同社との間で①当社の保有する知的財産権の実施許諾に関する実施許諾契約書（サブライセンス契約）、②共同開発を行う上での役割分担や費用負担を定めた共同開発契約書、並びに、③当該製品の製造や販売促進業務を受託する合弁会社の設立と同社への業務委託料等を定めた合弁契約書を締結いたしました。上記合弁契約に基づき、両社共同出資により2014年２月に株式会社サイレジェン（以下、サイレジェンといいます。）を設立、国内における製造等を委託する事に合意しております。このような共同開発体制のもと製品化に向けた研究・開発を進めてまいりましたが、iPS細胞を用いた治療法の実現には当社と大日本住友製薬のみならず様々なステークホルダーも交えた長期的な開発体制が必要となることから、資源配分の有効性を考慮したうえで共同開発体制の変更が適切であると判断するに至りました。その結果、2019年６月、今後は大日本住友製薬が主体となって治験を進めることとなりました。同社との合弁会社であるサイレジェンは、大日本住友製薬の建設した再生・細胞医薬製造プラントSMaRT内の施設において、製造体制の構築に向けた準備を進めております。 （ⅱ）欧米向け他家iPS細胞由来RPE細胞による加齢黄斑変性の治療法開発（HLCR012）HLCR012は、萎縮（ドライ）型加齢黄斑変性を適応症としたiPS細胞由来RPE細胞懸濁液（又はシート）の移植による治療法であり、米国・欧州におけるiPSC再生医薬品候補であります。当社は、米国及び欧州での治験に用いる治験薬製造の準備のため、まずは欧米での治験に使用することを想定したiPS細胞マスターセルバンクの製造を完了しております。そのiPS細胞マスターセルバンクを用いて、2018年５月より米国眼科研究所（NEI）との共同研究開発を進めております。本共同研究開発の結果等を参考にしながら、当社は米国における開発戦略の検討を進めて参る予定です。また、欧州については、米国の第Ⅰ相／第Ⅱ相試験の結果を活用して、第Ⅲ相試験から治験を実施することを検討しております。 （ⅲ）臓器原基を用いた３次元臓器（HLCL041）当社は2014年10月、公立大学法人横浜市立大学（以下、横浜市立大学といいます。）と臓器のもとになる臓器原基を人為的に作製する新規の細胞培養操作技術を用いた機能的なヒト臓器の作製技術に関し、全世界における独占的な特許実施許諾契約を締結いたしました。同技術は、胎内で細胞同士が協調し合って臓器が形成される過程を模倣するという発想から開発されたもので、３種類の細胞（内胚葉細胞、血管内皮細胞、間葉系幹細胞）を一緒に培養することで臓器のもとになる立体的な臓器原基（臓器の芽）を人為的に創出する新規の細胞培養操作技術です。この実用化に向け、当社は、肝疾患を対象とした再生医療等製品（肝臓原基）を開発するべく横浜市立大学との共同研究を進めています。肝臓は、たんぱく質など身体に必要なさまざまな物質を合成し、不要有害な物質を解毒、排泄するなど約500種類もの機能を、約2000種類以上の酵素を用いて果たしている体内の化学工場といえる臓器です。HLCL041は、肝臓へ肝臓原基を注入し機能的な肝臓に育てることで、生産できない酵素を生産できるように肝臓機能を改善させることを目的とした再生医療等製品であり、ヒトへの移植が可能なヒト肝臓原基の大量製造方法の構築、さらに作製されたヒト肝臓原基の評価方法や移植方法を検討してまいります。現在、臓器が適切に機能しない疾患に対しては、機能を損なった臓器を健常な臓器へ置換する臓器移植が有効な治療法として実施されています。しかしながら、年々増大する臓器移植のニーズに対し、ドナー臓器の供給は絶対的に不足しており、iPS細胞等を用いて作製した臓器原基をヒトの体内に移植することによって機能的なヒト臓器を創り出すという新たな再生医療等製品（３次元臓器）は、臓器移植の代替治療としての新たな治療概念を提唱できるプラットフォーム技術として幅広い展開が期待されています。 （ⅳ）がん免疫分野（HLCN061）遺伝子編集技術により特定機能を強化した他家iPS細胞由来のナチュラルキラー細胞（NK細胞）を用いて、固形がんを対象にしたがん免疫細胞療法の研究を進めていましたが、2020年１月に、開発品目（パイプライン）への追加を決定いたしました。これまで当社が培ってきたiPS細胞を取り扱う技術と遺伝子編集技術を用いることで、殺傷能力を高めた免疫細胞を大量かつ安定的に作製することによる、次世代のがん免疫療法とすべく自社研究開発を進めております。 ※ナチュラルキラー細胞（NK細胞）：人間の体に生まれながらに備わっている防衛機構で、がん細胞やウイルス感染細胞などを攻撃する白血球の一種です。さらに白血球の分類においてはリンパ球に分類されます。NK細胞を用いた治療の有効性としては延命効果、症状の緩和や生活の質の改善、治癒が期待されています。 ③ iPSC再生医薬品分野における新しい取り組み当社は、iPSC再生医薬品の将来の基盤技術となりうる新規技術・ノウハウをいち早く確立し、実用化を加速させるため、国内外の公的研究機関や企業等との提携のみならず自社研究開発にも積極的に取り組んでおります。この方針の下、遺伝子編集技術を用いた、HLA型に関わりなく免疫拒絶のリスクの少ない次世代iPS細胞に関する研究活動など、再生医療の産業化に向けて必要な革新的な基盤技術の確立を目指しています。

３【事業の内容】当社は、「『生きる』を増やす。爆発的に。」というミッションの下、幹細胞技術をもって難治性疾患を罹患された方々に治癒と希望を届けるべく、体性幹細胞再生医薬品分野、及びiPS細胞に関連する技術を活用した再生医療等製品（iPSC再生医薬品）の研究・開発・製造を行うiPSC再生医薬品分野において事業を推進しております。なお、当社の事業セグメントは、医薬品事業のみの単一セグメントであります。 以下の表は、当事業年度末現在の当社の開発品並びにその適応症、市場、開発段階及び進捗状況を示しております。なお、製品の開発に際しては様々なリスクを伴うため、当社として各製品に関する製造販売承認の取得又はその時期を保証できるものではありません。当社製品の開発リスクの概要については、「第２ 事業の状況 ２ 事業等のリスク」のとおりであります。 （注）１．「前臨床試験」、「第Ⅰ相試験」、「第Ⅱ相試験」及び「第Ⅲ相試験」とは、医薬品の製造販売承認を得るために必要となる試験の各段階を示すものであります。２．「HLCM051」、「HLCR011」及び「HLCL041」は、薬機法で新設された早期承認制度に基づいた承認の取得を目指しております。従って、従来の医薬品のような開発の相（第Ⅰ相、第Ⅱ相、第Ⅲ相）の考え方は適用されません。 （１）体性幹細胞再生医薬品分野① 概要体性幹細胞再生医薬品は、生体のさまざまな組織にある幹細胞である「体性幹細胞」を利用して、現在有効な治療法のない疾患等に対する新たな治療法を開発することを目的とする製品です。なお、体性幹細胞には、神経幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞など複数の種類があり、生体のさまざまな組織に存在します。限定された種類の細胞にのみ分化（細胞が特定の機能を持った細胞に成熟することをいいます。）するものや、複数の種類の細胞に分化するものもありますが、iPS細胞等との比較においては、分化する細胞の種類は一般に限られています。 ② 体性幹細胞再生医薬品分野のパイプライン（HLCM051）(i)日本向け脳梗塞急性期に対する治療法開発当社は、2016年１月、新規パイプラインとしてHLCM051を導入いたしました。これは、米国Athersys, Inc.（以下、アサシス社といいます。）が特許権・特許実施許諾権を有する幹細胞製品MultiStem®を用いた脳梗塞に対する細胞治療医薬品の開発・販売に関する国内の独占的なライセンス契約を締結したことによるものです。当該ライセンス契約に基づき、当社はアサシス社に対して、開発段階に応じた開発マイルストンとして最大で合計30百万米ドルを支払います。また、発売後は、アサシス社は当社に製品を供給し、当社はアサシス社に対して、販売額に応じたランニングロイヤルティを支払います。同製品の販売に関しては、自社あるいはアライアンスによる販売体制の構築の検討を進めています。 本パイプラインの対象疾患である脳梗塞は、脳の血管が詰まることにより、その先に酸素や栄養分が届かなくなり、詰まった先の神経細胞が時間の経過とともに壊死していく病気です。日本の年間発症患者数は23万人～33万人（総務省資料及びDatamonitor等を基に当社推定）、死亡者数は年間約６万２千人（厚生労働省 人口動態統計）と推定され、発症した患者さんの中には死亡を免れても機能障害が残り、寝たきりや日常生活に介護が必要となる場合があることが知られています。脳梗塞に対しては、脳の血管に詰まった血の塊を溶かす血栓溶解剤t-PAを用いた治療が行われていますが、血栓溶解剤の処方は発症後４時間半以内に限定されており、脳梗塞発症後に治療できる時間がより長い新薬の開発が待たれる疾患領域となっています。アサシス社が創製した幹細胞製品MultiStemは、静脈注射により投与され、脾臓に分布して炎症免疫細胞の活性化を抑制する事により炎症や免疫反応を抑えて神経細胞の損傷を抑制し、神経保護物質を産生して治療効果を発揮すると考えられています。本製品は、すでにアサシス社によって欧米にて第Ⅱ相試験が行われており、脳梗塞発症後36時間以内の患者さんに対する治療法となりうる可能性が示されております。当社は、この欧米での試験結果を参考とし、脳梗塞発症後18時間から36時間以内の患者さんを対象とした、有効性及び安全性を検討するプラセボ対照二重盲検第Ⅱ/Ⅲ相試験（治験名称：TREASURE試験）を実施しております。2017年11月より被験者への投与が開始され、治験終了は2020年中を見込んでおります。なお、本治験の情報について、米国国立医学図書館が管理するウェブサイト“ClinicalTrials.gov”に登録・公開をしております。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02961504） (ⅱ) 日本向け急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に対する治療法開発当社は2018年５月、アサシス社とのライセンス契約拡大により、同社の創製した幹細胞製品MultiStemを用いたARDSに対する治療法の日本国内における開発・販売権を獲得し、新規に開発を開始いたしました。当該ライセンス契約に基づき、当社はアサシス社に対して開発段階に応じた開発マイルストンとして最大30百万米ドルを支払います。また発売後は、アサシス社は当社に製品を供給し、当社はアサシス社に対して販売額に応じたランニングロイヤルティを支払います。急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、単一の疾患ではなく、基礎疾患や外傷などによって好中球等の免疫系が過剰に誘発され、炎症を起こすことにより肺が傷害を受け肺水腫となり、その結果、重度の呼吸不全となる症状の総称です。日本国内での年間発症患者数は、調査手法により７千人から12千人程度（日本救急医学会雑誌2007; 18(6): 219-228及びJAMA.2016;315(8):788-800を基に当社推定）とされ、死亡率が30～58％（ARDS診療ガイドライン2016）と、予後が非常に悪い病気です。ARDSに対する治療として、集中治療室で人工呼吸器を用いた呼吸管理を中心とする全身管理が行われます。ただし、人工呼吸器の使用が長期化すると、患者の予後が悪くなることが知られています。また薬物治療も行われますが、対症療法であり、患者の生命予後を改善する治療薬はありません。そのため、ARDSは非常にアンメットメディカルニーズが高く、新たな治療の選択肢が望まれている疾患と言えます。当社が開発を進めるARDSに対する新規の細胞治療法は、現在実施中の脳梗塞急性期患者を対象とした臨床試験と同様に、アサシス社が創製した幹細胞製品MultiStemを、ARDSと診断された患者に一定の時間内に静脈投与するものです。MultiStemは、炎症性T細胞を中心とした炎症免疫細胞の活性化を抑制することにより、肺での過剰炎症や毛細血管内皮の損傷を抑制し、肺水腫の状態を改善することで呼吸機能を正常化する効果があると考えられています。その結果、ARDS患者における人工呼吸器の使用期間を減らす、または死亡率を低下させる可能性があると考えられます。アサシス社は、欧米においてARDS患者に対するMultiStemの安全性と有効性を探索する第Ⅰ/Ⅱ相試験を実施しており、2019年１月には結果速報が発表されました。本試験は統計的に有意差を検出することを目的とはしていませんでしたが、ARDS患者20人に対してMultiStemを、10人に対してプラセボを投与して実施した第Ⅱ相二重盲検試験において、死亡率、投与後28日間の人工呼吸器を使用しなかった日数及び集中治療室での管理を必要としなかった日数などの指標においてMultiStem投与群では改善傾向が見られました。当社は、2018年10月、日本国内における肺炎を原因疾患とするARDSを適応疾患とした臨床試験の実施につき治験計画届書を提出し、治験段階に入っております。本治験の情報は、米国国立医学図書館が管理するウェブサイト“ClinicalTrials.gov”に登録・公開をしております（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03807804) （２）iPSC再生医薬品分野① 概要iPSC再生医薬品は、iPS細胞を分化誘導（細胞を特定の機能を持った細胞、例えば神経細胞・皮膚細胞などに人為的に変化させることをいいます。）して作製した人体と近似の機能を持つ細胞を移植することによって、機能不全に陥った細胞等を置換して機能を回復することを目的とする製品であります。iPS細胞（人工多能性幹細胞）とは、2006年に国立大学法人京都大学（以下、京都大学といいます。）の山中伸弥教授が世界で初めて作製に成功し、2012年にその功績からノーベル生理学・医学賞を受賞したことで広く知られるようになった、皮膚などの体細胞にいくつかの遺伝子（山中因子）を導入することによって作り出される、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力（多能性）と、ほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持った細胞であります。ヒトの体は約60兆個の細胞からなりますが、それらの細胞は全て元々一つの細胞であった受精卵が細胞分裂を繰り返し、それぞれ臓器・器官等を構成する細胞へと分化したものであります。受精卵が特定の細胞に分化していく流れは一方通行であり、従来の技術では一度分化した細胞を分化する前の細胞に戻すことはできませんでした。ところが、皮膚細胞などの成熟した細胞にいくつかの遺伝子を導入することにより、新たに様々な細胞に分化する能力（多能性）とほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持たせることに成功したものがiPS細胞であります。iPS細胞のような多能性幹細胞は、いずれも自然に特定の細胞に分化していく訳ではないため、特定の細胞に分化を誘導するためにはiPS細胞の作製とは別の技術が必要となります。加えて、近年、細胞医薬品分野においては、罹患者自身から採取した細胞（自家細胞）由来の幹細胞を用いたもののみならず、安全性が確認された他人の細胞（他家細胞）由来の幹細胞を活用した医薬品などの研究開発が進んでおります。 ② iPSC再生医薬品分野のパイプライン（HLCR011、HLCR012、HLCL041）(i)日本向け他家iPS細胞由来網膜色素上皮（RPE）細胞による加齢黄斑変性の治療法開発（HLCR011）当社は、他家iPS細胞を正常な網膜色素上皮細胞（以下、RPE細胞といいます。）に分化誘導し、純化した上で、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液という形で罹患者に移植し、加齢黄斑変性の治療を行うiPSC再生医薬品の開発を進めております。 網膜は、光や色を感じる視細胞を含む感覚網膜（神経性網膜）と、RPE細胞と呼ばれる組織から構成されます。RPE細胞は、網膜の外側にある一層の細胞で、感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解を担っています。そのため、RPE細胞の機能が低下すると視機能を担う感覚網膜の機能も低下してしまいます。加齢黄斑変性（AMD ：Age-related Macular Degeneration）は、網膜変性疾患の一種であり、網膜の中でも視力を保つために極めて重要な役割を果たす「黄斑部」に障害が生じる病気で、発症すると次第に視力が低下し、見え方に異常が生じるなどの症状が現われます。 加齢黄斑変性は、滲出型（ウェット型）と萎縮型（ドライ型）に大別され、その原因は、黄斑部を支えるRPE細胞が老化等の原因により感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解ができなくなってしまうことにあるものとされております。日本人に多いウェット型は、黄斑部を支えるRPE細胞の機能不全に伴い、RPE細胞内に貯まった老廃物を分解するために、その外周にある脈絡膜から、脈絡膜新生血管と呼ばれる異常な血管が生えてくるのが特徴であります。この血管は正常な血管とは異なり、もろくて透過性が高いため、破れて出血し、又は水がしみだしてしまうため、網膜が浮腫を起こし、黄斑部の機能が阻害され、視力の低下や視野の歪みなどを生じます。これに対して、欧米人に多いドライ型は、RPE細胞が加齢により萎縮してしまうことにより、網膜に障害が生じて視力が徐々に低下していく病気であります。加齢黄斑変性の詳しい発症原因は未だ解明されておらず、根本的な治療法も確立しておりません。加齢黄斑変性は、欧米のような先進国では成人の失明原因として最も多く、公益財団法人難病医学研究財団 難病情報センターのホームページの記載によると、日本での推定罹患者数は2007年時点で69万人（但し、罹患者数を正確に把握できないため、2007年に福岡県内の人口約１万人の久山町において行われた調査結果を日本の人口に換算した推定値）と推定されております。また、米国国立眼病研究所（National Eye Institute）のホームページにおいて公開されている統計データによると、2010年時点で米国において207万人いると推定される加齢黄斑変性の罹患者は、2030年には366万人に増加すると予測されております。 当社は、罹患者自身ではない第三者の細胞から作製され、安全性等に関する基準を満たしたiPS細胞から作製したRPE細胞を含む懸濁液（懸濁液とは、液体中に個体粒子が分散しているものを言います。）を移植し、患部に定着させることにより感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解機能を回復させ、視機能を改善させることを目指す、新しい治療法開発を進めております。以下は、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液を用いた加齢黄斑変性の治療法を示す図であります。 また、以下は、国内におけるiPS細胞の製造からiPSC再生医薬品として製剤化されたRPE細胞（以下、RPE細胞製品といいます。）の罹患者への投与までの流れを示す図であります。 この治療法の開発のため、当社は、2013年２月にiPSアカデミアジャパン株式会社との間でRPE細胞を有効成分として含有する細胞製品を対象とする全世界を許諾領域としたiPS細胞樹立基本技術に関する特許実施権許諾契約を締結して非独占的ライセンスを受けるとともに、理化学研究所との間で同年３月にiPS細胞を含む多能性幹細胞由来RPE細胞を有効成分として含有する再生医療製品を対象とする全世界を許諾領域とした特許実施許諾契約を締結して独占的ライセンスを受けております。また、当社は、かかるRPE細胞製品を用いた加齢黄斑変性の治療法の開発を迅速かつ確実に進めるべく、2013年12月に、大日本住友製薬株式会社（以下、大日本住友製薬といいます。）との間で、日本におけるRPE細胞製品の開発を共同して行うことを合意し、同社との間で①当社の保有する知的財産権の実施許諾に関する実施許諾契約書（サブライセンス契約）、②共同開発を行う上での役割分担や費用負担を定めた共同開発契約書、並びに、③当該製品の製造や販売促進業務を受託する合弁会社の設立と同社への業務委託料等を定めた合弁契約書を締結いたしました。これらの契約のうち、実施許諾契約においては、契約一時金５億円及び開発の進捗に伴って支払われるマイルストン収入11億円（うち２億円は受領済み）について合意されており、また、共同開発契約においては、当社がRPE細胞製品の開発に際して必要となる開発費用のうち最大52億円を大日本住友製薬が負担することが合意されております。なお、損益計算書等における研究開発費の額は、大日本住友製薬による開発費用の負担分を控除した後の金額であります。 ※マイルストン収入とは、契約に基づき、開発の進捗によりあらかじめ定められた目標（マイルストン）の達成に応じて受領する一時的な収入をいいます。 RPE細胞製品の製造や販売促進業務に関しては、大日本住友製薬が過去から培ってきた医薬品製造ノウハウや医薬品の販売網等を活かす形が望ましいと判断し、大日本住友製薬との合弁契約に基づき、両社共同出資により2014年２月に株式会社サイレジェン（以下、サイレジェンといいます。）を設立、国内における製造委託及び販売促進業務を独占的に委託する事に合意しております。HLCR011は、共同開発パートナーである大日本住友製薬とともに、薬事法の改正で新設された早期承認制度に基づいた条件及び期限付承認の取得を想定して開発を進めております。条件及び期限付承認とは、従来のように、治験によって安全性と有効性の両方の確認を行った上で製造販売承認を与えるのではなく、治験によって安全性の確認は必要ですが有効性に関しては推定された段階で条件及び期限を付した承認を与え、実際に患者さんへの投与を可能とし、市販後に有効性を検証し、再度承認申請を行って本承認を与えることにより、再生医療等製品の早期の実用化を可能とする制度であります。なお、当社は現在、治験開始に向けて準備を進めております。 (ⅱ) 欧米向け他家iPS細胞由来RPE細胞による加齢黄斑変性の治療法開発（HLCR012）HLCR012は、萎縮（ドライ）型加齢黄斑変性を適応症としたiPS細胞由来RPE細胞懸濁液（又はシート）の移植による治療法であり、米国・欧州におけるiPSC再生医薬品候補であります。当社は、米国及び欧州での治験に用いる治験薬製造の準備のため、まずは欧米での治験に使用することを想定したiPS細胞マスターセルバンクの製造を完了しております。そのiPS細胞マスターセルバンクを用いて、2018年５月より米国眼科研究所（NEI）との共同研究開発を開始いたしました。本共同研究開発の結果等を参考にしながら、当社は米国における開発戦略の検討を進めて参る予定です。また、欧州については、米国の第Ⅰ相／第Ⅱ相試験の結果を活用して、第Ⅲ相試験から治験を実施することを検討しております。 （ⅲ）臓器原基を用いた３次元臓器（HLCL041）当社は2014年10月、公立大学法人横浜市立大学（以下、横浜市立大学といいます。）と臓器のもとになる臓器原基を人為的に作製する新規の細胞培養操作技術を用いた機能的なヒト臓器の作製技術に関し、全世界における独占的な特許実施許諾契約を締結いたしました。同技術は、胎内で細胞同士が協調し合って臓器が形成される過程を模倣するという発想から開発されたもので、３種類の細胞（内胚葉細胞、血管内皮細胞、間葉系幹細胞）を一緒に培養することで臓器のもとになる立体的な臓器原基（臓器の芽）を人為的に創出する新規の細胞培養操作技術です。この実用化に向け、当社は、肝疾患を対象とした再生医療等製品（肝臓原基）を開発するべく横浜市立大学との共同研究を進めています。肝臓は、たんぱく質など身体に必要なさまざまな物質を合成し、不要有害な物質を解毒、排泄するなど約500種類もの機能を、約2000種類以上の酵素を用いて果たしている体内の化学工場といえる臓器です。HLCL041は、肝臓へ肝臓原基を注入し機能的な肝臓に育てることで、生産できない酵素を生産できるように肝臓機能を改善させることを目的とした再生医療等製品であり、ヒトへの移植が可能なヒト肝臓原基の大量製造方法の構築、さらに作製されたヒト肝臓原基の評価方法や移植方法を検討してまいります。現在、臓器が適切に機能しない疾患に対しては、機能を損なった臓器を健常な臓器へ置換する臓器移植が有効な治療法として実施されています。しかしながら、年々増大する臓器移植のニーズに対し、ドナー臓器の供給は絶対的に不足しており、iPS細胞等を用いて作製した臓器原基をヒトの体内に移植することによって機能的なヒト臓器を創り出すという新たな再生医療等製品（３次元臓器）は、臓器移植の代替治療としての新たな治療概念を提唱できるプラットフォーム技術として幅広い展開が期待されています。 ③ iPSC再生医薬品分野における新しい取り組み当社は、iPSC再生医薬品の将来の基盤技術となりうる新規技術・ノウハウをいち早く確立し、実用化を加速させるため、国内外の公的研究機関や企業等との提携のみならず自社研究開発にも積極的に取り組んでおります。この方針の下、遺伝子編集技術を用いた、HLA型に関わりなく免疫拒絶のリスクの少ない次世代iPS細胞に関する研究活動や、iPS細胞技術と遺伝子編集技術を組み合わせた次世代がん免疫細胞の作製に向けた取り組みなどを進めております。

３【事業の内容】当社は、『「生きる」を増やす。爆発的に。』というミッションの下、幹細胞技術をもって難治性疾患を罹患された方々に治癒と希望を届けるべく、当事業年度より取組みを開始いたしました体性幹細胞再生医薬品分野、iPS細胞に関連する技術を活用した再生医療等製品（iPSC再生医薬品）の研究・開発・製造を行うiPSC再生医薬品分野及び化合物医薬品分野において事業を推進しております。なお、当社の事業セグメントは、医薬品事業のみの単一セグメントであります。 以下の表は、当事業年度末現在の当社の開発品並びにその適応症、市場、開発段階及び進捗状況を示しております。なお、製品の開発に際しては様々なリスクを伴うため、当社として各製品に関する製造販売承認の取得又はその時期を保証できるものではありません。当社製品の開発リスクの概要については、「第２ 事業の状況 ４ 事業等のリスク」のとおりであります。 （注）１．「前臨床試験」、「第Ⅰ相試験」、「第Ⅱ相試験」及び「第Ⅲ相試験」とは、医薬品の製造販売承認を得るために必要となる試験の各段階を示すものであります。２．「HLCM051」、「HLCR011」及び「HLCL041」は、薬機法で新設された早期承認制度に基づいた承認の取得を目指しております。従って、従来の医薬品のような開発の相（第Ⅰ相、第Ⅱ相、第Ⅲ相）の考え方は適用されません。 （１）体性幹細胞再生医薬品分野① 概要体性幹細胞再生医薬品は、生体のさまざまな組織にある幹細胞である「体性幹細胞」を利用して、現在有効な治療法のない疾患等に対する新たな治療法を開発することを目的とする製品です。なお、体性幹細胞には、神経幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞など複数の種類があり、生体のさまざまな組織に存在します。限定された種類の細胞にのみ分化（細胞が特定の機能を持った細胞に成熟することをいいます。）するものや、複数の種類の細胞に分化するものもありますが、iPS細胞等との比較においては、分化する細胞の種類は一般に限られています。 ② 体性幹細胞再生医薬品分野のパイプライン（HLCM051）当社は、平成28年１月、新規パイプラインとしてHLCM051を導入いたしました。これは、米国Athersys, Inc.（以下、アサシス社といいます。）が特許権・特許実施許諾権を有する幹細胞製品MultiStem®を用いた脳梗塞に対する細胞治療医薬品の開発・販売に関する国内の独占的なライセンス契約を締結したことによるものです。当該ライセンス契約に基づき、当社はアサシス社に対して、開発段階に応じた開発マイルストンとして最大で合計30百万米ドルを支払います。また、発売後は、アサシス社は当社に製品を供給し、当社はアサシス社に対して、販売額に応じたランニングロイヤルティを支払います。同製品の販売に関しては、自社あるいはアライアンスによる販売体制の構築の検討を進めています。 本パイプラインの対象疾患である脳梗塞は、脳の血管が詰まることにより、その先に酸素や栄養分が届かなくなり、詰まった先の神経細胞が時間の経過とともに壊死していく病気です。日本の年間発症患者数は23万人～33万人（総務省資料及びDatamonitor等を基に当社推定）、死亡者数は年間約６万４千人（厚生労働省 人口動態統計）と推定され、発症した患者さんの中には死亡を免れても機能障害が残り、寝たきりや日常生活に介護が必要となる場合があることが知られています。脳梗塞に対しては、脳の血管に詰まった血の塊を溶かす血栓溶解剤t-PAを用いた治療が行われていますが、血栓溶解剤の処方は発症後４時間半以内に限定されており、脳梗塞発症後に治療できる時間がより長い新薬の開発が待たれる疾患領域となっています。アサシス社が創製した幹細胞製品MultiStemは、静脈注射により投与され、脾臓に分布して炎症免疫細胞の活性化を抑制する事により炎症や免疫反応を抑えて神経細胞の損傷を抑制し、神経保護物質を産生して治療効果を発揮すると考えられています。本製品は、すでにアサシス社によって欧米にて第Ⅱ相試験が行われており、脳梗塞発症後36時間以内の患者さんに対する治療法となりうる可能性が示されております。当社は、この欧米での試験結果を参考とし、脳梗塞発症後18時間から36時間以内の患者さんを対象とした、有効性及び安全性を検討するプラセボ対照二重盲検第Ⅱ/Ⅲ相試験（治験名称：TREASURE試験）を実施しております。平成29年11月より被験者への投与が開始され、治験終了は平成32年中を見込んでおります。なお、本治験の情報について、米国国立医学図書館が管理するウェブサイト“ClinicalTrials.gov”に登録・公開をいたしております。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02961504） （２）iPSC再生医薬品分野① 概要iPSC再生医薬品は、iPS細胞を分化誘導（細胞を特定の機能を持った細胞、例えば神経細胞・皮膚細胞などに人為的に変化させることをいいます。）して作製した人体と近似の機能を持つ細胞を移植することによって、機能不全に陥った細胞等を置換して機能を回復することを目的とする製品であります。iPS細胞（人工多能性幹細胞）とは、平成18年に国立大学法人京都大学（以下、京都大学といいます。）の山中伸弥教授が世界で初めて作製に成功し、平成24年にその功績からノーベル生理学・医学賞を受賞したことで広く知られるようになった、皮膚などの体細胞にいくつかの遺伝子（山中因子）を導入することによって作り出される、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力（多能性）と、ほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持った細胞であります。ヒトの体は約60兆個の細胞からなりますが、それらの細胞は全て元々一つの細胞であった受精卵が細胞分裂を繰り返し、それぞれ臓器・器官等を構成する細胞へと分化したものであります。受精卵が特定の細胞に分化していく流れは一方通行であり、従来の技術では一度分化した細胞を分化する前の細胞に戻すことはできませんでした。ところが、皮膚細胞などの成熟した細胞にいくつかの遺伝子を導入することにより、新たに様々な細胞に分化する能力（多能性）とほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持たせることに成功したものがiPS細胞であります。iPS細胞のような多能性幹細胞は、いずれも自然に特定の細胞に分化していく訳ではないため、特定の細胞に分化を誘導するためにはiPS細胞の作製とは別の技術が必要となります。加えて、近年、細胞医薬品分野においては、罹患者自身から採取した細胞（自家細胞）由来の幹細胞を用いたもののみならず、安全性が確認された他人の細胞（他家細胞）由来の幹細胞を活用した医薬品などの研究開発が進んでおります。 ② iPSC再生医薬品分野のパイプライン（HLCR011、HLCR012、HLCL041）(i)日本向け他家iPS細胞由来網膜色素上皮（RPE）細胞による加齢黄斑変性の治療法開発（HLCR011）当社は、他家iPS細胞を正常な網膜色素上皮細胞（以下、RPE細胞といいます。）に分化誘導し、純化した上で、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液という形で罹患者に移植し、加齢黄斑変性の治療を行うiPSC再生医薬品の開発を進めております。 網膜は、光や色を感じる視細胞を含む感覚網膜（神経性網膜）と、RPE細胞と呼ばれる組織から構成されます。RPE細胞は、網膜の外側にある一層の細胞で、感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解を担っています。そのため、RPE細胞の機能が低下すると視機能を担う感覚網膜の機能も低下してしまいます。加齢黄斑変性（AMD ：Age-related Macular Degeneration）は、網膜変性疾患の一種であり、網膜の中でも視力を保つために極めて重要な役割を果たす「黄斑部」に障害が生じる病気で、発症すると次第に視力が低下し、見え方に異常が生じるなどの症状が現われます。 加齢黄斑変性は、滲出型（ウェット型）と萎縮型（ドライ型）に大別され、その原因は、黄斑部を支えるRPE細胞が老化等の原因により感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解ができなくなってしまうことにあるものとされております。日本人に多いウェット型は、黄斑部を支えるRPE細胞の機能不全に伴い、RPE細胞内に貯まった老廃物を分解するために、その外周にある脈絡膜から、脈絡膜新生血管と呼ばれる異常な血管が生えてくるのが特徴であります。この血管は正常な血管とは異なり、もろくて透過性が高いため、破れて出血し、又は水がしみだしてしまうため、網膜が浮腫を起こし、黄斑部の機能が阻害され、視力の低下や視野の歪みなどを生じます。これに対して、欧米人に多いドライ型は、RPE細胞が加齢により萎縮してしまうことにより、網膜に障害が生じて視力が徐々に低下していく病気であります。加齢黄斑変性の詳しい発症原因は未だ解明されておらず、根本的な治療法も確立しておりません。加齢黄斑変性は、欧米のような先進国では成人の失明原因として最も多く、公益財団法人難病医学研究財団 難病情報センターのホームページの記載によると、日本での推定罹患者数は平成19年時点で69万人（但し、罹患者数を正確に把握できないため、平成19年に福岡県内の人口約１万人の久山町において行われた調査結果を日本の人口に換算した推定値）と推定されております。また、米国国立眼病研究所（National Eye Institute）のホームページにおいて公開されている統計データによると、平成22年時点で米国において207万人いると推定される加齢黄斑変性の罹患者は、平成42年（2030年）には366万人に増加すると予測されております。 当社は、罹患者自身ではない第三者の細胞から作製され、安全性等に関する基準を満たしたiPS細胞から作製したRPE細胞を含む懸濁液（懸濁液とは、液体中に個体粒子が分散しているものを言います。）を移植し、患部に定着させることにより感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解機能を回復させ、視機能を改善させることを目指す、新しい治療法開発を進めております。これは、国立研究開発法人理化学研究所（以下、理化学研究所といいます。）の髙橋政代プロジェクトリーダー等が中心となって考案したiPS細胞からRPE細胞を分化誘導し移植する技術・知見を基礎として、量産化・品質の安定化等に向けた当社独自の技術・知見を加えて開発を進めるものです。以下は、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液を用いた加齢黄斑変性の治療法を示す図であります。 また、以下は、国内におけるiPS細胞の製造からiPSC再生医薬品として製剤化されたRPE細胞（以下、RPE細胞製品といいます。）の罹患者への投与までの流れを示す図であります。 この治療法の開発のため、当社は、平成25年２月にiPSアカデミアジャパン株式会社との間でRPE細胞を有効成分として含有する細胞製品を対象とする全世界を許諾領域としたiPS細胞樹立基本技術に関する特許実施権許諾契約を締結して非独占的ライセンスを受けるとともに、理化学研究所との間で同年３月にiPS細胞を含む多能性幹細胞由来RPE細胞を有効成分として含有する再生医療製品を対象とする全世界を許諾領域とした特許実施許諾契約を締結して独占的ライセンスを受けております。また、当社は、かかるRPE細胞製品を用いた加齢黄斑変性の治療法の開発を迅速かつ確実に進めるべく、平成25年12月に、大日本住友製薬株式会社（以下、大日本住友製薬といいます。）との間で、日本におけるRPE細胞製品の開発を共同して行うことを合意し、同社との間で①当社の保有する知的財産権の実施許諾に関する実施許諾契約書（サブライセンス契約）、②共同開発を行う上での役割分担や費用負担を定めた共同開発契約書、並びに、③当該製品の製造や販売促進業務を受託する合弁会社の設立と同社への業務委託料等を定めた合弁契約書を締結いたしました。これらの契約のうち、実施許諾契約においては、契約一時金５億円及び開発の進捗に伴って支払われるマイルストン収入11億円（うち２億円は受領済み）について合意されており、また、共同開発契約においては、当社がRPE細胞製品の開発に際して必要となる開発費用のうち最大52億円を大日本住友製薬が負担することが合意されております。なお、損益計算書等における研究開発費の額は、大日本住友製薬による開発費用の負担分を控除した後の金額であります。 ※マイルストン収入とは、契約に基づき、開発の進捗によりあらかじめ定められた目標（マイルストン）の達成に応じて受領する一時的な収入をいいます。 加えて当社は、大日本住友製薬との間で、共同開発契約に基づき、当社がRPE細胞製品の前臨床試験や治験の実施、製造販売承認申請等を行うことに合意しております。他方、RPE細胞製品の製造や販売促進業務に関しては、大日本住友製薬が過去から培ってきた医薬品製造ノウハウや医薬品の販売網等を活かす形が望ましいと判断し、大日本住友製薬との合弁契約に基づき、両社共同出資により平成26年２月に株式会社サイレジェン（以下、サイレジェンといいます。）を設立、国内における製造委託及び販売促進業務を独占的に委託する事に合意しております。 収益モデルの概要は以下の図のとおりです。製品開発のリスクに関しましては、「第２ 事業の状況 ４ 事業等のリスク」をご参照ください。また、契約の内容に関しましては「第２ 事業の状況 ５ 経営上の重要な契約等」をご参照ください。 ※ロイヤルティ収入とは、契約に基づき、製品が上市された後に、その販売額に応じた一定料率を受領する収入をいいます。 当社は、サイレジェンへの製造委託に基づき、当該製品の薬価の一定割合を製造単価として、サイレジェンから製品の供給を受けます。他方で、当社は、サイレジェンの当社への製品供給に関して、その正味売上高の額の一定割合（大日本住友製薬と同率）をロイヤルティ収入として受領します。さらに、当社は、販売促進業務をサイレジェンに委託し、当該製品の開発費用の総額と前年の年間総売上高の額に応じて変動する販売促進業務に係る業務委託料をサイレジェンに支払います。サイレジェンは、当社と大日本住友製薬が50％ずつの共同出資により設立した合弁会社であることから、サイレジェンの資本及び損益の50％分が実質的に当社に帰属いたします。 HLCR011は、共同開発パートナーである大日本住友製薬とともに、薬事法の改正で新設された早期承認制度に基づいた条件及び期限付承認の取得を想定して開発を進めております。条件及び期限付承認とは、従来のように、治験によって安全性と有効性の両方の確認を行った上で製造販売承認を与えるのではなく、治験によって安全性の確認は必要ですが有効性に関しては推定された段階で条件及び期限を付した承認を与え、実際に患者さんへの投与を可能とし、市販後に有効性を検証し、再度承認申請を行って本承認を与えることにより、再生医療等製品の早期の実用化を可能とする制度であります。なお、当社は現在、治験開始に向けて準備を進めております。 (ⅱ) 欧米向け他家iPS細胞由来RPE細胞による加齢黄斑変性の治療法開発（HLCR012）HLCR012は、萎縮（ドライ）型加齢黄斑変性を適応症としたiPS細胞由来RPE細胞懸濁液（又はシート）の移植による治療法であり、米国・欧州におけるiPSC再生医薬品候補であります。米国・欧州においては、日本における条件及び期限付承認制度と同様の制度が存在しないため、従来の医薬品同様、第Ⅰ相試験から第Ⅲ相試験までの治験を経て、各国の薬事法に基づく製造販売承認申請を行うことを想定しております。当社は、米国及び欧州での治験に用いる治験薬製造の準備を進めており、早期にパートナー企業を決定し、米国において、第Ⅰ相／第Ⅱ相試験を開始することを目指しております。また、欧州については、米国の第Ⅰ相／第Ⅱ相試験の結果を活用して、第Ⅲ相試験から治験を実施することを検討しております。 （ⅲ）臓器原基を用いた３次元臓器（HLCL041）当社は眼疾患の領域に加えて、アンメットメディカルニーズ（いまだ有効な治療法がない医療ニーズ）の高い他の領域におけるパイプラインの拡充にも積極的に取り組んでいます。具体的な取り組みの一例が、公立大学法人横浜市立大学（以下、横浜市立大学といいます。）と平成26年10月に全世界における独占的な特許実施許諾契約を締結した、臓器のもとになる臓器原基を人為的に作製する新規の細胞培養操作技術を用いた機能的なヒト臓器の作製です。同技術は、胎内で細胞同士が協調し合って臓器が形成される過程を模倣するという発想から開発されたもので、３種類の細胞（内胚葉細胞、血管内皮細胞、間葉系幹細胞）を一緒に培養することで臓器のもとになる立体的な臓器原基（臓器の芽）を人為的に創出する新規の細胞培養操作技術です。横浜市立大学では、平成31年に新生児の代表的な代謝性肝疾患である「尿素サイクル異常症」を対象とした臨床研究を実施する計画が進められています。この実用化に向け、当社は代謝性肝疾患を対象とした再生医療等製品（３次元臓器）を開発するべく横浜市立大学との共同研究を進めています。肝臓は、たんぱく質など身体に必要なさまざまな物質を合成し、不要有害な物質を解毒、排泄するなど約500種類もの機能を、約2000種類以上の酵素を用いて果たしている体内の化学工場といえる臓器です。代謝性肝疾患は、生まれつき特定の酵素が欠損していること等により必要な物質を作ることができない肝臓の疾患で、国内で年間約30名、欧米で年間約390名が新たに発症していると推定されます。HLCL041は、肝臓へ肝臓原基を注入し、機能的な肝臓に育てることで、生まれつき生産できない酵素を生産できるように肝臓機能を改善させることを目的とした再生医療等製品であり、臓器移植の代替治療とするべく、ヒトへの移植が可能なヒト肝臓原基の大量製造方法の構築、さらに作製されたヒト肝臓原基の評価方法や移植方法を検討していく考えです。現在、臓器が適切に機能しない疾患に対しては、機能を損なった臓器を健常な臓器へ置換する臓器移植が有効な治療法として実施されています。しかしながら、年々増大する臓器移植のニーズに対し、ドナー臓器の供給は絶対的に不足しており、iPS細胞等を用いて作製した臓器原基をヒトの体内に移植することによって機能的なヒト臓器を創り出すという新たな再生医療等製品（３次元臓器）は、臓器移植の代替治療としての新たな治療概念を提唱できるものと期待されます。 ③iPSC再生医薬品分野における新しい取り組みiPSC再生医薬品の将来の基盤技術となりうる新規技術・ノウハウを国内外の公的研究機関や企業等から積極的に獲得し、実用化を加速させることが重要であると当社は考えております。この方針の下、平成28年４月、当社は米国Universal Cells, Inc.（以下、ユニバーサルセル社といいます。）と共同研究契約を締結いたしました。HLA型に関わりなく免疫拒絶のリスクの少ない、次世代のiPS細胞の開発を目指し、同社の持つ遺伝子編集技術を基に研究を進めております。

３【事業の内容】当社は、『「生きる」を増やす。爆発的に。』というミッションの下、幹細胞技術をもって難治性疾患を罹患された方々に治癒と希望を届けるべく、当事業年度より取組みを開始いたしました体性幹細胞再生医薬品分野、iPS細胞に関連する技術を活用した再生医療等製品（iPSC再生医薬品）の研究・開発・製造を行うiPSC再生医薬品分野及び化合物医薬品分野において事業を推進しております。なお、当社の事業セグメントは、医薬品事業のみの単一セグメントであります。 以下の表は、当事業年度末現在の当社の開発品並びにその適応症、市場、開発段階及び進捗状況を示しております。なお、製品の開発に際しては様々なリスクを伴うため、当社として各製品に関する製造販売承認の取得又はその時期を保証できるものではありません。当社製品の開発リスクの概要については、「第２ 事業の状況 ４ 事業等のリスク」のとおりであります。 （注）１．「前臨床試験」、「第Ⅰ相試験」、「第Ⅱ相試験」及び「第Ⅲ相試験」とは、医薬品の製造販売承認を得るために必要となる試験の各段階を示すものであります。２．「HLCM051」、「HLCR011」及び「HLCL041」は、薬機法で新設された早期承認制度に基づいた承認の取得を目指しております。従って、従来の医薬品のような開発の相（第Ⅰ相、第Ⅱ相、第Ⅲ相）の考え方は適用されません。 （１）体性幹細胞再生医薬品分野① 概要体性幹細胞再生医薬品は、生体のさまざまな組織にある幹細胞である「体性幹細胞」を利用して、現在有効な治療法のない疾患等に対する新たな治療法を開発することを目的とする製品です。なお、体性幹細胞には、神経幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞など複数の種類があり、生体のさまざまな組織に存在します。限定された種類の細胞にのみ分化（細胞が特定の機能を持った細胞に成熟することをいいます。）するものや、複数の種類の細胞に分化するものもありますが、iPS細胞等との比較においては、分化する細胞の種類は一般に限られています。 ② 体性幹細胞再生医薬品分野のパイプライン（HLCM051）当社は、平成28年１月、新規パイプラインとしてHLCM051を導入いたしました。これは、米国Athersys, Inc.（以下、アサシス社といいます。）が特許権・特許実施許諾権を有する幹細胞製品MultiStem®を用いた脳梗塞に対する細胞治療医薬品の開発・販売に関する国内の独占的なライセンス契約を締結したことによるものです。当該ライセンス契約に基づき、当社はアサシス社に対して、開発段階に応じた開発マイルストンとして最大で合計30百万米ドルを支払います。また、発売後は、アサシス社は当社に製品を供給し、当社はアサシス社に対して、販売額に応じたランニングロイヤルティを支払います。同製品の販売に関しては、自社あるいはアライアンスによる販売体制の構築の検討を進めています。 本パイプラインの対象疾患である脳梗塞は、脳の血管が詰まることにより、その先に酸素や栄養分が届かなくなり、詰まった先の神経細胞が時間の経過とともに壊死していく病気です。日本の年間発症患者数は23万人～33万人（総務省資料及びDatamonitor等を基に当社推定）、死亡者数は年間約６万４千人（厚生労働省 人口動態統計）と推定され、発症した患者さんの中には死亡を免れても機能障害が残り、寝たきりや日常生活に介護が必要となる場合があることが知られています。脳梗塞に対しては、脳の血管に詰まった血の塊を溶かす血栓溶解剤t-PAを用いた治療が行われていますが、血栓溶解剤の処方は発症後４時間半以内に限定されており、脳梗塞発症後に治療できる時間がより長い新薬の開発が待たれる疾患領域となっています。アサシス社が創製した幹細胞製品MultiStemは、静脈注射により投与され、脾臓に分布して炎症免疫細胞の活性化を抑制する事により炎症や免疫反応を抑えて神経細胞の損傷を抑制し、神経保護物質を産生して治療効果を発揮すると考えられています。本製品は、すでにアサシス社によって欧米にて第Ⅱ相試験が行われており、脳梗塞発症後36時間以内の患者さんに対する治療法となりうる可能性が示されております。当社は、この欧米での試験結果を参考とし、独立行政法人医薬品医療機器総合機構（以下、PMDAといいます。）との相談を経て治験計画届書を提出、治験段階に入っております。なお、本治験の情報について、米国国立医学図書館が管理するウェブサイト“ClinicalTrials.gov”に登録・公開をいたしております。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02961504） （２）iPSC再生医薬品分野① 概要iPSC再生医薬品は、iPS細胞を分化誘導（細胞を特定の機能を持った細胞、例えば神経細胞・皮膚細胞などに人為的に変化させることをいいます。）して作製した人体と近似の機能を持つ細胞を移植することによって、機能不全に陥った細胞等を置換して機能を回復することを目的とする製品であります。iPS細胞（人工多能性幹細胞）とは、平成18年に国立大学法人京都大学（以下、京都大学といいます。）の山中伸弥教授が世界で初めて作製に成功し、平成24年にその功績からノーベル生理学・医学賞を受賞したことで広く知られるようになった、皮膚などの体細胞にいくつかの遺伝子（山中因子）を導入することによって作り出される、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力（多能性）と、ほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持った細胞であります。ヒトの体は約60兆個の細胞からなりますが、それらの細胞は全て元々一つの細胞であった受精卵が細胞分裂を繰り返し、それぞれ臓器・器官等を構成する細胞へと分化したものであります。受精卵が特定の細胞に分化していく流れは一方通行であり、従来の技術では一度分化した細胞を分化する前の細胞に戻すことはできませんでした。ところが、皮膚細胞などの成熟した細胞にいくつかの遺伝子を導入することにより、新たに様々な細胞に分化する能力（多能性）とほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持たせることに成功したものがiPS細胞であります。iPS細胞のような多能性幹細胞は、いずれも自然に特定の細胞に分化していく訳ではないため、特定の細胞に分化を誘導するためにはiPS細胞の作製とは別の技術が必要となります。加えて、近年、細胞医薬品分野においては、罹患者自身から採取した細胞（自家細胞）由来の幹細胞を用いたもののみならず、安全性が確認された他人の細胞（他家細胞）由来の幹細胞を活用した医薬品などの研究開発が進んでおります。 ② iPSC再生医薬品分野のパイプライン（HLCR011、HLCR012、HLCL041）(i)日本向け他家iPS細胞由来網膜色素上皮（RPE）細胞による加齢黄斑変性の治療法開発（HLCR011）当社は、他家iPS細胞を正常な網膜色素上皮細胞（以下、RPE細胞といいます。）に分化誘導し、純化した上で、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液という形で罹患者に移植し、加齢黄斑変性の治療を行うiPSC再生医薬品の開発を進めております。 網膜は、光や色を感じる視細胞を含む感覚網膜（神経性網膜）と、RPE細胞と呼ばれる組織から構成されます。RPE細胞は、網膜の外側にある一層の細胞で、感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解を担っています。そのため、RPE細胞の機能が低下すると視機能を担う感覚網膜の機能も低下してしまいます。加齢黄斑変性（AMD ：Age-related Macular Degeneration）は、網膜変性疾患の一種であり、網膜の中でも視力を保つために極めて重要な役割を果たす「黄斑部」に障害が生じる病気で、発症すると次第に視力が低下し、見え方に異常が生じるなどの症状が現われます。 加齢黄斑変性は、滲出型（ウェット型）と萎縮型（ドライ型）に大別され、その原因は、黄斑部を支えるRPE細胞が老化等の原因により感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解ができなくなってしまうことにあるものとされております。日本人に多いウェット型は、黄斑部を支えるRPE細胞の機能不全に伴い、RPE細胞内に貯まった老廃物を分解するために、その外周にある脈絡膜から、脈絡膜新生血管と呼ばれる異常な血管が生えてくるのが特徴であります。この血管は正常な血管とは異なり、もろくて透過性が高いため、破れて出血し、又は水がしみだしてしまうため、網膜が浮腫を起こし、黄斑部の機能が阻害され、視力の低下や視野の歪みなどを生じます。これに対して、欧米人に多いドライ型は、RPE細胞が加齢により萎縮してしまうことにより、網膜に障害が生じて視力が徐々に低下していく病気であります。加齢黄斑変性の詳しい発症原因は未だ解明されておらず、根本的な治療法も確立しておりません。加齢黄斑変性は、欧米のような先進国では成人の失明原因として最も多く、公益財団法人難病医学研究財団 難病情報センターのホームページの記載によると、日本での推定罹患者数は平成19年時点で69万人（但し、罹患者数を正確に把握できないため、平成19年に福岡県内の人口約１万人の久山町において行われた調査結果を日本の人口に換算した推定値）と推定されております。また、米国国立眼病研究所（National Eye Institute）のホームページにおいて公開されている統計データによると、平成22年時点で米国において207万人いると推定される加齢黄斑変性の罹患者は、平成42年（2030年）には366万人に増加すると予測されております。 当社は、罹患者自身ではない第三者の細胞から作製され、安全性等に関する基準を満たしたiPS細胞から作製したRPE細胞を含む懸濁液（懸濁液とは、液体中に個体粒子が分散しているものを言います。）を移植し、患部に定着させることにより感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解機能を回復させ、視機能を改善させることを目指す、新しい治療法開発を進めております。これは、国立研究開発法人理化学研究所（以下、理化学研究所といいます。）の髙橋政代プロジェクトリーダー等が中心となって考案したiPS細胞からRPE細胞を分化誘導し移植する技術・知見を基礎として、量産化・品質の安定化等に向けた当社独自の技術・知見を加えて開発を進めるものです。以下は、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液を用いた加齢黄斑変性の治療法を示す図であります。 また、以下は、国内におけるiPS細胞の製造からiPSC再生医薬品として製剤化されたRPE細胞（以下、RPE細胞製品といいます。）の罹患者への投与までの流れを示す図であります。 この治療法の開発のため、当社は、平成25年２月にiPSアカデミアジャパン株式会社との間でRPE細胞を有効成分として含有する細胞製品を対象とする全世界を許諾領域としたiPS細胞樹立基本技術に関する特許実施権許諾契約を締結して非独占的ライセンスを受けるとともに、理化学研究所との間で同年３月にiPS細胞を含む多能性幹細胞由来RPE細胞を有効成分として含有する再生医療製品を対象とする全世界を許諾領域とした特許実施許諾契約を締結して独占的ライセンスを受けております。また、当社は、かかるRPE細胞製品を用いた加齢黄斑変性の治療法の開発を迅速かつ確実に進めるべく、平成25年12月に、大日本住友製薬株式会社（以下、大日本住友製薬といいます。）との間で、日本におけるRPE細胞製品の開発を共同して行うことを合意し、同社との間で①当社の保有する知的財産権の実施許諾に関する実施許諾契約書（サブライセンス契約）、②共同開発を行う上での役割分担や費用負担を定めた共同開発契約書、並びに、③当該製品の製造や販売促進業務を受託する合弁会社の設立と同社への業務委託料等を定めた合弁契約書を締結いたしました。これらの契約のうち、実施許諾契約においては、契約一時金５億円及び開発の進捗に伴って支払われるマイルストン収入11億円（うち２億円は受領済み）について合意されており、また、共同開発契約においては、当社がRPE細胞製品の開発に際して必要となる開発費用のうち最大52億円を大日本住友製薬が負担することが合意されております。なお、損益計算書等における研究開発費の額は、大日本住友製薬による開発費用の負担分を控除した後の金額であります。 ※マイルストン収入とは、契約に基づき、開発の進捗によりあらかじめ定められた目標（マイルストン）の達成に応じて受領する一時的な収入をいいます。 加えて当社は、大日本住友製薬との間で、共同開発契約に基づき、当社がRPE細胞製品の前臨床試験や治験の実施、製造販売承認申請等を行うことに合意しております。他方、RPE細胞製品の製造や販売促進業務に関しては、大日本住友製薬が過去から培ってきた医薬品製造ノウハウや医薬品の販売網等を活かす形が望ましいと判断し、大日本住友製薬との合弁契約に基づき、両社共同出資により平成26年２月に株式会社サイレジェン（以下、サイレジェンといいます。）を設立、国内における製造委託及び販売促進業務を独占的に委託する事に合意しております。 収益モデルの概要は以下の図のとおりです。製品開発のリスクに関しましては、「第２ 事業の状況 ４ 事業等のリスク」をご参照ください。また、契約の内容に関しましては「第２ 事業の状況 ５ 経営上の重要な契約等」をご参照ください。 ※ロイヤルティ収入とは、契約に基づき、製品が上市された後に、その販売額に応じた一定料率を受領する収入をいいます。 当社は、サイレジェンへの製造委託に基づき、当該製品の薬価の一定割合を製造単価として、サイレジェンから製品の供給を受けます。他方で、当社は、サイレジェンの当社への製品供給に関して、その正味売上高の額の一定割合（大日本住友製薬と同率）をロイヤルティ収入として受領します。さらに、当社は、販売促進業務をサイレジェンに委託し、当該製品の開発費用の総額と前年の年間総売上高の額に応じて変動する販売促進業務に係る業務委託料をサイレジェンに支払います。サイレジェンは、当社と大日本住友製薬が50％ずつの共同出資により設立した合弁会社であることから、サイレジェンの資本及び損益の50％分が実質的に当社に帰属いたします。 HLCR011は、共同開発パートナーである大日本住友製薬とともに、薬事法の改正で新設された早期承認制度に基づいた条件及び期限付承認の取得を想定して開発を進めております。条件及び期限付承認とは、従来のように、治験によって安全性と有効性の両方の確認を行った上で製造販売承認を与えるのではなく、治験によって安全性の確認は必要ですが有効性に関しては推定された段階で条件及び期限を付した承認を与え、実際に患者さんへの投与を可能とし、市販後に有効性を検証し、再度承認申請を行って本承認を与えることにより、再生医療等製品の早期の実用化を可能とする制度であります。なお、前臨床試験の計画見直し等により、平成29年に予定しておりました治験開始が遅れる見込みです。 (ⅱ) 欧米向け他家iPS細胞由来RPE細胞による加齢黄斑変性の治療法開発（HLCR012）HLCR012は、萎縮（ドライ）型加齢黄斑変性を適応症としたiPS細胞由来RPE細胞懸濁液（又はシート）の移植による治療法であり、米国・欧州におけるiPSC再生医薬品候補であります。米国・欧州においては、日本における条件及び期限付承認制度と同様の制度が存在しないため、従来の医薬品同様、第Ⅰ相試験から第Ⅲ相試験までの治験を経て、各国の薬事法に基づく製造販売承認申請を行うことを想定しております。当社は、米国及び欧州での治験に用いる治験薬製造の準備を進めており、早期にパートナー企業を決定し、米国において、第Ⅰ相／第Ⅱ相試験を開始することを目指しております。また、欧州については、米国の第Ⅰ相／第Ⅱ相試験の結果を活用して、第Ⅲ相試験から治験を実施することを検討しております。 （ⅲ）臓器原基を用いた３次元臓器（HLCL041）当社は眼疾患の領域に加えて、アンメットメディカルニーズ（いまだ有効な治療法がない医療ニーズ）の高い他の領域におけるパイプラインの拡充にも積極的に取り組んでいます。具体的な取り組みの一例が、公立大学法人横浜市立大学（以下、横浜市立大学といいます。）と平成26年10月に全世界における独占的な特許実施許諾契約を締結した、臓器のもとになる臓器原基を人為的に作製する新規の細胞培養操作技術を用いた機能的なヒト臓器の作製です。同技術は、胎内で細胞同士が協調し合って臓器が形成される過程を模倣するという発想から開発されたもので、３種類の細胞（内胚葉細胞、血管内皮細胞、間葉系幹細胞）を一緒に培養することで臓器のもとになる立体的な臓器原基（臓器の芽）を人為的に創出する新規の細胞培養操作技術です。横浜市立大学では、平成31年に新生児の代表的な代謝性肝疾患である「尿素サイクル異常症」を対象とした臨床研究を実施する計画が進められています。この実用化に向け、当社は代謝性肝疾患を対象とした再生医療等製品（３次元臓器）を開発するべく横浜市立大学との共同研究を進めています。肝臓は、たんぱく質など身体に必要なさまざまな物質を合成し、不要有害な物質を解毒、排泄するなど約500種類もの機能を、約2000種類以上の酵素を用いて果たしている体内の化学工場といえる臓器です。代謝性肝疾患は、生まれつき特定の酵素が欠損していること等により必要な物質を作ることができない肝臓の疾患で、国内で年間約30名、欧米で年間約390名が新たに発症していると推定されます。HLCL041は、肝臓へ肝臓原基を注入し、機能的な肝臓に育てることで、生まれつき生産できない酵素を生産できるように肝臓機能を改善させることを目的とした再生医療等製品であり、臓器移植の代替治療とするべく、ヒトへの移植が可能なヒト肝臓原基の大量製造方法の構築、さらに作製されたヒト肝臓原基の評価方法や移植方法を検討していく考えです。現在、臓器が適切に機能しない疾患に対しては、機能を損なった臓器を健常な臓器へ置換する臓器移植が有効な治療法として実施されています。しかしながら、年々増大する臓器移植のニーズに対し、ドナー臓器の供給は絶対的に不足しており、iPS細胞等を用いて作製した臓器原基をヒトの体内に移植することによって機能的なヒト臓器を創り出すという新たな再生医療等製品（３次元臓器）は、臓器移植の代替治療としての新たな治療概念を提唱できるものと期待されます。 ③iPSC再生医薬品分野における新しい取り組みiPSC再生医薬品の将来の基盤技術となりうる新規技術・ノウハウを国内外の公的研究機関や企業等から積極的に獲得し、実用化を加速させることが重要であると当社は考えております。この方針の下、平成28年４月、当社は米国Universal Cells, Inc.（以下、ユニバーサルセル社といいます。）と共同研究契約を締結いたしました。HLA型に関わりなく免疫拒絶のリスクの少ない、次世代のiPS細胞の開発を目指し、同社の持つ遺伝子編集技術を基に研究を進めております。 （３）化合物医薬品分野① 概要化合物医薬品分野では、国立大学法人九州大学（以下、九州大学といいます。）の研究グループが発見した染色性の高い色素BBG250（Brilliant Blue G-250）を基に、当社の代表取締役社長である鍵本忠尚により平成17年に設立されたアキュメンバイオファーマ株式会社（現 アキュメン株式会社。以下、アキュメンといいます。）が開発した眼科手術補助剤です。当社は、平成25年12月にアキュメンからBBG250を含有する眼科手術補助剤に関する事業を譲り受け、株式会社産学連携機構九州からの独占的ライセンスに基づき開発を進めました。当社は、本眼科手術補助剤に関する日本以外の全世界向けの独占的なサブライセンスをDutch Ophthalmic Research Center International B.V.（以下、DORC社といいます。）に付与しており、DORC社は、平成22年９月から欧州等において、この眼科手術補助剤を製造・販売しております。 ② 化合物医薬品分野のパイプライン（HLM0021、HLM0022、HLM0023）（i) 日本向け眼科手術補助剤（硝子体手術）（HLM0021）HLM0021（硝子体手術）は、内境界膜を安全に染色し、眼科手術における内境界膜剥離等を行いやすくする、BBG250を主成分とする眼科手術補助剤であります。眼内は、硝子体というゼリー状の物質で満たされており、その奥に網膜がありますが、網膜剥離等の手術を行うためには、その前段階として、硝子体を切除し、網膜の最表層部分にある内境界膜を剥離しなければなりません（このような硝子体の切除を伴う一連の手術を一般的に硝子体手術といいます。）。ところが、内境界膜は、非常に薄く透明な膜であるため、従来は手術経験が豊富な医師以外には剥離が難しいものでした。そこで、当社は、この内境界膜を一時的に青色に染色し、硝子体手術をより安全に行うことを可能にする染色剤としてBBG250を含有する眼科手術補助剤の開発を進めております。HLM0021（硝子体手術）は、当社から日本における眼科手術用途（内境界膜染色に限る。）について独占的なサブライセンスを受けた、わかもと製薬により開発が行われております。 (ⅱ) 日本向け眼科手術補助剤（白内障手術）（HLM0021）HLM0021（白内障手術）は白内障手術を対象とする日本向け眼科手術補助剤のパイプラインです。白内障は、本来透明であるレンズが老化等の原因で白く濁り硬化することで、視力が低下する病気です。ヒトのレンズは柔らかく、透明な薄い膜でできたカプセルに入っているため、現行の白内障手術ではこの透明なカプセルの中心を丸く切り抜き、濁ったレンズの中身を人工の透明なレンズと入れ替えます。そこで、当社は、白内障に関しても、この透明なカプセルを一時的に青色に染色し、手術をより安全に行うことを可能にする染色剤として、同じく眼科手術補助剤の開発を進めております。本パイプラインに関しては、現時点で具体的なサブライセンス先は決定しておらず、また、実際の開発はサブライセンス先の判断によって行われることになります。 (ⅲ) 欧州向け眼科手術補助剤（HLM0022）HLM0022は、BBG250に関する日本を除く全世界向けの独占的なサブライセンスを付与しているDORC社により、欧州等において製造販売が行われている、内境界膜剥離を行いやすくする眼科手術補助剤です。平成28年12月末時点で、販売に関して74の国と地域で承認を取得しております。 (ⅳ) 米国向け眼科手術補助剤（HLM0023）HLM0023は、BBG250に関する日本を除く全世界向けの独占的なサブライセンスを付与しているDORC社により開発が進められている米国向けの眼科手術補助剤であります。開発を行うDORC社では、米国のFDAに対する相談の結果、欧州におけるHLM0022の臨床成績を使用することが認められ、現在承認申請に向けた検討作業を行っております。