カルナバイオサイエンス

３ 【事業の内容】(1) 事業の背景① キナーゼへの着目がん疾患、リウマチなどの免疫・炎症疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患では、生体恒常性機能に異常をきたしており、生体内では異常なシグナル伝達が起こっていることが知られています。この原因と考えられている分子のひとつに、細胞内外の情報伝達をつかさどるキナーゼ(*)と呼ばれる酵素があります。このキナーゼが遺伝子変異やストレスなどによって異常な働きになった場合には、シグナル伝達機能に支障をきたし病気につながることが知られています。当社は、このキナーゼを主な創薬標的として画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。 ② キナーゼ阻害薬の活躍がん、炎症、リウマチなどの疾患では、細胞のなかに存在する特定のキナーゼが遺伝子変異やストレスなどによって異常な働きになり、それが原因となって生体恒常性機能に異常を引き起こしていることが徐々に明らかになってきました。しかしながら、キナーゼは生体内に500種類近く存在し、生命機能において大変重要な働きを担っているため、近年になるまで、キナーゼを阻害する薬の開発は副作用懸念のために進んでいませんでした。その流れを変えたのが、2001年に米国で販売が開始されたBCR-ABLチロシンキナーゼを選択的に阻害する慢性骨髄性白血病治療薬のグリベック® (一般名：イマチニブ、製造販売元：Novartis AG)の成功です。この成功により、特定のキナーゼの働きのみを選択的に抑制する、安全で有効な分子標的薬(*)の研究が製薬企業で活発に進められるようになり、その後、様々ながんの治療薬として次々に大型のキナーゼ阻害薬(*)が誕生し、多くのがん患者に届けられています。また、免疫・炎症疾患を対象としたゼルヤンツ®（一般名：トファシチニブ、製造発売元：Pfizer Inc. ）が、米国FDA（U.S. Food and Drug Administration）により承認されると、キナーゼは、がん疾患のみならず、様々な疾患の創薬標的として認知され、その研究開発が拡がりをみせました。さらに最近では、欧米の製薬企業だけでなく、わが国の製薬企業が開発した低分子のキナーゼ阻害剤が相次いで上市されるなど、今後もブロックバスターと呼ばれる大型新薬を目指した製薬企業によるキナーゼ阻害薬の開発は発展していくものと予想されます。さらに、がん治療分野における画期的な進展として、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体であるオプジーボ®（一般名：ニボルマブ、製造発売元：小野薬品工業株式会社等）に代表されるがん免疫療法に基づくバイオ医薬品の相次ぐ承認が挙げられます。一部の患者では治療により寛解する等、これまでにない成果を挙げていますが、多くの患者に効果が出るよう、こうしたがん免疫療法薬の効果をさらに高めることが重要な課題となっています。その代表的なアプローチとして、がん免疫療法薬と他の低分子医薬品との併用療法が注目されており、そのような薬剤の一つとしてキナーゼ阻害薬が成果を挙げつつあります。特に、エーザイ株式会社が開発したレンビマ®は、抗PD-1抗体であるキイトルーダ®（一般名：ペムブロリズマブ、製造販売元：Merck & Co., Inc.）との併用で高い抗腫瘍効果を示したことから、メガファーマとの大型提携に発展しています。このように、キナーゼ阻害薬は、単剤としての効果のみならず、これら併用療法において治療効果を高める薬剤としても大いに期待されます。上記のような分子標的薬は、特定の疾患において特異的に発現している標的分子を選択的に阻害するため、効果的でかつ副作用が少ないという特徴をもっており、加えてコンパニオン診断による投薬前の事前検査を行うことで、治療効果が高いと判定された患者への投薬が可能となり、より高い安全性と治療効果をもたらし、個別化医療の実現に着実に近づくことが期待されます。2025年時点で、米国FDAにより承認されたキナーゼ阻害薬は約100剤に達しているとされており、さらに、世界中の製薬企業やバイオベンチャーにおいて、新規キナーゼ阻害薬の研究開発及び臨床試験が進められています。 （注）図中のATP(*)については、「第４ 提出会社の状況 ４ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾に記載の用語解説をご参照ください。 ③ 低分子経口薬（分子標的薬）の社会的価値細胞内にあるキナーゼという酵素をターゲットとするキナーゼ阻害薬は、従来の治療薬と比較して治療効果が高く、副作用が少ないと考えられることから、分子標的薬の重要なカテゴリーとして、世界各国の大手製薬企業や研究機関、バイオベンチャーにおいて、活発な研究開発が進められています。現在、医薬品として認可され、上市(*)されている薬剤は、大きく分けて2種類あります。ひとつは、注射により患者に投与される抗体などの高分子（バイオ）医薬品であり、もうひとつは、当社が研究開発を行っている経口投与可能な低分子医薬品です。近年、抗体がバイオ医薬品として注目を集めておりますが、主に細胞で培養し製造されるため複雑な製造工程を有していることから、比較的薬価が高いものが多く、医療経済を圧迫する一因ともなっています。また、注射剤であることから、患者は投与を受けるために通院を要し、肉体的な負担が比較的大きい薬といえます。他方、当社が研究開発を行っているキナーゼ阻害薬等の低分子医薬品は経口投与可能であり、医師による処方により患者自身が自宅等で服用できることから身体的負担が少なく、さらに化学合成により比較的安価に製造されるため薬価を低く抑えることができ、医療経済上においても優しいものであることから、開発途上国などを含む世界中の患者に広く提供可能な薬といえます。また、抗体は高分子薬であることから細胞膜を透過することができず、細胞外の分子のみが標的となりますが、キナーゼ阻害薬等の低分子阻害薬は細胞膜を透過することが可能なことから、細胞内の分子を標的とすることができ、抗体で治療できない疾患の治療薬の開発が可能となります。 (2) 事業内容当社グループは、当社（カルナバイオサイエンス株式会社）及び連結子会社（CarnaBio USA, Inc.）により構成されており、「創薬事業」及び「創薬支援事業」の2つを主たる事業として展開しております。当社グループの事業内容及び当社と子会社の当該事業における位置づけは次のとおりです。 区分事業内容主要な会社創薬事業当社の創薬研究(*)の成果物である医薬品の特許をはじめとする知的財産権のライセンスを製薬企業等に導出し、契約一時金収入、マイルストーン収入及びロイヤリティ収入等を獲得する事業です。自社単独及び他社・他機関と共同でキナーゼ阻害薬等の基礎研究、創薬研究及び開発を行っております。当社CarnaBio USA,Inc. 創薬支援事業製薬企業やバイオベンチャー、大学等の研究機関で実施される創薬研究を支援するための製品・サービスを販売、提供することによって収入を獲得する事業です。具体的には、製品として、キナーゼ阻害薬の研究において試薬として用いられるキナーゼタンパク質とキナーゼの阻害活性を評価するアッセイ(*)キットを販売しております。さらに、受託サービスとして、製薬企業等が創り出した化合物(*)のキナーゼプロファイリング(*)及びスクリーニング(*)等の実施、キナーゼに係るアッセイ開発、並びに当社及び当社の協力会社が開発したセルベースアッセイ(*)サービスの提供等を行っております。当社、CarnaBio USA,Inc. (注) セグメントは事業の区分と同一であります。 新薬の創薬標的を同定し、その標的に有効な医薬品候補化合物を創製して、さらにその有効性・安全性を確かめ医薬品としてわが国の厚生労働省や米国FDA等の規制当局に承認申請を行い、承認を得るまでの過程を「創薬」といいます。当社グループは、この「創薬」の中でも、特にキナーゼ阻害薬を創製するための基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」をベースに、「創薬事業」及び「創薬支援事業」を展開していることが特徴です。 当社グループの事業内容の系統図は以下の通りです。 ① 創薬事業当社グループの創薬事業は、キナーゼ阻害薬等の創薬研究、前臨床試験および臨床試験を実施し、そこから得られた新薬候補化合物の知的財産権に基づく開発・商業化の権利を製薬企業等に導出（ライセンスアウト）し、その対価として収益を受領するビジネスモデルとなっています。この対価には、製薬企業等へ医薬品候補化合物を導出した時点で受領する契約一時金、その後の研究開発の進展に伴い目標を達成した時点で受領するマイルストーン収入、さらに新薬の上市後の売上に応じて受領するロイヤリティ収入があります。 ａ．キナーゼ阻害薬等の研究開発当社グループは、創薬事業において、これまでにない画期的なキナーゼ阻害薬等の新薬創製に係る研究開発を行っております。研究開発テーマは、アンメット・メディカル・ニーズの高い、いまだ十分な治療方法が確立していない疾患を中心に選定しており、特にがん、免疫・炎症疾患を重点疾患領域として、画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。当社グループでは、自社単独で行う研究開発プログラムに加えて、製薬企業、大学及び公的研究機関等とも共同研究を実施しております。当社グループの創薬事業においては、比較的早期に有効性が確認できるがん領域は最大フェーズ2試験まで自社で実施し、パイプラインの価値向上を目指す方針です。それ以外の疾患はフェーズ1試験もしくは前臨床試験まで自社で実施し、製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）することを基本方針としています。当社グループは、自社もしくは共同研究で創出した医薬品候補化合物の知的財産権に基づく開発・商業化の権利を製薬企業等に導出（ライセンスアウト）することによって、ライセンス契約締結時における契約一時金、前臨床試験や臨床試験等の各ステージの開始／完了時、承認申請時、承認取得時等の目標達成に伴うマイルストーン収入、並びに新薬の上市後にその売上高等に対する目標達成に伴うマイルストーン収入、さらに当該売上高等に対する一定の割合をロイヤリティ収入として受け取る収益モデルを想定しております。なお、本報告書提出日時点で、当社グループは、共同研究プログラムを含む2つの創薬プログラムを製薬企業に導出（ライセンスアウト）しております。また、3つの臨床開発段階の創薬プログラムを保有しており、そのうち2つのプログラムについてフェーズ1試験を実施中です。残り1つのプログラムについては、2023年にフェーズ1試験を完了し、現在パートナリング活動を進めております。 ｂ．新薬の研究開発プロセスについて＜新薬の研究開発プロセス及び一般的な期間＞※ 当社グループの創薬事業は、がん領域については最大フェーズ2試験、それ以外の疾患はフェーズ1試験もしくは前臨床試験まで自社で実施する方針です。上表の点線部以降の各ステージは、導出先の製薬企業等が手がけることになります。 (a) 創薬研究創薬研究の初期段階では、疾患に関連すると想定される遺伝子やタンパク質を標的とし、その標的が創薬の対象として妥当であるか、また有望性があるかを検討します。基礎研究段階で創薬の標的となりうることが確認されると、その標的に対するハイスループットスクリーニング（HTS）を実施し、一定の基準を満たしたヒット化合物の選出を行います。そのヒット化合物の中からさらに医薬品になる可能性のある構造を持ったリード化合物(*)の創出研究を行います。見出されたリード化合物は、試験管内での標的に対する作用や疾患モデル動物での治療効果を評価する薬理試験や毒性試験を通して、リード化合物の化学構造を最適化していきます。このとき、経口吸収性や体内での安定性などを評価する薬物動態試験も実施し、標的への作用だけでなく薬としての特性も同時に明らかにしていきます。動物を用いた試験が必要な場合には、動物愛護の観点に配慮しつつ、科学的観点に基づく適正な動物実験等を実施します。そして、前臨床試験段階に進めるべき医薬品候補化合物を決定します。 (b) 前臨床試験医薬品の臨床試験実施に必要な前臨床試験は、薬理試験、薬物動態試験、安全性試験の3種類に大別されます。これらの試験のうち、薬機法に基づき、「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令(医薬品GLP(*)省令)」で定められている試験についてはGLP基準で実施します。前臨床試験の結果を総合的に判断し、選択した医薬品候補化合物を臨床試験に進めるべきか否かを決定します。 (c) 臨床試験（治験）前臨床試験で薬効、安全性と薬物動態が確認された医薬品候補化合物は、「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（GCP(*)省令）に従い、ヒトに投与して、まずは安全性や薬物動態を評価します。その後、疾患に対する薬剤の効果を検討していきます。当社が手掛ける新薬に関する治験は一般的に以下のように実施されます。フェーズ1試験では、原則として同意を得た少数の健康な被験者に治験薬を投与し、安全性や体内動態を確認します。当社は、免疫・炎症疾患などがん以外の疾患はフェーズ1試験もしくは前臨床試験まで自社で実施し、それ以前のいずれかの段階で製薬企業等へ導出することを基本方針としています。抗がん剤の場合は、フェーズ1試験で患者に投与することで、POC(Proof of Concept)を確認できることが多く、このためフェーズ2試験では、フェーズ1試験で決定された投与量の有効性・安全性についての検討が行われます。当社は、がん領域は最大でこのフェーズ2試験まで自社で実施する方針です。 ② 創薬支援事業当社グループは、製薬企業やバイオベンチャー、大学等の各種研究機関を顧客とし、キナーゼ阻害薬の創薬研究において基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」に基づく製品及びサービスを提供することで、顧客の創薬活動を支援する創薬支援事業を展開しております。特に、創薬における研究プロセスの初期段階であるヒット化合物の抽出から前臨床試験の手前までの研究段階（新薬候補となる新規化合物の創製及び絞り込み）に焦点を当てて、キナーゼ阻害薬の研究開発における品質及び信頼性向上ならびにコスト圧縮や期間短縮などの効率化に寄与することを通じて、製薬企業等における新薬の創製に貢献するとともに、当社の自社創薬に係る研究開発資金を自ら捻出し、創薬事業に融通しています。 キナーゼ阻害薬等の新薬の研究開発を行うプロセスは、1）創薬ターゲットの同定、2）スクリーニング及びリード化合物の創出、3）リード化合物の最適化といった段階を経て、前臨床試験ならびにその後の臨床試験へと進みますが、当社グループの創薬支援事業においては、これら1）、2）、3）の段階において必須となる以下の製品及びサービスを提供しております。ａ．キナーゼタンパク質ｂ．アッセイ開発ｃ．プロファイリング・スクリーニングサービスｄ．セルベースアッセイサービスｅ．その他関連サービス 製薬企業や創薬ベンチャー企業が他社との創薬競争を勝ち抜くためには、他社に先んじて新薬を開発し、医薬品として規制当局の承認を経て上市する必要があります。創薬のスピード向上を図るためには、外部リソースの積極的な活用が重要であり、製薬企業等は、キナーゼに関する専門的技術を基盤とするアッセイ系構築、プロファイリング・スクリーニング、Ｘ線結晶構造解析(*)並びにセルベースアッセイ等のアウトソースを引き続き活用すると考えられます。また、創薬研究の担い手が創薬ベンチャー企業を中心とする状況のなかで、十分な社内リソースを保有しない企業も多く、これらサービスへの需要は引き続き高いと見込まれます。当社は創薬基盤技術を駆使し、引き続き、顧客ニーズに合致した付加価値の高い製品・サービスの開発・提供を進め、売上拡大を図ってまいります。 ＜創薬研究プロセス及び当社グループ創薬支援事業の事業領域＞ ａ．キナーゼタンパク質当社グループは、2024年12月末時点で、変異体を含め750種類以上のキナーゼタンパク質を主に製薬企業等に販売しております。また、表面プラズモン共鳴 (SPR)やバイオレイヤー干渉法 (BLI)といった物質間の相互作用を評価する系（解析機器）で利用可能なビオチン化キナーゼタンパク質(*)についても200種類以上販売しており、品揃えを拡大中です。少量（5㎍）から大量（mgレベル）まで幅広く供給できる体制を整え、また、既存の品ぞろえにないキナーゼタンパク質についても、顧客の要望に応じて、特注でキナーゼタンパク質の製造・販売を行うなど、顧客ニーズに合致した高品質のキナーゼタンパク質を製造・販売し、売上の拡大を図っております。 ｂ．アッセイ開発・アッセイキット当社グループは、遺伝子クローニングの技術、活性のある／ないキナーゼを発現し抽出する技術、基質(*)探索及びアッセイ系構築に関する各種の知見ならびに技術を蓄積しています。2003年にヒトゲノムが解読され、これによって簡単にヒトの遺伝子を取得できるようになりましたが、高い活性を有するキナーゼを取得するには、組み換え（リコンビナント）タンパク質の構造、発現細胞の選択及びその培養方法、キナーゼの高純度精製技術などのノウハウが必要です。キナーゼの活性を測るために必要な基質についても、当社が保有する基質ライブラリーを用い、個々のキナーゼに対応する基質を探索したデータが蓄積されています。これらの知見により、アッセイプラットフォーム(*)（TR-FRET法(*)、IMAP®(*)等）それぞれに対応したアッセイキットを開発し、当社で製造したキナーゼタンパク質、それに適合した基質、アッセイバッファー（希釈液）及びプロトコル（手順書）を一式にしたキナーゼ活性測定キットとして販売をおこなっております。その他のキナーゼについても顧客より要望があれば、カスタムでアッセイ系の開発を行うサービスを提供しています。 ｃ－1．プロファイリングサービスリード化合物の最適化段階では、副作用の少ない新規医薬品候補化合物を創製するため、毒性試験等を実施しつつ、標的とする特定のキナーゼのみを選択的に阻害し、阻害すべきでないキナーゼは阻害しない化合物を見つけ出すことが重要となります。そのため、化合物が多数のキナーゼに対して示す阻害作用を、網羅的かつ迅速に見極める測定方法として、プロファイリングが最適な手法と考えられます。当社グループは、2025年12月末時点で300を超えるキナーゼ製品についてプロファイリングが可能です。また、そのうち相当数のキナーゼ製品については、より生体内に近いATP(*)濃度である1mMでのプロファイリングが可能です。これらの技術を活用し、顧客からお預かりした化合物について、キナーゼに対する阻害率の測定、50％阻害濃度（IC50値）の測定を行い、その結果を報告するサービスを提供しております。これにより、顧客である製薬企業等は、特定のキナーゼのみを阻害する選択性の高い化合物を見いだすことが可能となります。また、顧客がプロファイリングを発注するにあたり、キナーゼの選定に迷う場合に備え、QuickScout®パネル（MAPキナーゼカスケードのキナーゼ31種類をあらかじめ選択したプロファイリングパネルなど、複数種類のプロファイリングパネル）も用意しております。当社グループのサービスを利用することで、顧客は化合物の網羅的なプロファイリングが可能となり、新薬開発に向けた時間とコストを削減することが可能となります。さらに、強い阻害効果を示すキナーゼ阻害剤(*)の中には、キナーゼへの結合が遅いもの（slow binder）もあることが知られています。このような化合物を評価する際、アッセイ時のキナーゼ反応の前に化合物と対象キナーゼとのプレインキュベーション（事前にキナーゼと化合物を反応させること）を実施することにより、本来の化合物の阻害活性を算出することが可能となります。顧客からの要望に基づき、Mobility Shift Assay法(*)で室温でのキナーゼ活性の安定性が確認されたキナーゼ製品について、本サービスを提供しています。通常の測定では適正な評価が難しいslow binderの評価に有益なサービスです。当社グループは、プロファイリング及び後述のスクリーニングを行うために、Revvity, Inc.（米国、以下「レビティ社」という）のアッセイ機器（LabChip® EZ Reader）を使用し、自動化を図ることにより効率的なアッセイを行ってまいりましたが、レビティ社は2024年末でLabChip® EZ Readerのサポートを終了しました。そのため、当社はSCIEX社のBioPhase 8800を代替機として選定し、Mobility Shift Assay法の新しいプロトコルと測定システムの開発に成功し、2024年5月に、BioPhase 8800を用いた新規プロファイリングサービスを開始しました。これにより、当社は信頼性の高いMobility Shift Assay Systemを使用したキナーゼのアッセイサービスを提供できる唯一の企業となり、既存顧客へ従来と同様のサービス提供を継続するとともに、新規顧客への当該サービスの訴求に注力しております。加えて、顧客層の拡大を目指し、顧客ニーズの高いアッセイプラットフォームを用いたプロファイリングサービスの開発にも着手しています。 ｃ－2．スクリーニングサービススクリーニングとは、顧客からお預かりした化合物について、当社が構築したアッセイ系を用い、特定のキナーゼに対する阻害活性の有無などの特定の性質を、一度に多数の化合物について評価し、その結果を報告するサービスです。特に、数十万化合物の中からヒット化合物を探索する過程で用いられる大規模アッセイ（ハイスループットスクリーニング（HTS））を効率的に実施するためには、試薬を混ぜるだけで反応が検出できるホモジニアスなアッセイ系構築のノウハウが必要です。当社グループは、上記ｃ－1．に記載の通り、2025年12月末時点で、300を超えるキナーゼ製品のアッセイ系を構築しており、これらアッセイ系を用いて顧客からお預かりした化合物の中から、特定のキナーゼに対して阻害活性を示すものを選び出すためのスクリーニングサービスを提供しております。また、当社のアッセイ系は環境への負荷を考慮して、洗浄・分離の工程を必要とせず且つ放射性同位体を使わないアッセイ系を複数のアッセイプラットフォーム(*)（Mobility shift assay法、TR-FRET法(*)、IMAP®(*)等）で構築し、スクリーニングを実施しております。 ｄ．セルベースアッセイサービス上記のプロファイリング・スクリーニングサービスは、バイオテクノロジー技術を駆使して、細胞内から抽出したキナーゼという酵素の活性（リン酸化）について、キナーゼ阻害薬がどのくらい阻害するかしないかを試験管の中で確認するためのものでありますが、セルベースアッセイサービスは、細胞レベルでのアッセイであり、細胞内に存在するキナーゼが、キナーゼ阻害薬によりどれくらい阻害される／されないか等を確認する評価系です。より実際の生体内の環境に近いレベルで薬剤の効果を確認することができます。 当社グループは、2024年12月末現在で、下記の自社提供ならびに協力会社の販売代理店となり、下表のセルベースアッセイサービスを提供しております。 サービス提供会社名主なサービスの内容当社Promega Corporation（以下、プロメガ社）が提供するNanoBRET™テクノロジーを用いて細胞内でのキナーゼ阻害剤の作用を評価する受託試験サービス当社相補型スプリットルシフェラーゼ(*)アッセイ技術を用いたGPCR阻害薬研究やタンパク質間相互作用(*)の評価に有効な安定発現細胞株の製造販売ならびにタンパク質間相互作用の評価に利用可能な安定発現細胞株の提供及び受託開発Oncolines B.V.（オランダ、Oncolines社）同社が開発したがん細胞パネルを用いた薬剤評価サービスであるOncolines™ や同サービスの結果に基づく薬剤併用効果を解析するサービスであるSynergyFinder™ 等の提供 これらのセルベースアッセイサービスは、キナーゼ阻害薬の研究が深化するにともない需要が高まり、より安価に、より迅速に、細胞レベルにおいてリン酸化シグナルの状態を解析することを望む顧客において、広く利用されております。 ｅ．その他関連サービス当社グループは2016年8月にSARomics Biostructures AB（スウェーデン、サロミクス社）と販売代理店契約を締結し、サロミクス社が提供するＸ線結晶構造解析サービス並びに結晶化グレードタンパク質の販売等を行い、当社グループを通じ顧客に提供しております。 ③ 同一の創薬基盤技術で顧客の創薬研究の支援と自社の創薬研究を行うことについて当社グループの創薬支援事業は、当社の創薬研究により見出されたキナーゼ阻害薬の創製に係るさまざまな技術、知見、ノウハウの集大成である「創薬基盤技術」を駆使して事業を行っています。この「創薬基盤技術」は、世界最大クラスのキナーゼコレクション、数万種類のキナーゼフォーカス化合物ライブラリー、高品質な各種アッセイプラットフォーム及びキナーゼプロファイリングパネル等、キナーゼに係る創薬技術により構成されており、長年の創薬研究において培われた当社の重要な財産であります。この「創薬基盤技術」を当社の創薬研究のみならず、世界の製薬企業、バイオベンチャー及び研究機関に対して提供することにより、画期的な新薬をより早く世に送り届ける一翼を担いたいとの思いから、新薬の創製を自ら行なう創薬事業と同時に他社をサポートする創薬支援事業を行っています。同時に、創薬支援事業で獲得した資金を創薬事業に融通することにより、創薬事業における創薬研究のスピード化を図ることもその目的としております。しかしながら、一つの会社の中に自社の知的財産を創造する機能と、他社の知的財産の創造を支援する機能が共存していることは、顧客に対して顧客情報の秘匿性の確保についての懸念を与えかねません。当社グループは、創薬支援事業が創薬事業と顧客に関する情報を共有することを禁止しております。また、プロファイリング・スクリーニングサービスの委託契約において、顧客からの委託を受けて行ったプロファイリング・スクリーニングの結果を用いた顧客の研究成果について、全て顧客に帰属する旨の契約を締結するとともに、顧客データへのアクセス権を厳密に設定、管理し、それらへのアクセスログをすべて記録する等、社内において全ての顧客情報の秘匿性に万全を期しており、情報セキュリティ及び管理体制の向上にも常に取り組んでいます。 (注) *を付している専門用語については、「第４ 提出会社の状況 ４ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾に用語解説を設け、説明しております。

３ 【事業の内容】(1) 事業の背景① キナーゼへの着目がん疾患、リウマチなどの免疫・炎症疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患では、生体恒常性機能に異常をきたしており、生体内では異常なシグナル伝達が起こっていることが知られています。この原因と考えられている分子のひとつに、細胞内外の情報伝達をつかさどるキナーゼ(*)と呼ばれる酵素があります。このキナーゼが遺伝子変異やストレスなどによって異常な働きになった場合には、シグナル伝達機能に支障をきたし病気につながることが知られています。当社は、このキナーゼを主な創薬標的として画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。 ② キナーゼ阻害薬の活躍がん、炎症、リウマチなどの疾患では、細胞のなかに存在する特定のキナーゼが遺伝子変異やストレスなどによって異常な働きになり、それが原因となって生体恒常性機能に異常を引き起こしていることが徐々に明らかになってきました。しかしながら、キナーゼは生体内に500種類近く存在し、生命機能において大変重要な働きを担っているため、近年になるまで、キナーゼを阻害する薬の開発は副作用懸念のために進んでいませんでした。その流れを変えたのが、2001年に米国で販売が開始されたBCR-ABLチロシンキナーゼを選択的に阻害する慢性骨髄性白血病治療薬のグリベック® (一般名：イマチニブ、製造販売元：Novartis AG)の成功です。この成功により、特定のキナーゼの働きのみを選択的に抑制する、安全で有効な分子標的薬(*)の研究が製薬企業で活発に進められるようになり、その後、様々ながんの治療薬として次々に大型のキナーゼ阻害薬(*)が誕生し、多くのがん患者に届けられています。また、免疫・炎症疾患を対象としたゼルヤンツ®（一般名：トファシチニブ、製造発売元：Pfizer Inc. ）が、米国FDA（U.S. Food and Drug Administration）により承認されると、キナーゼは、がん疾患のみならず、様々な疾患の創薬標的として認知され、その研究開発が拡がりをみせました。さらに最近では、欧米の製薬企業だけでなく、わが国の製薬企業が開発した低分子のキナーゼ阻害剤が相次いで上市されるなど、今後もブロックバスターと呼ばれる大型新薬を目指した製薬企業によるキナーゼ阻害薬の開発は発展していくものと予想されます。さらに、がん治療分野における画期的な進展として、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体であるオプジーボ®（一般名：ニボルマブ、製造発売元：小野薬品工業株式会社等）に代表されるがん免疫療法に基づくバイオ医薬品の相次ぐ承認が挙げられます。一部の患者では治療により寛解する等、これまでにない成果を挙げていますが、多くの患者に効果が出るよう、こうしたがん免疫療法薬の効果をさらに高めることが重要な課題となっています。その代表的なアプローチとして、がん免疫療法薬と他の低分子医薬品との併用療法が注目されており、そのような薬剤の一つとしてキナーゼ阻害薬が成果を挙げつつあります。特に、エーザイ株式会社が開発したレンビマ®は、抗PD-1抗体であるキイトルーダ®（一般名：ペムブロリズマブ、製造販売元：Merck & Co., Inc.）との併用で高い抗腫瘍効果を示したことから、メガファーマとの大型提携に発展しています。このように、キナーゼ阻害薬は、単剤としての効果のみならず、これら併用療法において治療効果を高める薬剤としても大いに期待されます。上記のような分子標的薬は、特定の疾患において特異的に発現している標的分子を選択的に阻害するため、効果的でかつ副作用が少ないという特徴をもっており、加えてコンパニオン診断による投薬前の事前検査を行うことで、治療効果が高いと判定された患者への投薬が可能となり、より高い安全性と治療効果をもたらし、個別化医療の実現に着実に近づくことが期待されます。現在、70を超えるキナーゼ阻害薬が米国FDAにおいて承認されているとともに、世界中の製薬企業やバイオベンチャーでさらに新薬候補品が研究開発され、臨床試験段階に入っております。 （注）図中のATP(*)については、「第４ 提出会社の状況 ４ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾の用語解説をご参照願います。 ③ 低分子経口薬（分子標的薬）の社会的価値細胞内にあるキナーゼという酵素をターゲットとするキナーゼ阻害薬は、従来の治療薬と比較して治療効果が高く、副作用が少ないと考えられることから、近年、新たな分子標的薬の分類として、世界各国の大手製薬企業や研究機関、バイオベンチャー等で活発な研究開発が進められています。現在、医薬品として認可され、上市(*)されている薬剤は、大きく分けて2種類あります。ひとつは、注射により患者に投与される抗体などの高分子（バイオ）医薬品であり、もうひとつは、当社が研究開発を行っている経口投与可能な低分子医薬品です。近年、抗体がバイオ医薬品として注目を集めておりますが、主に細胞で培養し製造されるため複雑な製造工程を有していることから、比較的薬価が高いものが多く、医療経済を圧迫する一因ともなっています。また、注射剤であることから、患者は投与を受けるために通院を要し、肉体的な負担が比較的大きい薬といえます。他方、当社が研究開発を行っているキナーゼ阻害薬等の低分子医薬品は経口投与可能であり、医師による処方により患者自身が自宅等で服用できることから身体的負担が少なく、さらに化学合成により比較的安価に製造されるため薬価を低く抑えることができ、医療経済上においても優しいものであることから、開発途上国などを含む世界中の患者に広く提供可能な薬といえます。また、抗体は高分子薬であることから細胞膜を透過することができず、細胞外の分子のみが標的となりますが、キナーゼ阻害薬等の低分子阻害薬は細胞膜を透過することが可能なことから、細胞内の分子を標的とすることができ、抗体で治療できない疾患の治療薬の開発が可能となります。 (2) 事業内容当社グループは、当社（カルナバイオサイエンス株式会社）及び連結子会社（CarnaBio USA, Inc.）により構成されており、「創薬事業」及び「創薬支援事業」という2つの事業を、主たる事業として手掛けております。当社グループの事業内容及び当社と子会社の当該事業における位置づけは次のとおりです。 区分事業内容主要な会社創薬事業当社の創薬研究(*)の成果物である医薬品の特許をはじめとする知的財産権のライセンスを製薬企業等に導出し、契約一時金収入、マイルストーン収入及びロイヤリティ収入等を獲得する事業です。自社単独及び他社・他機関と共同でキナーゼ阻害薬等の基礎研究、創薬研究及び開発を行っております。当社CarnaBio USA,Inc. 創薬支援事業製薬企業やバイオベンチャー、大学等の研究機関で実施される創薬研究を支援するための製品・サービスを販売、提供することによって収入を獲得する事業です。具体的には、製品として、キナーゼ阻害薬の研究において試薬として用いられるキナーゼタンパク質とキナーゼの阻害活性を評価するアッセイ(*)キットを販売しております。さらに、受託サービスとして、製薬企業等が創り出した化合物(*)のキナーゼプロファイリング(*)及びスクリーニング(*)等の実施、キナーゼに係るアッセイ開発、並びに当社及び当社の協力会社が開発したセルベースアッセイ(*)サービスの提供等を行っております。当社、CarnaBio USA,Inc. (注) セグメントは事業の区分と同一であります。 新薬の創薬標的を同定し、その標的に有効な医薬品候補化合物を創製して、さらにその有効性・安全性を確かめ医薬品としてわが国の厚生労働省や米国FDA等の規制当局に承認申請を行い、承認を得るまでの過程を「創薬」といいます。当社グループは、この「創薬」の中でも、特にキナーゼ阻害薬を創製するための基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」をベースに、「創薬事業」及び「創薬支援事業」を展開していることが特徴です。 当社グループの事業内容の系統図は以下の通りです。 ① 創薬事業当社グループの創薬事業は、キナーゼ阻害薬等の創薬研究を行い、そこから生み出された新薬候補化合物の前臨床試験ならびに臨床試験を行うとともに、創薬に係る研究開発成果を製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）し、その対価として収益を獲得するというビジネスモデルに基づいて事業を行っております。この対価には、製薬企業等へ医薬品候補化合物を導出した時点で獲得する契約一時金、その後の研究開発の進展に伴い目標を達成した時点で獲得するマイルストーン収入、さらに新薬の上市後の売上の一定割合を獲得するロイヤリティ収入があります。 ａ．キナーゼ阻害薬等の研究開発当社グループは、創薬事業において、これまでにない画期的なキナーゼ阻害薬等の新薬創製に係る研究開発を行っております。研究開発テーマは、アンメット・メディカル・ニーズの高い、いまだ十分な治療方法が確立していない疾患を中心に選定しており、特にがん、免疫・炎症疾患を重点疾患領域として、画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。当社グループでは、自社単独で行う研究開発プログラムに加えて、製薬企業、大学及び公的研究機関等とも共同研究を実施しております。当社グループの創薬事業においては、比較的早期に有効性が確認できるがん領域は最大第2相（フェーズ2）試験まで自社で実施し、パイプラインの価値向上を目指す方針です。それ以外の疾患は第1相（フェーズ1）試験もしくは前臨床試験まで自社で実施し、製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）することを基本方針としています。当社グループは、自社もしくは共同研究で創出した医薬品候補化合物の知的財産権に基づく開発・商業化の権利を製薬企業等に供与することによって、ライセンス契約締結時における契約一時金、前臨床試験や臨床試験等の各ステージを開始／完了した時、承認申請時、承認取得時等の目標達成に伴うマイルストーン収入、並びに新薬の上市後にその売上高等に対する目標達成に伴うマイルストーン収入、さらに当該売上高等に対する一定の割合をロイヤリティ収入として受け取る収益モデルを想定しております。なお、本報告書提出日現在で、共同研究を含む2つの導出済みプログラムを保有しており、3つの臨床開発段階の創薬プログラムを保有しています。そのうち2つのプログラムについてフェーズ1試験を実施中であり、残り1つのプログラムについては、2023年にフェーズ1試験を完了しパートナリング活動を実施しております。 ｂ．新薬の研究開発プロセスについて＜新薬の研究開発プロセス及び一般的な期間＞※ 当社グループの創薬事業は、がん領域については最大フェーズ2試験、それ以外の疾患はフェーズ1試験もしくは前臨床試験まで自社で実施する方針です。上表の点線部以降の各ステージは、導出先の製薬企業等が手がけることになります。 (a) 創薬研究創薬研究の初期段階では、疾患に関連すると想定される遺伝子やタンパク質を標的として、その標的が創薬の対象として妥当であるか、また可能性があるかを検討します。基礎研究段階で創薬の標的となりうることが確認されると、その標的に対するハイスループットスクリーニング（HTS）を実施し、一定の基準を満たしたヒット化合物の選出を行います。そのヒット化合物の中からさらに医薬品になる可能性のある構造を持ったリード化合物(*)の創出研究を行います。見出されたリード化合物は、試験管内での標的に対する作用や疾患モデル動物での治療効果を評価する薬理試験や毒性試験を通して、リード化合物の化学構造を最適化していきます。このとき、経口吸収性や体内での安定性などを評価する薬物動態試験も実施し、標的への作用だけでなく薬としての特性も同時に明らかにしていきます。動物を用いた試験が必要な場合には、動物愛護の観点に配慮しつつ、科学的観点に基づく適正な動物実験等を実施します。そして、前臨床試験段階に進めるべき医薬品候補化合物を決定します。 (b) 前臨床試験医薬品の臨床試験実施に必要な前臨床試験は、薬理試験、薬物動態試験、安全性試験の3種類に大別されます。これらの試験のうち、薬機法に基づき、「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令(医薬品GLP(*)省令)」で定められている試験についてはGLP基準で実施します。前臨床試験の結果を総合的に判断し、選択した医薬品候補化合物を臨床試験に進めるべきか否かを決定します。 (c) 臨床試験（治験）前臨床試験で薬効、安全性と薬物動態が確認された医薬品候補化合物は、「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（GCP(*)省令）に従い、ヒトに投与して、まずは安全性や薬物動態を評価します。その後、疾患に対する薬剤の効果を検討していきます。当社が手掛ける新薬に関する治験は一般的に以下のように実施されます。フェーズ1試験では、原則として同意を得た少数の健康な被験者に治験薬を投与し、安全性や体内動態を確認します。当社は、免疫・炎症疾患などがん以外の疾患はフェーズ1試験もしくは前臨床試験まで自社で実施し、それ以前のいずれかの段階で製薬企業等へ導出することを基本方針としています。抗がん剤の場合は、フェーズ1試験で患者に投与することで、POC(Proof of Concept)を確認できることが多く、このためフェーズ2試験では、フェーズ1試験で決定された投与量の有効性・安全性についての検討が行われます。当社は、がん領域は最大でこのフェーズ2試験まで自社で実施する方針です。 ② 創薬支援事業当社グループは、製薬企業やバイオベンチャー、大学等の各種研究機関を顧客として、これらの研究者に対してキナーゼ阻害薬の創薬研究において基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」に基づく製品及びサービスを提供し、これら顧客の創薬活動を支援する創薬支援事業を展開しております。特に、創薬における研究プロセスの初期段階であるヒット化合物の抽出から前臨床試験の手前までの研究段階（新薬候補となる新規化合物の創製及び絞り込み）に焦点を当てて、キナーゼ阻害薬の研究開発における品質及び信頼性向上ならびにコスト圧縮や期間短縮などの効率化に寄与することを通じて、製薬企業等における新薬の創製に貢献するとともに、当社の自社創薬に係る研究開発資金を自ら捻出し、創薬事業に融通しています。 キナーゼ阻害薬等の新薬の研究開発を行うプロセスは、1）創薬ターゲットの同定、2）スクリーニング及びリード化合物の創出、3）リード化合物の最適化といった段階を経て、前臨床試験ならびにその後の臨床試験へと進みますが、当社グループの創薬支援事業においては、これら1）、2）、3）の段階において必須となる以下の製品及びサービスを提供しております。ａ．キナーゼタンパク質ｂ．アッセイ開発ｃ．プロファイリング・スクリーニングサービスｄ．セルベースアッセイサービスｅ．その他関連サービス 製薬企業や創薬ベンチャー企業が他社との創薬競争を勝ち抜くためには、他社に先駆けて新薬を開発し、医薬品として規制当局の承認を経て上市する必要があります。このような製薬企業等における創薬のスピードアップを図るためには積極的に外部のリソースを活用することが重要であるといわれており、アッセイ系構築、プロファイリング・スクリーニング、Ｘ線結晶構造解析(*)並びにセルベースアッセイ等をアウトソースする製薬企業等は引き続き増加するものと思われ、また、創薬研究の担い手が創薬ベンチャー企業中心となるなかで、潤沢な社内の研究リソースを有しない創薬ベンチャー企業を中心にこれらサービスの需要は拡大基調にあると予想しており、また創薬研究プロセスの効率化の観点から、これまでに存在しなかったアッセイ系やより高度化されたサービスの需要が高まっているといえます。当社は創薬基盤技術を駆使し、顧客ニーズに合致した付加価値の高い製品・サービスを開発してきましたが、今後も積極的に開発に取り組み、売上の拡大に取り組んでまいります。 ＜創薬研究プロセス及び当社グループ創薬支援事業の事業領域＞ ａ．キナーゼタンパク質当社グループは、2024年12月末時点で、変異体を含め750種類以上のキナーゼタンパク質を主に製薬企業等に販売しております。また、表面プラズモン共鳴 (SPR)やバイオレイヤー干渉法 (BLI)といった物質間の相互作用を評価する系（解析機器）で利用可能なビオチン化キナーゼタンパク質(*)についても200種類以上販売しており、品揃えを拡大中です。少量（5㎍）から大量（mgレベル）まで幅広く供給できる体制を整え、また、既存の品ぞろえにないキナーゼタンパク質についても、顧客の要望に応じて、特注でキナーゼタンパク質の製造・販売を行うなど、顧客ニーズに合致した高品質のキナーゼタンパク質を製造・販売し、売上の拡大を図っております。 ｂ．アッセイ開発・アッセイキット当社グループは、遺伝子クローニングの技術、活性のある／ないキナーゼを発現し抽出する技術、基質(*)探索及びアッセイ系構築に関する各種の知見ならびに技術を蓄積しています。2003年にヒトゲノムが解読され、これによって簡単にヒトの遺伝子を取得できるようになりましたが、高い活性を有するキナーゼを取得するには、組み換え（リコンビナント）タンパク質の構造、発現細胞の選択及びその培養方法、キナーゼの高純度精製技術などのノウハウが必要です。キナーゼの活性を測るために必要な基質についても、当社が保有する基質ライブラリーを用い、個々のキナーゼに対応する基質を探索したデータが蓄積されています。これらの知見により、アッセイプラットフォーム(*)（TR-FRET法(*)、IMAP®(*)等）それぞれに対応したアッセイキットを開発し、当社で製造したキナーゼタンパク質、それに適合した基質、アッセイバッファー（希釈液）及びプロトコル（手順書）を一式にしたキナーゼ活性測定キットとして販売をおこなっております。その他のキナーゼについても顧客より要望があれば、カスタムでアッセイ系の開発を行うサービスを提供しています。 ｃ－1．プロファイリングサービスリード化合物の最適化の段階では、副作用の少ない新規医薬品候補化合物を創製するために、毒性試験等を実施し、標的とする特定のキナーゼのみを選択的に阻害し、阻害すべきでないキナーゼは阻害しない化合物を見つけ出すことが重要となります。そのための、より多くのキナーゼに対し網羅的かつ迅速に阻害すべきキナーゼと阻害すべきでないキナーゼを見極める測定方法として、プロファイリングが最適な方法と考えられます。当社グループは、2024年12月末時点で332製品のキナーゼについてプロファイリングが可能です。そのうち250製品のキナーゼについては、より生体内に近いATP(*)濃度である1mMでのプロファイリングが可能です。これにより、顧客である製薬企業等は特定のキナーゼのみを阻害する選択性の高い化合物を見つけることが可能となります。顧客がどのキナーゼを選んだらよいか手間であるという場合に備え、当社グループはQuickScout®パネル（MAPキナーゼカスケードのキナーゼ31種類をあらかじめ選択したプロファイリングパネル等4種類のプロファイリングパネル）を用意しています。顧客から化合物をお預かりし、キナーゼに対する阻害率の測定、50％阻害濃度（IC50値）の測定を行い、結果を報告するサービス等を展開しております。当社グループのサービスを利用することで、顧客は網羅的なプロファイリングが可能となり、副作用の少ない新薬開発のための時間とコストを削減することが可能です。さらに、強い阻害効果を示すキナーゼ阻害剤(*)の中には、キナーゼへの結合が遅いもの（slow binder）もあることが知られています。このような化合物を評価する際、アッセイ時のキナーゼ反応の前に化合物と対象キナーゼとのプレインキュベーション（事前にキナーゼと化合物を反応させること）を実施することにより、本来の化合物の阻害活性を算出することが可能となります。顧客からの要望に基づき、Mobility Shift Assay法(*)で室温でのキナーゼ活性の安定性が確認されたキナーゼ160製品について、本サービスを提供しています。通常の測定では適正な評価が難しいslow binderの評価に有益なサービスです。当社グループは、プロファイリング及び後述のスクリーニングを行うために、Revvity, Inc.（米国、以下「レビティ社」という）のアッセイ機器（LabChip® EZ Reader）を使用し、自動化を図ることにより効率的なアッセイを行ってまいりましたが、レビティ社は2024年末でLabChip® EZ Readerのサポートを終了しました。そのため、当社はSCIEX社のBioPhase 8800を代替機として選定し、Mobility Shift Assay法の新しいプロトコルと測定システムの開発に成功し、2024年5月に、BioPhase 8800を用いた新規プロファイリングサービスを開始しました。これにより、当社は信頼性の高いMobility Shift Assay Systemを使用したキナーゼのアッセイサービスを提供できる唯一の企業となり、既存顧客へ従来と同様のサービス提供を継続するとともに、新規顧客への当該サービスの訴求に注力しております。 ｃ－2．スクリーニングサービススクリーニングとは、顧客から化合物をお預かりし、当社が構築したアッセイ系を用いて、特定のキナーゼに対して、阻害活性があるかどうかなど特定の性質を有するかについて一度に大量に評価し、結果を報告するサービスです。特に、数十万化合物の中からヒット化合物を探索する過程で用いられる大規模アッセイ（ハイスループットスクリーニング（HTS））を効率的に実施するためには、試薬を混ぜるだけで反応が検出できるホモジニアスなアッセイ系構築のノウハウが必要です。当社グループは、上記ｃ－1．に記載の通り、2024年12月末時点で、332製品のキナーゼのアッセイ系の構築に成功しており、これらアッセイ系を用いて顧客からお預かりした化合物のなかで、特定のキナーゼに対して阻害活性があるものを選び出し、結果を報告するスクリーニングサービスを提供しております。また、当社のアッセイ系は環境への負荷を考慮して、洗浄・分離の工程を必要とせず且つ放射性同位体を使わないアッセイ系を複数のアッセイプラットフォーム(*)（Mobility shift assay法、TR-FRET法(*)、IMAP®(*)等）で構築し、スクリーニングを実施しております。 ｄ．セルベースアッセイサービス上記のプロファイリング・スクリーニングサービスは、バイオテクノロジー技術を駆使して、細胞内から抽出したキナーゼという酵素の活性（リン酸化）について、キナーゼ阻害薬がどのくらい阻害するかしないかを試験管の中で確認するためのものでありますが、セルベースアッセイサービスは、細胞レベルでのアッセイであり、細胞内に存在するキナーゼが、キナーゼ阻害薬によりどれくらい阻害される／されないか等を確認する評価系です。より実際の生体内の環境に近いレベルで薬剤の効果を確認することができます。 当社グループは、2024年12月末現在で、下記の自社提供ならびに協力会社の販売代理店となり、下表のサービスを提供しております。 サービス提供会社名主なサービスの内容当社Promega Corporation（以下、プロメガ社）が提供するNanoBRET™テクノロジーを用いて細胞内でのキナーゼ阻害剤の作用を評価する受託試験サービス当社相補型スプリットルシフェラーゼ(*)アッセイ技術を用いたGPCR阻害薬研究やタンパク質間相互作用(*)の評価に有効な安定発現細胞株の製造販売ならびにタンパク質間相互作用の評価に利用可能な安定発現細胞株の提供及び受託開発Oncolines B.V.（オランダ、Oncolines社）同社が開発したがん細胞パネルを用いた薬剤評価サービスであるOncolines™ や同サービスの結果に基づく薬剤併用効果を解析するサービスであるSynergyFinder™ 等の提供 これらのセルベースアッセイサービスは、キナーゼ阻害薬の研究が深化するにともなって需要が高まっており、より安価に、より迅速に、細胞レベルにおいてリン酸化シグナルの状態を解析することを望む顧客において、広く利用されております。 ｅ．その他関連サービス当社グループは2016年8月にSARomics Biostructures AB（スウェーデン、サロミクス社）と販売代理店契約を締結し、サロミクス社が提供するＸ線結晶構造解析サービス並びに結晶化グレードタンパク質の販売等を行い、当社グループを通じ顧客に提供しております。 ③ 同一の創薬基盤技術で顧客の創薬研究の支援と自社の創薬研究を行うことについて当社グループの創薬支援事業は、当社の創薬研究により見出されたキナーゼ阻害薬の創製に係るさまざまな技術、知見、ノウハウの集大成である「創薬基盤技術」を駆使して事業を行っています。この「創薬基盤技術」は、世界最大クラスのキナーゼコレクション、数万種類のキナーゼフォーカス化合物ライブラリー、高品質な各種アッセイプラットフォーム及びキナーゼプロファイリングパネル等、キナーゼに係る創薬技術により構成されており、長年の創薬研究において培われた当社の重要な財産であります。この「創薬基盤技術」を当社の創薬研究のみならず、世界の製薬企業、バイオベンチャー及び研究機関に対して提供することにより、画期的な新薬をより早く世に送り届ける一翼を担いたいとの思いから、新薬の創製を自ら行なう創薬事業と同時に他社をサポートする創薬支援事業を行っています。同時に、創薬支援事業で獲得した資金を創薬事業に融通することにより、創薬事業における創薬研究のスピード化を図ることもその目的としております。しかしながら、一つの会社の中に自社の知的財産を創造する機能と、他社の知的財産の創造を支援する機能が共存していることは、顧客に対して顧客情報の秘匿性の確保についての懸念を与えかねません。当社グループは、創薬支援事業が創薬事業と顧客に関する情報を共有することを禁止しております。また、プロファイリング・スクリーニングサービスの委託契約において、顧客からの委託を受けて行ったプロファイリング・スクリーニングの結果を用いた顧客の研究成果について、全て顧客に帰属する旨の契約を締結すると共に、顧客データへのアクセス権を厳密に設定、管理し、それらへのアクセスログをすべて記録する等、社内において全ての顧客情報の秘匿性に万全を期しており、情報セキュリティ及び管理体制の向上にも常に取り組んでいます。 (注) *を付している専門用語については、「第４ 提出会社の状況 ４ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾に用語解説を設け、説明しております。

３ 【事業の内容】(1) 事業の背景① キナーゼへの着目がん疾患、リウマチなどの免疫・炎症疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患では、生体恒常性機能に異常をきたしており、生体内では異常なシグナル伝達が起こっていることが知られています。この原因と考えられている分子のひとつに、細胞内外の情報伝達をつかさどるキナーゼ(*)と呼ばれる酵素があります。このキナーゼが遺伝子変異やストレスなどによって異常な働きになった場合には、シグナル伝達機能に支障をきたし病気につながることが知られています。当社は、このキナーゼを主な創薬標的として画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。 ② キナーゼ阻害薬の活躍がん、炎症、リウマチなどの疾患では、細胞のなかに存在する特定のキナーゼが遺伝子変異やストレスなどによって異常な働きになり、それが原因となって生体恒常性機能に異常を引き起こしていることが徐々に明らかになってきました。しかしながら、キナーゼは生体内に500種類近く存在し、生命機能において大変重要な働きを担っているため、近年になるまで、キナーゼを阻害する薬の開発は副作用懸念のために進んでいませんでした。その流れを変えたのが、2001年に米国で販売が開始されたBCR-ABLチロシンキナーゼを選択的に阻害する慢性骨髄性白血病治療薬のグリベック® (一般名：イマチニブ、製造販売元：Novartis AG)の成功です。この成功により、特定のキナーゼの働きのみを選択的に抑制する、安全で有効な分子標的薬(*)の研究が製薬企業で活発に進められるようになり、その後、様々ながんの治療薬として次々に大型のキナーゼ阻害薬(*)が誕生し、多くのがん患者に届けられています。また、免疫・炎症疾患を対象としたゼルヤンツ®（一般名：トファシチニブ、製造発売元：Pfizer Inc. ）が、米国FDA（U.S. Food and Drug Administration）により承認されると、キナーゼは、がん疾患のみならず、様々な疾患の創薬標的として認知され、その研究開発が拡がりをみせています。さらに最近では、欧米の製薬企業だけでなく、わが国の製薬企業が開発した低分子のキナーゼ阻害剤が相次いで上市されるなど、今後もブロックバスターと呼ばれる大型新薬を目指した製薬企業によるキナーゼ阻害薬の開発は発展していくものと予想されます。さらに、がん治療分野における画期的な進展として、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体であるオプジーボ®（一般名：ニボルマブ、製造発売元：小野薬品工業株式会社等）に代表されるがん免疫療法に基づくバイオ医薬品の相次ぐ承認が挙げられます。一部の患者では治療により寛解する等、これまでにない成果を挙げておりますが、多くの患者に効果が出るよう、こうしたがん免疫療法薬の効果をさらに高めることが重要な課題となっています。その代表的なアプローチとして、がん免疫療法薬と他の低分子医薬品との併用療法が注目されており、そのような薬剤の一つとしてキナーゼ阻害薬がその成果を挙げつつあります。特に、エーザイ株式会社が開発したレンビマ®は、抗PD-1抗体であるキイトルーダ®（一般名：ペムブロリズマブ、製造販売元：Merck & Co., Inc.）との併用で高い抗腫瘍効果を示したことから、メガファーマとの大型提携に発展しています。このように、キナーゼ阻害薬は、単剤としての効果のみならず、これら併用療法において治療効果を高める薬剤としても大いに期待されます。上記のような分子標的薬は、特定の疾患において特異的に発現している標的分子を選択的に阻害するため、効果的でかつ副作用が少ないという特徴をもっており、加えてコンパニオン診断による投薬前の事前検査を行うことで、治療効果が高いと判定された患者への投薬が可能となり、より高い安全性と治療効果をもたらし、個別化医療の実現に着実に近づくことが期待されます。現在、70を超えるキナーゼ阻害薬が米国FDAにおいて承認されているとともに、世界中の製薬企業やバイオベンチャーでさらに新薬候補品が研究開発され、臨床試験段階に入っております。 （注）図中のATP(*)については、「第４ 提出会社の状況 ４ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾の用語解説をご参照願います。 ③ 低分子経口薬（分子標的薬）の社会的価値細胞内にあるキナーゼという酵素をターゲットとするキナーゼ阻害薬は、従来の治療薬と比較して治療効果が高く、副作用が少ないと考えられることから、近年、新たな分子標的薬の分類として、世界各国の大手製薬企業や研究機関、バイオベンチャー等で活発な研究開発が進められています。現在、医薬品として認可され、上市(*)されている薬剤は、大きく分けて2種類あります。ひとつは、注射により患者に投与される抗体などの高分子（バイオ）医薬品であり、もうひとつは、当社が研究開発を行っている経口投与可能な低分子医薬品です。近年、抗体がバイオ医薬品として注目を集めておりますが、主に細胞で培養し製造されるため複雑な製造工程を有していることから、比較的薬価が高いものが多く、医療経済を圧迫する一因ともなっています。また、注射剤であることから、患者は投与を受けるために通院を要し、肉体的な負担が比較的大きい薬といえます。他方、当社が研究開発を行っているキナーゼ阻害薬等の低分子医薬品は経口投与可能であり、医師による処方により患者自身が自宅等で服用できることから身体的負担が少なく、さらに化学合成により比較的安価に製造されるため薬価を低く抑えることができ、医療経済上においても優しいものであることから、開発途上国などを含む世界中の患者に広く提供可能な薬といえます。また、抗体は高分子薬であることから細胞膜を透過することができず、細胞外の分子のみが標的となりますが、キナーゼ阻害薬等の低分子阻害薬は細胞膜を透過することが可能なことから、細胞内の分子を標的とすることができ、抗体で治療できない疾患の治療薬の開発が可能となります。 (2) 事業内容当社グループは、当社（カルナバイオサイエンス株式会社）及び連結子会社（CarnaBio USA, Inc.）により構成されており、「創薬事業」及び「創薬支援事業」という2つの事業を、主たる事業として手掛けております。当社グループの事業内容及び当社と子会社の当該事業における位置づけは次のとおりです。 区分事業内容主要な会社創薬事業当社の創薬研究(*)の成果物である医薬品の特許をはじめとする知的財産権のライセンスを製薬企業等に導出し、契約一時金収入、マイルストーン収入及びロイヤリティ収入等を獲得する事業です。自社単独及び他社・他機関と共同でキナーゼ阻害薬等の基礎研究、創薬研究及び開発を行っております。当社CarnaBio USA,Inc. 創薬支援事業製薬企業やバイオベンチャー、大学等の研究機関で実施される創薬研究を支援するための製品・サービスを販売、提供することによって収入を獲得する事業です。具体的には、製品として、キナーゼ阻害薬の研究において試薬として用いられるキナーゼタンパク質とキナーゼの阻害活性を評価するアッセイ(*)キットを販売しております。さらに、受託サービスとして、製薬企業等が創り出した化合物(*)のキナーゼプロファイリング(*)及びスクリーニング(*)等の実施、キナーゼに係るアッセイ開発、並びに当社及び当社の協力会社が開発したセルベースアッセイ(*)サービスの提供等を行っております。当社、CarnaBio USA,Inc. (注) セグメントは事業の区分と同一であります。 新薬の創薬標的を同定し、その標的に有効な医薬品候補化合物を創製して、さらにその有効性・安全性を確かめ医薬品としてわが国の厚生労働省や米国FDA等の規制当局に承認申請を行い、承認を得るまでの過程を「創薬」といいます。当社グループは、この「創薬」の中でも、特にキナーゼ阻害薬を創製するための基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」をベースに、「創薬事業」及び「創薬支援事業」を展開していることが特徴です。 当社グループの事業内容の系統図は以下の通りです。 ① 創薬事業当社グループの創薬事業は、キナーゼ阻害薬等の創薬研究を行い、そこから生み出された新薬候補化合物の前臨床試験ならびに臨床試験を行うとともに、創薬に係る研究開発成果を製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）し、その対価として収益を獲得するというビジネスモデルに基づいて事業を行っております。この対価には、製薬企業等へ医薬品候補化合物を導出した時点で獲得する契約一時金、その後の研究開発の進展に伴い目標を達成した時点で獲得するマイルストーン収入、さらに新薬の上市後の売上の一定割合を獲得するロイヤリティ収入があります。 ａ．キナーゼ阻害薬等の研究開発当社グループは、創薬事業において、これまでにない画期的なキナーゼ阻害薬等の新薬創製に係る研究開発を行っております。研究開発テーマは、アンメット・メディカル・ニーズの高い、いまだ十分な治療方法が確立していない疾患を中心に選定しており、特にがん、免疫・炎症疾患を重点疾患領域として、画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。当社グループでは、自社単独で行う研究開発プログラムに加えて、製薬企業、大学及び公的研究機関等とも共同研究を実施しております。当社グループの創薬事業においては、比較的早期に有効性が確認できるがん領域は最大第2相（フェーズ2）試験まで自社で実施し、パイプラインの価値向上を目指す方針です。それ以外の疾患は第1相（フェーズ1）試験もしくは前臨床試験まで自社で実施し、製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）することを基本方針としています。当社グループは、自社もしくは共同研究で創出した医薬品候補化合物の知的財産権に基づく開発・商業化の権利を製薬企業等に供与することによって、ライセンス契約締結時における契約一時金、前臨床試験や臨床試験等の各ステージを開始／完了した時、承認申請時、承認取得時等の目標達成に伴うマイルストーン収入、並びに新薬の上市後にその売上高等に対する目標達成に伴うマイルストーン収入、さらに当該売上高等に対する一定の割合をロイヤリティ収入として受け取る収益モデルを想定しております。なお、本報告書提出日現在で、共同研究を含む2つの導出済みプログラムを保有しており、3つの臨床試験段階の創薬プログラムを保有しています。そのうち2つのプログラムについてフェーズ1試験を実施中であり、残り1つのプログラムについては、2023年にフェーズ1試験を完了しパートナリング活動を実施しております。 ｂ．新薬の研究開発プロセスについて＜新薬の研究開発プロセス及び一般的な期間＞※ 当社グループの創薬事業は、がん領域については最大フェーズ2試験、それ以外の疾患はフェーズ1試験もしくは前臨床試験まで自社で実施する方針です。上表の点線部以降の各ステージは、導出先の製薬企業等が手がけることになります。 (a) 創薬研究創薬研究の初期段階では、疾患に関連すると想定される遺伝子やタンパク質を標的として、その標的が創薬の対象として妥当であるか、また可能性があるかを検討します。基礎研究段階で創薬の標的となりうることが確認されると、その標的に対するハイスループットスクリーニング（HTS）を実施し、一定の基準を満たしたヒット化合物の選出を行います。そのヒット化合物の中からさらに医薬品になる可能性のある構造を持ったリード化合物(*)の創出研究を行います。見出されたリード化合物は、試験管内での標的に対する作用や疾患モデル動物での治療効果を評価する薬理試験や毒性試験を通して、リード化合物の化学構造を最適化していきます。このとき、経口吸収性や体内での安定性などを評価する薬物動態試験も実施し、標的への作用だけでなく薬としての特性も同時に明らかにしていきます。動物を用いた試験が必要な場合には、動物愛護の観点に配慮しつつ、科学的観点に基づく適正な動物実験等を実施します。そして、前臨床試験段階に進めるべき医薬品候補化合物を決定します。 (b) 前臨床試験医薬品の臨床試験実施に必要な前臨床試験は、薬理試験、薬物動態試験、安全性試験の3種類に大別されます。これらの試験のうち、薬事法に基づき、「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令(医薬品GLP(*)省令)」で定められている試験についてはGLP基準で実施します。前臨床試験の結果を総合的に判断し、選択した医薬品候補化合物を臨床試験に進めるべきか否かを決定します。 (c) 臨床試験（治験）前臨床試験で薬効、安全性と薬物動態が確認された医薬品候補化合物は、「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（GCP(*)省令）に従い、ヒトに投与して、まずは安全性や薬物動態を評価します。その後、疾患に対する薬剤の効果を検討していきます。当社が手掛ける新薬に関する治験は一般的に以下のように実施されます。フェーズ1試験では、原則として同意を得た少数の健康な被験者に治験薬を投与し、安全性や体内動態を確認します。当社は、免疫・炎症疾患などがん以外の疾患はフェーズ1試験もしくは前臨床試験まで自社で実施し、それ以前のいずれかの段階で製薬企業等へ導出することを基本方針としています。抗がん剤の場合は、フェーズ1試験で患者に投与することで、POC(Proof of Concept)を確認できることが多く、このためフェーズ2試験では、フェーズ1試験で決定された投与量の有効性・安全性についての検討が行われます。当社は、がん領域は最大でこのフェーズ2試験まで自社で実施する方針です。 ② 創薬支援事業当社グループは、製薬企業やバイオベンチャー、大学等の各種研究機関を顧客として、これらの研究者に対してキナーゼ阻害薬の創薬研究において基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」に基づく製品及びサービスを提供し、これら顧客の創薬活動を支援する創薬支援事業を展開しております。特に、創薬における研究プロセスの初期段階であるヒット化合物の抽出から前臨床試験の手前までの研究段階（新薬候補となる新規化合物の創製及び絞り込み）に焦点を当てて、キナーゼ阻害薬の研究開発における品質及び信頼性向上ならびにコスト圧縮や期間短縮などの効率化に寄与することを通じて、製薬企業等における新薬の創製に貢献するとともに、当社の自社創薬に係る研究開発資金を自ら捻出し、創薬事業に融通しています。 キナーゼ阻害薬等の新薬の研究開発を行うプロセスは、1）創薬ターゲットの同定、2）スクリーニング及びリード化合物の創出、3）リード化合物の最適化といった段階を経て、前臨床試験ならびにその後の臨床試験へと進みますが、当社グループの創薬支援事業においては、これら1）、2）、3）の段階において必須となる以下の製品及びサービスを提供しております。ａ．キナーゼタンパク質ｂ．アッセイ開発ｃ．プロファイリング・スクリーニングサービスｄ．セルベースアッセイサービスｅ．その他関連サービス 製薬企業や創薬ベンチャー企業が他社との創薬競争を勝ち抜くためには、他社に先駆けて新薬を開発し、医薬品として規制当局の承認を経て上市する必要があります。このような製薬企業等における創薬のスピードアップを図るためには積極的に外部のリソースを活用することが重要であるといわれており、アッセイ系構築、プロファイリング・スクリーニング、Ｘ線結晶構造解析(*)並びにセルベースアッセイ等をアウトソースする製薬企業等は引き続き増加するものと思われ、また、創薬研究の担い手が創薬ベンチャー企業中心となるなかで、潤沢な社内の研究リソースを有しない創薬ベンチャー企業を中心にこれらサービスの需要は拡大基調にあると予想しており、また創薬研究プロセスの効率化の観点から、これまでに存在しなかったアッセイ系やより高度化されたサービスの需要が高まっているといえます。当社は創薬基盤技術を駆使し、顧客ニーズに合致した付加価値の高い製品・サービスを開発してきましたが、今後も積極的に開発に取り組み、売上の拡大に取り組んでまいります。 ＜創薬研究プロセス及び当社グループ創薬支援事業の事業領域＞ ａ．キナーゼタンパク質当社グループは、2023年12月末時点で、変異体を含め500種類以上のキナーゼタンパク質を主に製薬企業等に販売しております。また、表面プラズモン共鳴 (SPR)やバイオレイヤー干渉法 (BLI)といった物質間の相互作用を評価する系（解析機器）で利用可能なビオチン化キナーゼタンパク質(*)についても200種類以上販売しており、品揃えを拡大中です。少量（5㎍）から大量（mgレベル）まで幅広く供給できる体制を整え、また、既存の品ぞろえにないキナーゼタンパク質についても、顧客の要望に応じて、特注でキナーゼタンパク質の製造・販売を行うなど、顧客ニーズに合致した高品質のキナーゼタンパク質を製造・販売し、売上の拡大を図っております。 ｂ．アッセイ開発・アッセイキット当社グループは、遺伝子クローニングの技術、活性のある／ないキナーゼを発現し抽出する技術、基質(*)探索及びアッセイ系構築に関する各種の知見ならびに技術を蓄積しています。2003年にヒトゲノムが解読され、これによって簡単にヒトの遺伝子を取得できるようになりましたが、高い活性を有するキナーゼを取得するには、組み換え（リコンビナント）タンパク質の構造、発現細胞の選択及びその培養方法、キナーゼの高純度精製技術などのノウハウが必要です。キナーゼの活性を測るために必要な基質についても、当社が保有する基質ライブラリーを用い、個々のキナーゼに対応する基質を探索したデータが蓄積されています。これらにより2023年12月末時点で360製品のキナーゼのアッセイキットの開発に成功し、当社で製造したキナーゼタンパク質、それに適合した基質、アッセイバッファー（希釈液）及びプロトコル（手順書）を一式にしたキナーゼ活性測定キットとして販売をおこなっております。その他のキナーゼについても顧客より要望があれば、カスタムでアッセイ系の開発を行うサービスを提供しています。このアッセイキットにおいても、開発に注力してきた脂質キナーゼ製品で21種類を提供しており、変化する顧客ニーズを的確に把握し、売上の拡大を目指してまいります。 ｃ－1．プロファイリングサービスリード化合物の最適化の段階では、副作用の少ない新規医薬品候補化合物を創製するために、毒性試験等を実施し、標的とする特定のキナーゼのみを選択的に阻害し、阻害すべきでないキナーゼは阻害しない化合物を見つけ出すことが重要となります。そのための、より多くのキナーゼに対し網羅的かつ迅速に阻害すべきキナーゼと阻害すべきでないキナーゼを見極める測定方法として、プロファイリングが最適な方法と考えられます。当社グループは、2023年12月末時点で352製品のキナーゼについてプロファイリングが可能です。そのうち250製品のキナーゼについては、より生体内に近いATP(*)濃度である1mMでのプロファイリングが可能です。これにより、顧客である製薬企業等は特定のキナーゼのみを阻害する選択性の高い化合物を見つけることが可能となります。顧客がどのキナーゼを選んだらよいか手間であるという場合に備え、当社グループはQuickScout®パネル（MAPキナーゼカスケードのキナーゼ31種類をあらかじめ選択したプロファイリングパネル等4種類のプロファイリングパネル）を用意しています。顧客から化合物をお預かりし、キナーゼに対する阻害率の測定、50％阻害濃度（IC50値）の測定を行い、結果を報告するサービス等を展開しております。当社グループのサービスを利用することで、顧客は網羅的なプロファイリングが可能となり、副作用の少ない新薬開発のための時間とコストを削減することが可能です。さらに、強い阻害効果を示すキナーゼ阻害剤(*)の中には、キナーゼへの結合が遅いもの（slow binder）もあることが知られています。このような化合物を評価する際、アッセイ時のキナーゼ反応の前に化合物と対象キナーゼとのプレインキュベーション（事前にキナーゼと化合物を反応させること）を実施することにより、本来の化合物の阻害活性を算出することが可能となります。顧客からの要望に基づき、Mobility Shift Assay法(*)で室温でのキナーゼ活性の安定性が確認されたキナーゼ161製品について、本サービスを提供しています。通常の測定では適正な評価が難しいslow binderの評価に有益なサービスです。当社グループは、プロファイリング及び後述のスクリーニングを行うために、Revvity, Inc.（米国、以下「レビティ社」という）のアッセイ機器（LabChip® EZ Reader）を使用しており、この測定機器を用いて自動化を図り、効率的なアッセイを行っております。なお、LabChip® EZ Readerに関して、レビティ社は2024年末でサポートを終了することを発表しております。そのため、当社はSCIEX社のBioPhase 8800を代替機として選定し、Mobility Shift Assay法の新しいプロトコルと測定システムを開発しました。BioPhase 8800を用いたプロファイリングサービスは2024年上半期中に開始する計画です。 ｃ－2．スクリーニングサービススクリーニングとは、顧客から化合物をお預かりし、当社が構築したアッセイ系を用いて、特定のキナーゼに対して、阻害活性があるかどうかなど特定の性質を有するかについて一度に大量に評価し、結果を報告するサービスです。特に、数十万化合物の中からヒット化合物を探索する過程で用いられる大規模アッセイ（ハイスループットスクリーニング（HTS））を効率的に実施するためには、試薬を混ぜるだけで反応が検出できるホモジニアスなアッセイ系構築のノウハウが必要です。当社グループは、上記ｃ－1．に記載の通り、2023年12月末時点で、352製品のキナーゼのアッセイ系の構築に成功しており、これらアッセイ系を用いて顧客からお預かりした化合物のなかで、特定のキナーゼに対して阻害活性があるものを選び出し、結果を報告するスクリーニングサービスを提供しております。また、当社のアッセイ系は環境への負荷を考慮して、洗浄・分離の工程を必要とせず且つ放射性同位体を使わないアッセイ系を複数のアッセイプラットフォーム(*)（Mobility shift assay法、TR-FRET法(*)、IMAP®(*)等）で構築し、スクリーニングを実施しております。 ｄ．セルベースアッセイサービス上記のプロファイリング・スクリーニングサービスは、バイオテクノロジー技術を駆使して、細胞内から抽出したキナーゼという酵素の活性（リン酸化）について、キナーゼ阻害薬がどのくらい阻害するかしないかを試験管の中で確認するためのものでありますが、セルベースアッセイサービスは、細胞レベルでのアッセイであり、細胞内に存在するキナーゼが、キナーゼ阻害薬によりどれくらい阻害される／されないか等を確認する評価系です。より実際の生体内の環境に近いレベルで薬剤の効果を確認することができます。当社グループは、2023年12月末現在で、下記の自社提供ならびに協力会社の販売代理店となり、下表のサービスを提供しております。 サービス提供会社名主なサービスの内容当社Promega Corporation（以下、プロメガ社）が提供するNanoBRET™テクノロジーを用いて細胞内でのキナーゼ阻害剤の作用を評価する受託試験サービス当社相補型スプリットルシフェラーゼ(*)アッセイ技術を用いたGPCR阻害薬研究やタンパク質間相互作用(*)の評価に有効な安定発現細胞株の製造販売ならびにタンパク質間相互作用の評価に利用可能な安定発現細胞株の提供及び受託開発Oncolines B.V.（オランダ、Oncolines社）同社が開発したがん細胞パネルを用いた薬剤評価サービスであるOncolines™ や同サービスの結果に基づく薬剤併用効果を解析するサービスであるSynergyFinder™ 等の提供 これらのセルベースアッセイサービスは、キナーゼ阻害薬の研究が深化するにともなって需要が高まっており、より安価に、より迅速に、細胞レベルにおいてリン酸化シグナルの状態を解析することを望む顧客において、広く利用されております。 ｅ．その他関連サービス当社グループは2016年8月にSARomics Biostructures AB（スウェーデン、サロミクス社）と販売代理店契約を締結し、サロミクス社が提供するＸ線結晶構造解析サービス並びに結晶化グレードタンパク質の販売等を行い、当社グループを通じ顧客に提供しております。 ③ 同一の創薬基盤技術で顧客の創薬研究の支援と自社の創薬研究を行うことについて当社グループの創薬支援事業は、当社の創薬研究により見出されたキナーゼ阻害薬の創製に係るさまざまな技術、知見、ノウハウの集大成である「創薬基盤技術」を駆使して事業を行っています。この「創薬基盤技術」は、世界最大クラスのキナーゼコレクション、数万種類のキナーゼフォーカス化合物ライブラリー、高品質な各種アッセイプラットフォーム及びキナーゼプロファイリングパネル等、キナーゼに係る創薬技術により構成されており、長年の創薬研究において培われた当社の重要な財産であります。この「創薬基盤技術」を当社の創薬研究のみならず、世界の製薬企業、バイオベンチャー及び研究機関に対して提供することにより、画期的な新薬をより早く世に送り届ける一翼を担いたいとの思いから、新薬の創製を自ら行なう創薬事業と同時に他社をサポートする創薬支援事業を行っています。同時に、創薬支援事業で獲得した資金を創薬事業に融通することにより、創薬事業における創薬研究のスピード化を図ることもその目的としております。しかしながら、一つの会社の中に自社の知的財産を創造する機能と、他社の知的財産の創造を支援する機能が共存していることは、顧客に対して顧客情報の秘匿性の確保についての懸念を与えかねません。当社グループは、創薬支援事業が創薬事業と顧客に関する情報を共有することを禁止しております。また、プロファイリング・スクリーニングサービスの委託契約において、顧客からの委託を受けて行ったプロファイリング・スクリーニングの結果を用いた顧客の研究成果について、全て顧客に帰属する旨の契約を締結すると共に、顧客データへのアクセス権を厳密に設定、管理し、それらへのアクセスログをすべて記録する等、社内において全ての顧客情報の秘匿性に万全を期しており、情報セキュリティ及び管理体制の向上にも常に取り組んでいます。 (注) *を付している専門用語については、「第4 提出会社の状況 4 コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾に用語解説を設け、説明しております。

３ 【事業の内容】(1) 事業の背景① キナーゼへの着目がん疾患、リウマチなどの免疫・炎症疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患では、生体恒常性機能に異常をきたしており、生体内では異常なシグナル伝達が起こっていることが知られています。この原因と考えられている分子のひとつに、細胞内外の情報伝達をつかさどるキナーゼ(*)と呼ばれる酵素があります。このキナーゼが遺伝子変異やストレスなどによって異常な働きになった場合には、シグナル伝達機能に支障をきたし病気につながることが知られています。当社は、このキナーゼを主な創薬標的として画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。 ② キナーゼ阻害薬の活躍がん、炎症、リウマチなどの疾患では、細胞のなかに存在する特定のキナーゼが遺伝子変異やストレスなどによって異常な働きになり、それが原因となって生体恒常性機能に異常を引き起こしていることが徐々に明らかになってきました。しかしながら、キナーゼは生体内に500種類近く存在し、生命機能において大変重要な働きを担っているため、近年になるまで、キナーゼを阻害する薬の開発は副作用懸念のために進んでいませんでした。その流れを変えたのが、2001年に米国で販売が開始されたBCR-ABLチロシンキナーゼを選択的に阻害する慢性骨髄性白血病治療薬のグリベック® (一般名：イマチニブ、製造販売元：Novartis AG)の成功です。この成功により、特定のキナーゼの働きのみを選択的に抑制する、安全で有効な分子標的薬(*)の研究が製薬企業で活発に進められるようになり、その後、様々ながんの治療薬として次々に大型のキナーゼ阻害薬(*)が誕生し、多くのがん患者に届けられています。また、免疫・炎症疾患を対象としたゼルヤンツ®（一般名：トファシチニブ、製造発売元：Pfizer Inc. ）が、米国FDA（U.S. Food and Drug Administration）により承認されると、キナーゼは、がん疾患のみならず、様々な疾患の創薬標的として認知され、その研究開発が拡がりをみせています。さらに最近では、欧米の製薬企業だけでなく、わが国の製薬企業が開発した低分子のキナーゼ阻害剤が相次いで上市されるなど、今後もブロックバスターと呼ばれる大型新薬を目指した製薬企業によるキナーゼ阻害薬の開発は発展していくものと予想されます。さらに、がん治療分野における画期的な進展として、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体であるオプジーボ®（一般名：ニボルマブ、製造発売元：小野薬品工業株式会社等）に代表されるがん免疫療法に基づくバイオ医薬品の相次ぐ承認が挙げられます。一部の患者では治療により寛解する等、これまでにない成果を挙げておりますが、多くの患者に効果が出るよう、こうしたがん免疫療法薬の効果をさらに高めることが重要な課題となっています。その代表的なアプローチとして、がん免疫療法薬と他の低分子医薬品との併用療法が注目されており、そのような薬剤の一つとしてキナーゼ阻害薬がその成果を挙げつつあります。特に、エーザイ株式会社が開発したレンビマ®は、抗PD-1抗体であるキイトルーダ®（一般名：ペムブロリズマブ、製造販売元：Merck & Co., Inc.）との併用で高い抗腫瘍効果を示したことから、メガファーマとの大型提携に発展しています。このように、キナーゼ阻害薬は、単剤としての効果のみならず、これら併用療法において治療効果を高める薬剤としても大いに期待されます。上記のような分子標的薬は、特定の疾患において特異的に発現している標的分子を選択的に阻害するため、効果的でかつ副作用が少ないという特徴をもっており、加えてコンパニオン診断による投薬前の事前検査を行うことで、治療効果が高いと判定された患者への投薬が可能となり、より高い安全性と治療効果をもたらし、個別化医療の実現に着実に近づくことが期待されます。現在、70を超えるキナーゼ阻害薬が米国FDAにおいて承認されているとともに、世界中の製薬企業やバイオベンチャーでさらに新薬候補品が研究開発され、臨床試験段階に入っております。 （注）図中のATP(*)については、「第４ 提出会社の状況 ４ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾の用語解説をご参照願います。 ③ 低分子経口薬（分子標的薬）の社会的価値細胞内にあるキナーゼという酵素をターゲットとするキナーゼ阻害薬は、従来の治療薬と比較して治療効果が高く、副作用が少ないと考えられることから、近年、新たな分子標的薬の分類として、世界各国の大手製薬企業や研究機関、バイオベンチャー等で活発な研究開発が進められています。現在、医薬品として認可され、上市(*)されている薬剤は、大きく分けて2種類あります。ひとつは、注射により患者に投与される抗体などの高分子（バイオ）医薬品であり、もうひとつは、当社が研究開発を行っている経口投与可能な低分子医薬品です。近年、抗体がバイオ医薬品として注目を集めておりますが、主に細胞で培養し製造されるため複雑な製造工程を有していることから、比較的薬価が高いものが多く、医療経済を圧迫する一因ともなっています。また、注射剤であることから、患者は投与を受けるために通院を要し、肉体的な負担が比較的大きい薬といえます。他方、当社が研究開発を行っているキナーゼ阻害薬等の低分子医薬品は経口投与可能であり、医師による処方により患者自身が自宅等で服用できることから身体的負担が少なく、さらに化学合成により比較的安価に製造されるため薬価を低く抑えることができ、医療経済上においても優しいものであることから、開発途上国などを含む世界中の患者に広く提供可能な薬といえます。また、抗体は高分子薬であることから細胞膜を透過することができず、細胞外の分子のみが標的となりますが、キナーゼ阻害薬等の低分子阻害薬は細胞膜を透過することが可能なことから、細胞内の分子を標的とすることができ、抗体で治療できない疾患の治療薬の開発が可能となります。 (2) 事業内容当社グループは、当社（カルナバイオサイエンス株式会社）及び連結子会社（CarnaBio USA, Inc.）により構成されており、「創薬事業」及び「創薬支援事業」という2つの事業を、主たる事業として手掛けております。当社グループの事業内容及び当社と子会社の当該事業における位置づけは次のとおりです。 区分事業内容主要な会社創薬事業当社の創薬研究(*)の成果物である医薬品の特許をはじめとする知的財産権のライセンスを製薬企業等に導出し、契約一時金収入、マイルストーン収入及びロイヤリティ収入等を獲得する事業です。自社単独及び他社・他機関と共同でキナーゼ阻害薬等の基礎研究、創薬研究及び開発を行っております。当社CarnaBio USA,Inc. 創薬支援事業製薬企業やバイオベンチャー、大学等の研究機関で実施される創薬研究を支援するための製品・サービスを販売、提供することによって収入を獲得する事業です。具体的には、製品として、キナーゼ阻害薬の研究において試薬として用いられるキナーゼタンパク質とキナーゼの阻害活性を評価するアッセイ(*)キットを販売しております。さらに、受託サービスとして、製薬企業等が創り出した化合物(*)のキナーゼプロファイリング(*)及びスクリーニング(*)等の実施、キナーゼに係るアッセイ開発、並びに当社及び当社の協力会社が開発したセルベースアッセイ(*)サービスの提供等を行っております。当社、CarnaBio USA,Inc. (注) セグメントは事業の区分と同一であります。 新薬の創薬標的を同定し、その標的に有効な医薬品候補化合物を創製して、さらにその有効性・安全性を確かめ医薬品としてわが国の厚生労働省や米国FDA等の規制当局に承認申請を行い、承認を得るまでの過程を「創薬」といいます。当社グループは、この「創薬」の中でも、特にキナーゼ阻害薬を創製するための基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」をベースに、「創薬事業」及び「創薬支援事業」を展開していることが特徴です。 当社グループの事業内容の系統図は以下の通りです。 ① 創薬事業当社グループの創薬事業は、キナーゼ阻害薬等の創薬研究を行い、そこから生み出された新薬候補化合物の前臨床試験ならびに臨床試験を行うとともに、創薬に係る研究開発成果を製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）し、その対価として収益を獲得するというビジネスモデルに基づいて事業を行っております。この対価には、製薬企業等へ医薬品候補化合物を導出した時点で獲得する契約一時金、その後の研究開発の進展に伴い目標を達成した時点で獲得するマイルストーン収入、さらに新薬の上市後の売上の一定割合を獲得するロイヤリティ収入があります。 ａ．キナーゼ阻害薬等の研究開発当社グループは、創薬事業において、これまでにない画期的なキナーゼ阻害薬等の新薬創製に係る研究開発を行っております。研究開発テーマは、アンメット・メディカル・ニーズの高い、いまだ十分な治療方法が確立していない疾患を中心に選定しており、特にがん、免疫・炎症疾患を重点疾患領域として、画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。当社グループでは、自社単独で行う研究開発プログラムに加えて、製薬企業、大学及び公的研究機関等とも共同研究を実施しております。当社グループの創薬事業においては、比較的早期に有効性が確認できるがん領域は最大第2相（フェーズ2）試験まで自社で実施し、パイプラインの価値向上を目指す方針です。それ以外の疾患は第1相（フェーズ1）試験もしくは前臨床試験まで自社で実施し、製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）することを基本方針としています。当社グループは、自社もしくは共同研究で創出した医薬品候補化合物の知的財産権に基づく開発・商業化の権利を製薬企業等に供与することによって、ライセンス契約締結時における契約一時金、前臨床試験や臨床試験等の各ステージを開始／完了した時、承認申請時、承認取得時等の目標達成に伴うマイルストーン収入、並びに新薬の上市後にその売上高等に対する目標達成に伴うマイルストーン収入、さらに当該売上高等に対する一定の割合をロイヤリティ収入として受け取る収益モデルを想定しております。なお、本報告書提出日現在で、2つの創薬プログラムを製薬企業等に導出済みであり、3つの創薬プログラムが臨床試験のフェーズ1段階にあります。その他複数の創薬プログラムについても非臨床段階の研究開発を行っております。また、1つの創薬プログラムについて製薬企業と共同研究契約を締結しております。 ｂ．新薬の研究開発プロセスについて＜新薬の研究開発プロセス及び一般的な期間＞※ 当社グループの創薬事業は、がん領域については最大フェーズ2試験、それ以外の疾患はフェーズ1試験もしくは前臨床試験まで自社で実施する方針です。上表の点線部以降の各ステージは、導出先の製薬企業等が手がけることになります。 (a) 創薬研究創薬研究の初期段階では、疾患に関連すると想定される遺伝子やタンパク質を標的として、その標的が創薬の対象として妥当であるか、また可能性があるかを検討します。基礎研究段階で創薬の標的となりうることが確認されると、その標的に対するハイスループットスクリーニング（HTS）を実施し、一定の基準を満たしたヒット化合物の選出を行います。そのヒット化合物の中からさらに医薬品になる可能性のある構造を持ったリード化合物(*)の創出研究を行います。見出されたリード化合物は、試験管内での標的に対する作用や疾患モデル動物での治療効果を評価する薬理試験や毒性試験を通して、リード化合物の化学構造を最適化していきます。このとき、経口吸収性や体内での安定性などを評価する薬物動態試験も実施し、標的への作用だけでなく薬としての特性も同時に明らかにしていきます。動物を用いた試験が必要な場合には、動物愛護の観点に配慮しつつ、科学的観点に基づく適正な動物実験等を実施します。そして、前臨床試験段階に進めるべき医薬品候補化合物を決定します。 (b) 前臨床試験医薬品の臨床試験実施に必要な前臨床試験は、薬理試験、薬物動態試験、安全性試験の3種類に大別されます。これらの試験のうち、薬事法に基づき、「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令(医薬品GLP(*)省令)」で定められている試験についてはGLP基準で実施します。前臨床試験の結果を総合的に判断し、選択した医薬品候補化合物を臨床試験に進めるべきか否かを決定します。 (c) 臨床試験（治験）前臨床試験で薬効、安全性と薬物動態が確認された医薬品候補化合物は、「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（GCP(*)省令）に従い、ヒトに投与して、まずは安全性や薬物動態を評価します。その後、疾患に対する薬剤の効果を検討していきます。当社が手掛ける新薬に関する治験は一般的に以下のように実施されます。フェーズ1試験では、原則として同意を得た少数の健康な被験者に治験薬を投与し、安全性や体内動態を確認します。当社は、免疫・炎症疾患などがん以外の疾患はフェーズ1試験もしくは前臨床試験まで自社で実施し、それ以前のいずれかの段階で製薬企業等へ導出することを基本方針としています。抗がん剤の場合は、フェーズ1試験で患者に投与することで、POC(Proof of Concept)を確認できることが多く、このためフェーズ2試験では、フェーズ1試験で決定された投与量の有効性・安全性についての検討が行われます。当社は、がん領域は最大でこのフェーズ2試験まで自社で実施する方針です。 ② 創薬支援事業当社グループは、製薬企業やバイオベンチャー、大学等の各種研究機関を顧客として、これらの研究者に対してキナーゼ阻害薬の創薬研究において基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」に基づく製品及びサービスを提供し、これら顧客の創薬活動を支援する創薬支援事業を展開しております。特に、創薬における研究プロセスの初期段階であるヒット化合物の抽出から前臨床試験の手前までの研究段階（新薬候補となる新規化合物の創製及び絞り込み）に焦点を当てて、キナーゼ阻害薬の研究開発における品質及び信頼性向上ならびにコスト圧縮や期間短縮などの効率化に寄与することを通じて、製薬企業等における新薬の創製に貢献するとともに、当社の自社創薬に係る研究開発資金を自ら捻出し、創薬事業に融通しています。 キナーゼ阻害薬等の新薬の研究開発を行うプロセスは、1）創薬ターゲットの同定、2）スクリーニング及びリード化合物の創出、3）リード化合物の最適化といった段階を経て、前臨床試験ならびにその後の臨床試験へと進みますが、当社グループの創薬支援事業においては、これら1）、2）、3）の段階において必須となる以下の製品及びサービスを提供しております。ａ．キナーゼタンパク質ｂ．アッセイ開発ｃ．プロファイリング・スクリーニングサービスｄ．セルベースアッセイサービスｅ．その他関連サービス 製薬企業や創薬ベンチャー企業が他社との創薬競争を勝ち抜くためには、他社に先駆けて新薬を開発し、医薬品として規制当局の承認を経て上市する必要があります。このような製薬企業等における創薬のスピードアップを図るためには積極的に外部のリソースを活用することが重要であるといわれており、アッセイ系構築、プロファイリング・スクリーニング、Ｘ線結晶構造解析(*)並びにセルベースアッセイ等をアウトソースする製薬企業等は引き続き増加するものと思われ、また、創薬研究の担い手が創薬ベンチャー企業中心となるなかで、潤沢な社内の研究リソースを有しない創薬ベンチャー企業を中心にこれらサービスの需要は拡大基調にあると予想しており、また創薬研究プロセスの効率化の観点から、これまでに存在しなかったアッセイ系やより高度化されたサービスの需要が高まっているといえます。当社は創薬基盤技術を駆使し、顧客ニーズに合致した付加価値の高い製品・サービスを開発してきましたが、今後も積極的に開発に取り組み、売上の拡大に取り組んでまいります。 ＜創薬研究プロセス及び当社グループ創薬支援事業の事業領域＞ ａ．キナーゼタンパク質当社グループは、2022年12月末時点で477製品のキナーゼタンパク質を主に製薬企業等に販売しております。製薬企業等の研究所では、当社から購入したキナーゼタンパク質を使って、キナーゼ阻害薬の創薬研究を行います。少量（5㎍）から大量（mgレベル）まで幅広く供給できる体制を整え、表面プラズモン共鳴 (SPR)やバイオレイヤー干渉法 (BLI)といった物質間の相互作用を評価する系（解析機器）で利用可能なビオチン化キナーゼタンパク質(*)についても185製品を販売しております。2022年12月末現在、155製品のチロシンキナーゼ（うち73製品は活性ミュータントキナーゼ(*)等）、285製品のセリン/スレオニンキナーゼ（うち8製品は活性ミュータントキナーゼ）及び37種類の脂質（リピッド）キナーゼ（うち7製品は活性ミュータントキナーゼ等）、並びに8種類の非活性キナーゼ及び8種類の非活性ミュータントキナーゼについて、キナーゼタンパク質の販売を行っております。また、既存の品ぞろえにないキナーゼタンパク質についても、顧客の要望に応じて、特注でキナーゼタンパク質の製造・販売を行うなど、顧客ニーズに合致した高品質のキナーゼタンパク質を製造・販売し、売上の拡大を図っております。 ｂ．アッセイ開発・アッセイキット当社グループは、遺伝子クローニングの技術、活性のある／ないキナーゼを発現し抽出する技術、基質(*)探索及びアッセイ系構築に関する各種の知見ならびに技術を蓄積しています。2003年にヒトゲノムが解読され、これによって簡単にヒトの遺伝子を取得できるようになりましたが、高い活性を有するキナーゼを取得するには、組み換え（リコンビナント）タンパク質の構造、発現細胞の選択及びその培養方法、キナーゼの高純度精製技術などのノウハウが必要です。キナーゼの活性を測るために必要な基質についても、当社が保有する基質ライブラリーを用い、個々のキナーゼに対応する基質を探索したデータが蓄積されています。これらにより2022年12月末時点で355製品のキナーゼのアッセイキットの開発に成功し、当社で製造したキナーゼタンパク質、それに適合した基質、アッセイバッファー（希釈液）及びプロトコル（手順書）を一式にしたキナーゼ活性測定キットとして販売をおこなっております。その他のキナーゼについても顧客より要望があれば、カスタムでアッセイ系の開発を行うサービスを提供しています。このアッセイキットにおいても、開発に注力してきた脂質キナーゼ製品で21種類を提供しており、変化する顧客ニーズを的確に把握し、売上の拡大を目指してまいります。 ｃ－1．プロファイリングサービスリード化合物の最適化の段階では、副作用の少ない新規医薬品候補化合物を創製するために、毒性試験等を実施し、標的とする特定のキナーゼのみを選択的に阻害し、阻害すべきでないキナーゼは阻害しない化合物を見つけ出すことが重要となります。そのための、より多くのキナーゼに対し網羅的かつ迅速に阻害すべきキナーゼと阻害すべきでないキナーゼを見極める測定方法として、プロファイリングが最適な方法と考えられます。当社グループは、2022年12月末時点で346製品のキナーゼについてプロファイリングが可能です。そのうち242製品のキナーゼについては、より生体内に近いATP(*)濃度である1mMでのプロファイリングが可能です。これにより、顧客である製薬企業等は特定のキナーゼのみを阻害する選択性の高い化合物を見つけることが可能となります。顧客がどのキナーゼを選んだらよいか手間であるという場合に備え、当社グループはQuickScout®パネル（MAPキナーゼカスケードのキナーゼ31種類をあらかじめ選択したプロファイリングパネル等4種類のプロファイリングパネル）を用意しています。顧客から化合物をお預かりし、キナーゼに対する阻害率の測定、50％阻害濃度（IC50値）の測定を行い、結果を報告するサービス等を展開しております。当社グループのサービスを利用することで、顧客は網羅的なプロファイリングが可能となり、副作用の少ない新薬開発のための時間とコストを削減することが可能です。さらに、強い阻害効果を示すキナーゼ阻害剤(*)の中には、キナーゼへの結合が遅いもの（slow binder）もあることが知られています。このような化合物を評価する際、アッセイ時のキナーゼ反応の前に化合物と対象キナーゼとのプレインキュベーション（事前にキナーゼと化合物を反応させること）を実施することにより、本来の化合物の阻害活性を算出することが可能となります。顧客からの要望に基づき、Mobility Shift Assay法(*)で室温でのキナーゼ活性の安定性が確認されたキナーゼ161製品について、本サービスを提供しています。通常の測定では適正な評価が難しいslow binderの評価に有益なサービスです。当社グループは、プロファイリング及び後述のスクリーニングを行うために、PerkinElmer, Inc.（米国、以下「パーキンエルマー社」という）のアッセイ機器（LabChip® EZ Reader）を使用しており、この測定機器を用いて自動化を図り、効率的なアッセイを行っております。 ｃ－2．スクリーニングサービススクリーニングとは、顧客から化合物をお預かりし、当社が構築したアッセイ系を用いて、特定のキナーゼに対して、阻害活性があるかどうかなど特定の性質を有するかについて一度に大量に評価し、結果を報告するサービスです。特に、数十万化合物の中からヒット化合物を探索する過程で用いられる大規模アッセイ（ハイスループットスクリーニング（HTS））を効率的に実施するためには、試薬を混ぜるだけで反応が検出できるホモジニアスなアッセイ系構築のノウハウが必要です。当社グループは、上記ｃ－1．に記載の通り、2022年12月末時点で、346製品のキナーゼのアッセイ系の構築に成功しており、これらアッセイ系を用いて顧客からお預かりした化合物のなかで、特定のキナーゼに対して阻害活性があるものを選び出し、結果を報告するスクリーニングサービスを提供しております。また、当社のアッセイ系は環境への負荷を考慮して、洗浄・分離の工程を必要とせず且つ放射性同位体を使わないアッセイ系を複数のアッセイプラットフォーム(*)（Mobility shift assay法、TR-FRET法(*)、IMAP®(*)等）で構築し、スクリーニングを実施しております。 ｄ．セルベースアッセイサービス上記のプロファイリング・スクリーニングサービスは、バイオテクノロジー技術を駆使して、細胞内から抽出したキナーゼという酵素の活性（リン酸化）について、キナーゼ阻害薬がどのくらい阻害するかしないかを試験管の中で確認するためのものでありますが、セルベースアッセイサービスは、細胞レベルでのアッセイであり、細胞内に存在するキナーゼが、キナーゼ阻害薬によりどれくらい阻害される／されないか等を確認する評価系です。より実際の生体内の環境に近いレベルで薬剤の効果を確認することができます。当社グループは、2022年12月末現在で、下記の自社提供ならびに協力会社の販売代理店となり、下表のサービスを提供しております。 サービス提供会社名主なサービスの内容当社Promega Corporation（以下、プロメガ社）が提供するNanoBRET™テクノロジーを用いて細胞内でのキナーゼ阻害剤の作用を評価する受託試験サービス当社相補型スプリットルシフェラーゼ(*)アッセイ技術を用いたGPCR阻害薬研究やタンパク質間相互作用(*)の評価に有効な安定発現細胞株の製造販売ならびにタンパク質間相互作用の評価に利用可能な安定発現細胞株の提供及び受託開発Advanced Cellular Dynamics（米国、ACD社）セルベースチロシンキナーゼアッセイパネルを用いたプロファイリングサービス受託及びセルライン販売Oncolines B.V.（オランダ、Oncolines社）同社が開発したがん細胞パネルを用いた薬剤評価サービスであるOncolines™ や同サービスの結果に基づく薬剤併用効果を解析するサービスであるSynergyFinder™ 等の提供 これらのセルベースアッセイサービスは、キナーゼ阻害薬の研究が深化するにともなって需要が高まっており、より安価に、より迅速に、細胞レベルにおいてリン酸化シグナルの状態を解析することを望む顧客において、広く利用されております。 ｅ．その他関連サービス当社グループは2016年8月にSARomics Biostructures AB（スウェーデン、サロミクス社）及びIniXium（カナダ、イニキシウム社）と販売代理店契約を締結し、サロミクス社が提供するＸ線結晶構造解析サービス並びにイニキシウム社が提供する結晶化グレードタンパク質の販売等を行い、当社グループを通じ顧客に提供しております。 ③ 同一の創薬基盤技術で顧客の創薬研究の支援と自社の創薬研究を行うことについて当社グループの創薬支援事業は、当社の創薬研究により見出されたキナーゼ阻害薬の創製に係るさまざまな技術、知見、ノウハウの集大成である「創薬基盤技術」を駆使して事業を行っています。この「創薬基盤技術」は、世界最大クラスのキナーゼコレクション、数万種類のキナーゼフォーカス化合物ライブラリー、高品質な各種アッセイプラットフォーム及びキナーゼプロファイリングパネル等、キナーゼに係る創薬技術により構成されており、長年の創薬研究において培われた当社の重要な財産であります。この「創薬基盤技術」を当社の創薬研究のみならず、世界の製薬企業、バイオベンチャー及び研究機関に対して提供することにより、画期的な新薬をより早く世に送り届ける一翼を担いたいとの思いから、新薬の創製を自ら行なう創薬事業と同時に他社をサポートする創薬支援事業を行っています。同時に、創薬支援事業で獲得した資金を創薬事業に融通することにより、創薬事業における創薬研究のスピード化を図ることもその目的としております。しかしながら、一つの会社の中に自社の知的財産を創造する機能と、他社の知的財産の創造を支援する機能が共存していることは、顧客に対して顧客情報の秘匿性の確保についての懸念を与えかねません。当社グループは、創薬支援事業が創薬事業と顧客に関する情報を共有することを禁止しております。また、プロファイリング・スクリーニングサービスの委託契約において、顧客からの委託を受けて行ったプロファイリング・スクリーニングの結果を用いた顧客の研究成果について、全て顧客に帰属する旨の契約を締結すると共に、顧客データへのアクセス権を厳密に設定、管理し、それらへのアクセスログをすべて記録する等、社内において全ての顧客情報の秘匿性に万全を期しており、情報セキュリティ及び管理体制の向上にも常に取り組んでいます。 (注) *を付している専門用語については、「第4 提出会社の状況 4 コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾に用語解説を設け、説明しております。

３ 【事業の内容】(1) 事業の背景①キナーゼへの着目がん疾患、リウマチなどの免疫・炎症疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患では、生体恒常性機能に異常をきたしており、生体内では異常なシグナル伝達が起こっていることが知られています。この原因と考えられている分子のひとつに、細胞内外の情報伝達をつかさどるキナーゼ(*)と呼ばれる酵素があります。このキナーゼが遺伝子変異やストレスなどによって異常な働きになった場合には、シグナル伝達機能に支障をきたし病気につながることが知られています。当社は、このキナーゼを主な創薬標的として画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。 ②キナーゼ阻害薬の活躍がん、炎症、リウマチなどの疾患では、細胞のなかに存在する特定のキナーゼが遺伝子変異やストレスなどによって異常な働きになり、それが原因となって生体恒常性機能に異常を引き起こしていることが徐々に明らかになってきました。しかしながら、キナーゼは生体内に500種類近く存在し、生命機能において大変重要な働きを担っているため、近年になるまで、キナーゼを阻害する薬の開発は副作用懸念のために進んでいませんでした。その流れを変えたのが、2001年に米国で販売が開始されたBCR-ABLチロシンキナーゼを選択的に阻害する慢性骨髄性白血病治療薬のグリベック® (一般名：イマチニブ、製造販売元：Novartis AG)の成功です。この成功により、特定のキナーゼの働きのみを選択的に抑制する、安全で有効な分子標的薬(*)の研究が製薬企業で活発に進められるようになり、その後、様々ながんの治療薬として次々に大型のキナーゼ阻害薬(*)が誕生し、多くのがん患者に届けられています。また、免疫・炎症疾患を対象としたゼルヤンツ®（一般名：トファシチニブ、製造発売元：Pfizer Inc. ）が、米国FDA（U.S. Food and Drug Administration）により承認されると、キナーゼは、がん疾患のみならず、様々な疾患の創薬標的として認知され、その研究開発が拡がりをみせています。さらに最近では、欧米の製薬企業だけでなく、わが国の製薬企業が開発した低分子のキナーゼ阻害剤が相次いで上市されるなど、今後もブロックバスターと呼ばれる大型新薬を目指した製薬企業によるキナーゼ阻害薬の開発は発展していくものと予想されます。さらに、がん治療分野における画期的な進展として、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体であるオプジーボ®（一般名：ニボルマブ、製造発売元：小野薬品工業株式会社等）に代表されるがん免疫療法に基づくバイオ医薬品の相次ぐ承認が挙げられます。一部の患者では治療により寛解する等、これまでにない成果を挙げておりますが、多くの患者に効果が出るよう、こうしたがん免疫療法薬の効果をさらに高めることが重要な課題となっています。その代表的なアプローチとして、がん免疫療法薬と他の低分子医薬品との併用療法が注目されており、そのような薬剤の一つとしてキナーゼ阻害薬がその成果を挙げつつあります。特に、エーザイ株式会社が開発したレンビマ®は、抗PD-1抗体であるキイトルーダ®（一般名：ペムブロリズマブ、製造販売元：Merck & Co., Inc.）との併用で高い抗腫瘍効果を示したことから、大型提携に発展しています。このように、キナーゼ阻害薬は、単剤としての効果のみならず、これら併用療法において治療効果を高める薬剤としても大いに期待されます。上記のような分子標的薬は、特定の疾患において特異的に発現している標的分子を選択的に阻害するため、効果的でかつ副作用が少ないという特徴をもっており、加えてコンパニオン診断による投薬前の事前検査を行うことで、治療効果が高いと判定された患者への投薬が可能となり、より高い安全性と治療効果をもたらし、個別化医療の実現に着実に近づくことが期待されます。現在、70を超えるキナーゼ阻害薬が米国FDAにおいて承認されているとともに、世界中の製薬企業やバイオベンチャーでさらに新薬候補品が研究開発され、臨床試験段階に入っております。 （注）図中のATP(*)については、「第４ 提出会社の状況 ４ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾の用語解説をご参照願います。 ③低分子経口薬（分子標的薬）の社会的価値細胞内にあるキナーゼという酵素をターゲットとするキナーゼ阻害薬は、従来の治療薬と比較して治療効果が高く、副作用が少ないと考えられることから、近年、新たな分子標的薬の分類として、世界各国の大手製薬企業や研究機関、バイオベンチャー等で活発な研究開発が進められています。現在、医薬品として認可され、上市(*)されている薬剤は、大きく分けて2種類あります。ひとつは、注射により患者に投与される抗体などの高分子（バイオ）医薬品であり、もうひとつは、当社が研究開発を行っている経口投与可能な低分子医薬品です。近年、抗体がバイオ医薬品として注目を集めておりますが、主に細胞で培養し製造されるため複雑な製造工程を有していることから、比較的薬価が高いものが多く、医療経済を圧迫する一因ともなっています。また、注射剤であることから、患者は投与を受けるために通院を要し、肉体的な負担が比較的大きい薬といえます。他方、当社が研究開発を行っているキナーゼ阻害薬等の低分子医薬品は経口投与可能であり、医師による処方により患者自身が自宅等で服用できることから身体的負担が少なく、さらに化学合成により比較的安価に製造されるため薬価を低く抑えることができ、医療経済上においても優しいものであることから、開発途上国などを含む世界中の患者に広く提供可能な薬といえます。また、抗体は高分子薬であることから細胞膜を透過することができず、細胞外の分子のみが標的となりますが、キナーゼ阻害薬等の低分子阻害薬は細胞膜を透過することが可能なことから、細胞内の分子を標的とすることができ、抗体で治療できない疾患の治療薬の開発が可能となります。 (2) 事業内容当社グループは、当社（カルナバイオサイエンス株式会社）及び連結子会社（CarnaBio USA, Inc.）により構成されており、「創薬事業」及び「創薬支援事業」という2つの事業を、主たる事業として手掛けております。当社グループの事業内容及び当社と子会社の当該事業における位置づけは次のとおりです。 区分事業内容主要な会社創薬事業当社の創薬研究(*)の成果物である医薬品の特許をはじめとする知的財産権のライセンスを製薬企業等に導出し、契約一時金収入、マイルストーン収入及びロイヤリティ収入等を獲得する事業です。自社単独及び他社・他機関と共同でキナーゼ阻害薬等の基礎研究、創薬研究及び開発を行っております。当社創薬支援事業製薬企業やバイオベンチャー、大学等の研究機関で実施される創薬研究を支援するための製品・サービスを販売、提供することによって収入を獲得する事業です。具体的には、製品として、キナーゼ阻害薬の研究において試薬として用いられるキナーゼタンパク質とキナーゼの阻害活性を評価するアッセイ(*)キットを販売しております。さらに、受託サービスとして、製薬企業等が創り出した化合物(*)のキナーゼプロファイリング(*)及びスクリーニング(*)等の実施、キナーゼに係るアッセイ開発、並びに当社及び当社の協力会社が開発したセルベースアッセイ(*)サービスの提供等を行っております。当社、CarnaBio USA,Inc. (注) セグメントは事業の区分と同一であります。 新薬の創薬標的を同定し、その標的に有効な医薬品候補化合物を創製して、さらにその有効性・安全性を確かめ医薬品としてわが国の厚生労働省や米国FDA等の規制当局に承認申請を行い、承認を得るまでの過程を「創薬」といいます。当社グループは、この「創薬」の中でも、特にキナーゼ阻害薬を創製するための基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」をベースに、「創薬事業」及び「創薬支援事業」を展開していることが特徴です。 当社グループの事業内容の系統図は以下の通りです。 ①創薬事業当社グループの創薬事業は、キナーゼ阻害薬等の創薬研究を行い、そこから生み出された新薬候補化合物の前臨床試験ならびに臨床試験を行うとともに、創薬に係る研究開発成果を製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）し、その対価として収益を獲得するというビジネスモデルに基づいて事業を行っております。この対価には、製薬企業等へ医薬品候補化合物を導出した時点で獲得する契約一時金、その後の研究開発の進展に伴い目標を達成した時点で獲得するマイルストーン収入、さらに新薬の上市後の売上の一定割合を獲得するロイヤリティ収入があります。 ａ．キナーゼ阻害薬等の研究開発当社グループは、創薬事業において、これまでにない画期的なキナーゼ阻害薬等の新薬創製に係る研究開発を行っております。研究開発テーマは、アンメット・メディカル・ニーズの高い、いまだ十分な治療方法が確立していない疾患を中心に選定しており、特にがん、免疫・炎症疾患を重点疾患領域として、画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。当社グループでは、自社単独で行う研究開発プログラムに加えて、製薬企業、大学及び公的研究機関等とも共同研究を実施しております。当社グループの創薬事業においては、比較的早期に有効性が確認できるがん領域は最大第2相（フェーズ2）試験まで自社で実施し、パイプラインの価値向上を目指す方針です。それ以外の疾患は第1相（フェーズ1）試験もしくは前臨床試験まで自社で実施し、製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）することを基本方針としています。当社グループは、自社もしくは共同研究で創出した医薬品候補化合物の知的財産権に基づく開発・商業化の権利を製薬企業等に供与することによって、ライセンス契約締結時における契約一時金、前臨床試験や臨床試験等の各ステージを開始／完了した時、承認申請時、承認取得時等の目標達成に伴うマイルストーン収入、並びに新薬の上市後にその売上高等に対する目標達成に伴うマイルストーン収入、さらに当該売上高等に対する一定の割合をロイヤリティ収入として受け取る収益モデルを想定しております。なお、2021年12月末現在で、2つの創薬プログラムを製薬企業等に導出済みであり、3つの創薬プログラムが臨床試験のフェーズ1段階にあり、1つの創薬プログラムが前臨床開発段階にあります。その他複数の創薬プログラムについても非臨床段階の研究開発を行っております。また、1つの創薬プログラムについて製薬企業と共同研究契約を締結しております。 ｂ．新薬の研究開発プロセスについて＜新薬の研究開発プロセス及び一般的な期間＞※ 当社グループの創薬事業は、がん領域については最大フェーズ2試験、それ以外の疾患はフェーズ1試験もしくは前臨床試験まで自社で実施する方針です。上表の点線部以降の各ステージは、導出先の製薬企業等が手がけることになります。 (a) 創薬研究創薬研究の初期段階では、疾患に関連すると想定される遺伝子やタンパク質を標的として、その標的が創薬の対象として妥当であるか、また可能性があるかを検討します。基礎研究段階で創薬の標的となりうることが確認されると、その標的に対するハイスループットスクリーニング（HTS）を実施し、一定の基準を満たしたヒット化合物の選出を行います。そのヒット化合物の中からさらに医薬品になる可能性のある構造を持ったリード化合物(*)の創出研究を行います。見出されたリード化合物は、試験管内での標的に対する作用や疾患モデル動物での治療効果を評価する薬理試験や毒性試験を通して、リード化合物の化学構造を最適化していきます。このとき、経口吸収性や体内での安定性などを評価する薬物動態試験も実施し、標的への作用だけでなく薬としての特性も同時に明らかにしていきます。動物を用いた試験が必要な場合には、動物愛護の観点に配慮しつつ、科学的観点に基づく適正な動物実験等を実施します。そして、前臨床試験段階に進めるべき医薬品候補化合物を決定します。 (b) 前臨床試験医薬品の臨床試験実施に必要な前臨床試験は、薬理試験、薬物動態試験、安全性試験の3種類に大別されます。これらの試験のうち、薬事法に基づき、「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令(医薬品GLP(*)省令)」で定められている試験についてはGLP基準で実施します。前臨床試験の結果を総合的に判断し、選択した医薬品候補化合物を臨床試験に進めるべきか否かを決定します。 (c) 臨床試験（治験）前臨床試験で薬効、安全性と薬物動態が確認された医薬品候補化合物は、「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（GCP(*)省令）に従い、ヒトに投与して、まずは安全性や薬物動態を評価します。その後、疾患に対する薬剤の効果を検討していきます。当社が手掛ける新薬に関する治験は一般的に以下のように実施されます。フェーズ1試験では、原則として同意を得た少数の健康な被験者に治験薬を投与し、安全性や体内動態を確認します。当社は、免疫・炎症疾患などがん以外の疾患はフェーズ1試験もしくは前臨床試験まで自社で実施し、それ以前のいずれかの段階で製薬企業等へ導出することを基本方針としています。抗がん剤の場合は、フェーズ1試験で患者に投与することで、POC(Proof of Concept)を確認できることが多く、このためフェーズ2試験では、フェーズ1試験で決定された投与量の有効性・安全性についての検討が行われます。当社は、がん領域は最大でこのフェーズ2試験まで自社で実施する方針です。 ②創薬支援事業当社グループは、製薬企業やバイオベンチャー、大学等の各種研究機関を顧客として、これらの研究者に対してキナーゼ阻害薬の創薬研究において基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」に基づく製品及びサービスを提供し、これら顧客の創薬活動を支援する創薬支援事業を展開しております。特に、創薬における研究プロセスの初期段階であるヒット化合物の抽出から前臨床試験の手前までの研究段階（新薬候補となる新規化合物の創製及び絞り込み）に焦点を当てて、キナーゼ阻害薬の研究開発における品質及び信頼性向上ならびにコスト圧縮や期間短縮などの効率化に寄与することを通じて、製薬企業等における新薬の創製に貢献するとともに、当社の自社創薬に係る研究開発資金を自ら捻出し、創薬事業に融通しています。 キナーゼ阻害薬等の新薬の研究開発を行うプロセスは、1）創薬ターゲットの同定、2）スクリーニング及びリード化合物の創出、3）リード化合物の最適化といった段階を経て、前臨床試験ならびにその後の臨床試験へと進みますが、当社グループの創薬支援事業においては、これら1）、2）、3）の段階において必須となる以下の製品及びサービスを提供しております。ａ．キナーゼタンパク質ｂ．アッセイ開発ｃ．プロファイリング・スクリーニングサービスｄ．セルベースアッセイサービスｅ．その他関連サービス 製薬企業や創薬ベンチャー企業が他社との創薬競争を勝ち抜くためには、他社に先駆けて新薬を開発し、医薬品として規制当局の承認を経て上市する必要があります。このような製薬企業等における創薬のスピードアップを図るためには積極的に外部のリソースを活用することが重要であるといわれており、アッセイ系構築、プロファイリング・スクリーニング、Ｘ線結晶構造解析(*)並びにセルベースアッセイ等をアウトソースする製薬企業等は引き続き増加するものと思われ、また、創薬研究の担い手が創薬ベンチャー企業中心となるなかで、潤沢な社内の研究リソースを有しない創薬ベンチャー企業を中心にこれらサービスの需要は拡大基調にあると予想しており、また創薬研究プロセスの効率化の観点から、これまでに存在しなかったアッセイ系やより高度化されたサービスの需要が高まっているといえます。当社は創薬基盤技術を駆使し、顧客ニーズに合致した付加価値の高い製品・サービスを開発してきましたが、今後も積極的に開発に取り組み、売上の拡大に取り組んでまいります。 ＜創薬研究プロセス及び当社グループ創薬支援事業の事業領域＞ ａ．キナーゼタンパク質当社グループは、2021年12月末時点で365種類486製品のキナーゼタンパク質を主に製薬企業等に販売しております。製薬企業等の研究所では、当社から購入したキナーゼタンパク質を使って、キナーゼ阻害薬の創薬研究を行います。少量（5㎍）から大量（mgレベル）まで幅広く供給できる体制を整え、表面プラズモン共鳴 (SPR)やバイオレイヤー干渉法 (BLI)といった物質間の相互作用を評価する系（解析機器）で利用可能なビオチン化キナーゼタンパク質(*)についても149製品を販売しております。2021年12月末現在、79種類147製品のチロシンキナーゼ（うち59製品は活性ミュータントキナーゼ(*)等）、269種類283製品のセリン/スレオニンキナーゼ（うち7製品は活性ミュータントキナーゼ）及び17種類の脂質（リピッド）キナーゼ、並びに8種類の非活性キナーゼ及び8種類の非活性ミュータントキナーゼについて、キナーゼタンパク質の販売を行っております。また、既存の品ぞろえにないキナーゼタンパク質についても、顧客の要望に応じて、特注でキナーゼタンパク質の製造・販売を行うなど、顧客ニーズに合致した高品質のキナーゼタンパク質を製造・販売し、売上の拡大を図っております。 ｂ．アッセイ開発・アッセイキット当社グループは、遺伝子クローニングの技術、活性のある／ないキナーゼを発現し抽出する技術、基質(*)探索及びアッセイ系構築に関する各種の知見ならびに技術を蓄積しています。2003年にヒトゲノムが解読され、これによって簡単にヒトの遺伝子を取得できるようになりましたが、高い活性を有するキナーゼを取得するには、組み換え（リコンビナント）タンパク質の構造、発現細胞の選択及びその培養方法、キナーゼの高純度精製技術などのノウハウが必要です。キナーゼの活性を測るために必要な基質についても、当社が保有する基質ライブラリーを用い、個々のキナーゼに対応する基質を探索したデータが蓄積されています。これらにより2021年12月末時点で356製品のキナーゼのアッセイキットの開発に成功し、当社で製造したキナーゼタンパク質、それに適合した基質、アッセイバッファー（希釈液）及びプロトコル（手順書）を一式にしたキナーゼ活性測定キットとして販売をおこなっております。その他のキナーゼについても顧客より要望があれば、カスタムでアッセイ系の開発を行うサービスを提供しています。このアッセイキットにおいても、開発に注力してきた脂質キナーゼ製品で12種類を提供しており、変化する顧客ニーズを的確に把握し、売上の拡大を目指してまいります。 ｃ－1．プロファイリングサービスリード化合物の最適化の段階では、副作用の少ない新規医薬品候補化合物を創製するために、毒性試験等を実施し、標的とする特定のキナーゼのみを選択的に阻害し、阻害すべきでないキナーゼは阻害しない化合物を見つけ出すことが重要となります。そのための、より多くのキナーゼに対し網羅的かつ迅速に阻害すべきキナーゼと阻害すべきでないキナーゼを見極める測定方法として、プロファイリングが最適な方法と考えられます。当社グループは、2021年12月末時点で336製品のキナーゼについてプロファイリングが可能です。そのうち224製品のキナーゼについては、より生体内に近いATP(*)濃度である1mMでのプロファイリングが可能です。これにより、顧客である製薬企業等は特定のキナーゼのみを阻害する選択性の高い化合物を見つけることが可能となります。顧客がどのキナーゼを選んだらよいか手間であるという場合に備え、当社グループはQuickScout®パネル（MAPキナーゼカスケードのキナーゼ31種類をあらかじめ選択したプロファイリングパネル等4種類のプロファイリングパネル）を用意しています。顧客から化合物をお預かりし、キナーゼに対する阻害率の測定、50％阻害濃度（IC50値）の測定を行い、結果を報告するサービス等を展開しております。当社グループのサービスを利用することで、顧客は網羅的なプロファイリングが可能となり、副作用の少ない新薬開発のための時間とコストを削減することが可能です。さらに、強い阻害効果を示すキナーゼ阻害剤(*)の中には、キナーゼへの結合が遅いもの（slow binder）もあることが知られています。このような化合物を評価する際、アッセイ時のキナーゼ反応の前に化合物と対象キナーゼとのプレインキュベーション（事前にキナーゼと化合物を反応させること）を実施することにより、本来の化合物の阻害活性を算出することが可能となります。顧客からの要望に基づき、Mobility Shift Assay法(*)で室温でのキナーゼ活性の安定性が確認されたキナーゼ171製品について、本サービスを提供しています。通常の測定では適正な評価が難しいslow binderの評価に有益なサービスです。当社グループは、プロファイリング及び後述のスクリーニングを行うために、PerkinElmer, Inc.（米国、以下「パーキンエルマー社」という）のアッセイ機器（LabChip® EZ Reader）を使用しており、この測定機器を用いて自動化を図り、効率的なアッセイを行っております。 ｃ－2．スクリーニングサービススクリーニングとは、顧客から化合物をお預かりし、当社が構築したアッセイ系を用いて、特定のキナーゼに対して、阻害活性があるかどうかなど特定の性質を有するかについて一度に大量に評価し、結果を報告するサービスです。特に、数十万化合物の中からヒット化合物を探索する過程で用いられる大規模アッセイ（ハイスループットスクリーニング（HTS））を効率的に実施するためには、試薬を混ぜるだけで反応が検出できるホモジニアスなアッセイ系構築のノウハウが必要です。当社グループは、上記ｃ－1．に記載の通り、2021年12月末時点で、336製品のキナーゼのアッセイ系の構築に成功しており、これらアッセイ系を用いて顧客からお預かりした化合物のなかで、特定のキナーゼに対して阻害活性があるものを選び出し、結果を報告するスクリーニングサービスを提供しております。また、当社のアッセイ系は環境への負荷を考慮して、洗浄・分離の工程を必要とせず且つ放射性同位体を使わないアッセイ系を複数のアッセイプラットフォーム(*)（Mobility shift assay法、TR-FRET法(*)、IMAP®(*)等）で構築し、スクリーニングを実施しております。 ｄ．セルベースアッセイサービス上記のプロファイリング・スクリーニングサービスは、バイオテクノロジー技術を駆使して、細胞内から抽出したキナーゼという酵素の活性（リン酸化）について、キナーゼ阻害薬がどのくらい阻害するかしないかを試験管の中で確認するためのものでありますが、セルベースアッセイサービスは、細胞レベルでのアッセイであり、細胞内に存在するキナーゼが、キナーゼ阻害薬によりどれくらい阻害される／されないか等を確認する評価系です。より実際の生体内の環境に近いレベルで薬剤の効果を確認することができます。当社グループは、2021年12月末現在で、下記の自社提供ならびに協力会社の販売代理店となり、下表のサービスを提供しております。 サービス提供会社名主なサービスの内容当社Promega Corporation（以下、プロメガ社）が提供するNanoBRET™テクノロジーを用いて細胞内でのキナーゼ阻害剤の作用を評価する受託試験サービス当社相補型スプリットルシフェラーゼ(*)アッセイ技術を用いたGPCR阻害薬研究やタンパク質間相互作用(*)の評価に有効な安定発現細胞株の製造販売ならびにタンパク質間相互作用の評価に利用可能な安定発現細胞株の提供及び受託開発Advanced Cellular Dynamics（米国、ACD社）セルベースチロシンキナーゼアッセイパネルを用いたプロファイリングサービス受託及びセルライン販売Oncolines B.V.（オランダ、Oncolines社）同社が開発したがん細胞パネルを用いた薬剤評価サービスであるOncolines™ や同サービスの結果に基づく薬剤併用効果を解析するサービスであるSynergyFinder™ 等の提供 これらのセルベースアッセイサービスは、キナーゼ阻害薬の研究が深化するにともなって需要が高まっており、より安価に、より迅速に、細胞レベルにおいてリン酸化シグナルの状態を解析することを望む顧客において、広く利用されております。 ｅ．その他関連サービス当社グループは2016年8月にSARomics Biostructures AB（スウェーデン、サロミクス社）及びIniXium（カナダ、イニキシウム社）と販売代理店契約を締結し、サロミクス社が提供するＸ線結晶構造解析サービス並びにイニキシウム社が提供する結晶化グレードタンパク質の販売等を行い、当社グループを通じ顧客に提供しております。 ③同一の創薬基盤技術で顧客の創薬研究の支援と自社の創薬研究を行うことについて当社グループの創薬支援事業は、当社の創薬研究により見出されたキナーゼ阻害薬の創製に係るさまざまな技術、知見、ノウハウの集大成である「創薬基盤技術」を駆使して事業を行っています。この「創薬基盤技術」は、世界最大クラスのキナーゼコレクション、数万種類のキナーゼフォーカス化合物ライブラリー、高品質な各種アッセイプラットフォーム及びキナーゼプロファイリングパネル等、キナーゼに係る創薬技術により構成されており、長年の創薬研究において培われた当社の重要な財産であります。この「創薬基盤技術」を当社の創薬研究のみならず、世界の製薬企業、バイオベンチャー及び研究機関に対して提供することにより、画期的な新薬をより早く世に送り届ける一翼を担いたいとの思いから、新薬の創製を自ら行なう創薬事業と同時に他社をサポートする創薬支援事業を行っています。同時に、創薬支援事業で獲得した資金を創薬事業に融通することにより、創薬事業における創薬研究のスピード化を図ることもその目的としております。しかしながら、一つの会社の中に自社の知的財産を創造する機能と、他社の知的財産の創造を支援する機能が共存していることは、顧客に対して顧客情報の秘匿性の確保についての懸念を与えかねません。当社グループは、創薬支援事業が創薬事業と顧客に関する情報を共有することを禁止しております。また、プロファイリング・スクリーニングサービスの委託契約において、顧客からの委託を受けて行ったプロファイリング・スクリーニングの結果を用いた顧客の研究成果について、全て顧客に帰属する旨の契約を締結すると共に、顧客データへのアクセス権を厳密に設定、管理し、それらへのアクセスログをすべて記録する等、社内において全ての顧客情報の秘匿性に万全を期しており、情報セキュリティ及び管理体制の向上にも常に取り組んでいます。 (注) *を付している専門用語については、「第4 提出会社の状況 4 コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾に用語解説を設け、説明しております。

３ 【事業の内容】(1) 事業の背景①キナーゼへの着目がん疾患、リウマチなどの免疫・炎症疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患では、生体恒常性機能に異常をきたしており、生体内では異常なシグナル伝達が起こっていることが知られています。この原因と考えられている分子のひとつに、細胞内外の情報伝達をつかさどるキナーゼ(*)と呼ばれる酵素があります。このキナーゼが遺伝子変異やストレスなどによって異常な働きになった場合には、シグナル伝達機能に支障をきたし病気につながることが知られています。当社は、主にこのキナーゼに焦点をあてて、画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。 ②キナーゼ阻害薬の活躍がん、炎症、リウマチなどの疾患では、細胞のなかに存在する特定のキナーゼが遺伝子変異やストレスなどによって異常な働きになり、それが原因となって生体恒常性機能に異常を引き起こしていることが徐々に明らかになってきました。しかしながら、キナーゼは生体内に500種類近く存在し、生命機能において大変重要な働きを担っているため、近年になるまで、キナーゼを阻害する薬の開発は副作用懸念のために進んでいませんでした。その流れを変えたのが、2001年に米国で販売が開始されたBCR-ABLチロシンキナーゼを選択的に阻害する慢性骨髄性白血病治療薬のグリベック® (一般名：イマチニブ、製造販売元：Novartis AG)の成功です。この成功により、特定のキナーゼの働きのみを選択的に抑制する、安全で有効な分子標的薬(*)の研究が製薬企業で活発に進められるようになり、その後、様々ながんの治療薬として次々に大型のキナーゼ阻害薬(*)が誕生し、多くのがん患者に届けられています。また、免疫・炎症疾患を対象としたゼルヤンツ®（一般名：トファシチニブ、製造発売元：Pfizer Inc. ）が、米国FDA（U.S. Food and Drug Administration）により承認されると、キナーゼは、がん疾患のみならず、様々な疾患の創薬標的として認知され、その研究開発が拡がりをみせています。さらに最近では、欧米の製薬企業だけでなく、わが国の製薬企業が開発した低分子のキナーゼ阻害剤が相次いで上市されるなど、今後もブロックバスターと呼ばれる大型新薬を目指した製薬企業によるキナーゼ阻害薬の開発は発展していくものと予想されます。さらに、がん治療分野における画期的な進展として、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体であるオプジーボ®（一般名：ニボルマブ、製造発売元：小野薬品工業株式会社等）に代表されるがん免疫療法に基づくバイオ医薬品の相次ぐ承認が挙げられます。一部の患者では治療により寛解する等、これまでにない成果を挙げておりますが、多くの患者に効果が出るよう、こうしたがん免疫療法薬の効果をさらに高めることが重要な課題となっています。その代表的なアプローチとして、がん免疫療法薬と他の低分子医薬品との併用療法が注目されており、そのような薬剤の一つとしてキナーゼ阻害薬がその成果を挙げつつあります。特に、エーザイ株式会社が開発したレンビマ®は、抗PD-1抗体であるキイトルーダ®（一般名：ペムブロリズマブ、製造販売元：Merck & Co., Inc.）との併用で高い抗腫瘍効果を示したことから、大型提携に発展しています。このように、キナーゼ阻害薬は、単剤としての効果のみならず、これら併用療法において治療効果を高める薬剤としても大いに期待されます。上記のような分子標的薬は、特定の疾患において特異的に発現している標的分子を選択的に阻害するため、効果的でかつ副作用が少ないという特徴をもっており、加えてコンパニオン診断による投薬前の事前検査を行うことで、治療効果が高いと判定された患者への投薬が可能となり、より高い安全性と治療効果をもたらし、個別化医療の実現に着実に近づくことが期待されます。現在、50を超えるキナーゼ阻害薬が米国FDAにおいて承認されているとともに、世界中の製薬企業やバイオベンチャーでさらに新薬候補品が研究開発され、臨床試験段階に入っております。 （注）図中のATP(*)については、「第４ 提出会社の状況 ４ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾の用語解説をご参照願います。 ③低分子経口薬（分子標的薬）の社会的価値細胞内にあるキナーゼという酵素をターゲットとするキナーゼ阻害薬は、従来の治療薬と比較して治療効果が高く、副作用が少ないと考えられることから、近年、新たな分子標的薬の分類として、世界各国の大手製薬企業や研究機関、バイオベンチャー等で活発な研究開発が進められています。現在、医薬品として認可され、上市(*)されている薬剤は、大きく分けて２種類あります。ひとつは、注射により患者に投与される抗体などの高分子（バイオ）医薬品であり、もうひとつは、当社が研究開発を行っている経口投与可能な低分子医薬品です。近年、抗体がバイオ医薬品として注目を集めておりますが、主に細胞で培養し製造されるため複雑な製造工程を有していることから、比較的薬価が高いものが多く、医療経済を圧迫する一因ともなっています。また、注射剤であることから、患者は投与を受けるために通院を要し、肉体的な負担が比較的大きい薬といえます。他方、当社が研究開発を行っている低分子のキナーゼ阻害薬は経口投与可能であり、医師による処方により患者自身が自宅等で服用できることから身体的負担が少なく、さらに化学合成により比較的安価に製造されるため薬価を低く抑えることができ、医療経済上においても優しいものであることから、開発途上国などを含む世界中の患者に広く提供可能な薬といえます。また、抗体は高分子薬であることから細胞膜を透過することができず、細胞外の分子のみが標的となりますが、キナーゼ阻害薬等の低分子阻害薬は細胞膜を透過することが可能なことから、細胞内の分子を標的とすることができ、抗体で治療できない疾患の治療薬の開発が可能となります。 (2) 事業内容当社グループは、当社（カルナバイオサイエンス株式会社）及び連結子会社（CarnaBio USA, Inc.）により構成されており、「創薬事業」及び「創薬支援事業」という２つの事業を、主たる事業として手掛けております。当社グループの事業内容及び当社と子会社の当該事業における位置づけは次のとおりであります。 区分事業内容主要な会社創薬事業当社の創薬研究(*)の成果物である医薬品の特許をはじめとする知的財産権のライセンスを製薬企業等に導出し、契約一時金収入、マイルストーン収入及びロイヤリティ収入等を獲得する事業です。自社単独及び他社・他機関と共同でキナーゼ阻害薬等の基礎研究、創薬研究及び開発を行っております。当社創薬支援事業製薬企業やバイオベンチャー、大学等の研究機関で実施される創薬研究を支援するための製品・サービスを販売、提供することによって収入を獲得する事業です。具体的には、製品として、キナーゼ阻害薬の研究において試薬として用いられるキナーゼタンパク質とキナーゼの阻害活性を評価するアッセイ(*)キットを販売しております。さらに、受託サービスとして、製薬企業等が創り出した化合物(*)のキナーゼプロファイリング(*)及びスクリーニング(*)等の実施、キナーゼに係るアッセイ開発、並びに当社及び当社の協力会社が開発したセルベースアッセイ(*)サービスの提供等を行っております。当社、CarnaBio USA,Inc. (注) セグメントは事業の区分と同一であります。 新薬の創薬ターゲットを同定し、その標的に有効な医薬品候補化合物を創製して、さらにその有効性・安全性を確かめ医薬品としてわが国の厚生労働省や米国FDA等の規制当局に承認申請を行い、承認を得るまでの過程を「創薬」といいます。当社グループは、この「創薬」の中でも、特にキナーゼ阻害薬を創製するための基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」をベースに、「創薬事業」及び「創薬支援事業」を展開していることが特徴です。 当社グループの事業内容の系統図は以下の通りです。 ①創薬事業当社グループの創薬事業は、キナーゼ阻害薬等の創薬研究を行い、そこから生み出された新薬候補化合物の前臨床試験ならびに臨床試験を行うとともに、創薬に係る研究開発成果を製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）し、その対価として収益を獲得するというビジネスモデルに基づいて事業を行っております。この対価には、製薬企業等へ医薬品候補化合物を導出した時点で獲得する契約一時金、その後の研究開発の進展に伴い目標を達成した時点で獲得するマイルストーン収入、さらに新薬の上市後の売上の一定割合を獲得するロイヤリティ収入があります。 ａ．キナーゼ阻害薬等の研究開発当社グループは、創薬事業において、これまでにない画期的なキナーゼ阻害薬等の創製に係る研究開発を行っております。研究開発テーマは、特にアンメット・メディカル・ニーズの高い、いまだ十分な治療方法が確立していない疾患を中心に選定しており、特にがん、免疫・炎症疾患を重点疾患領域として、画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。研究開発の体制は、自社単独で行う研究開発プロジェクトを実施するとともに、製薬企業、大学及び公的研究機関等と共同で新薬の研究開発を行っております。さらに、当社グループの創薬事業においては、初期の開発ステージ、いわば臨床試験の前期第２相（フェーズⅡa）までの研究開発を行うことを基本方針としており、コスト負担の大きい後期第２相（フェーズⅡb）以降の開発は手掛けず、それ以前のいずれかの段階で製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）するビジネスモデルを基本としています。当社グループは、自社及び共同研究で手掛けた医薬品候補化合物の知的財産権に基づく開発・商業化の権利を製薬企業等に供与することによって、ライセンス契約締結時における契約一時金、前臨床試験や臨床試験等の各ステージを開始／完了した時、承認申請時、承認取得時等の目標達成に伴うマイルストーン収入、並びに新薬の上市後にその売上高等に対する一定の割合をロイヤリティ収入として受け取る収益モデルを想定しております。なお、2020年12月末現在で、２テーマを製薬企業等に導出済みであり、１テーマが臨床試験のフェーズＩ段階にあり、２テーマが前臨床試験を終了し、臨床試験開始の準備中です。その他複数の研究テーマについても非臨床段階の研究開発を行っております。また、１テーマについて製薬企業と共同研究契約を締結しております。 ｂ．新薬の研究開発プロセスについて＜新薬の研究開発プロセス及び一般的な期間＞ ※ 当社グループの創薬事業は、上表の実線部分までのステージを手掛けることを基本方針としております。点線部以降の各ステージは、導出先の製薬企業等が手がけることになります。 (a) 創薬研究創薬研究の初期段階では、疾患に関連すると想定される遺伝子やタンパク質を標的（ターゲット）として、その標的が創薬の対象として妥当であるか、また可能性があるかを検討します。基礎研究段階で創薬のターゲットとなりうることが確認されると、そのターゲットに対するハイスループットスクリーニング（HTS）を実施し、一定の基準を満たしたヒット化合物の選出を行います。そのヒット化合物の中からさらに医薬品になる可能性のある構造を持ったリード化合物(*)の創出研究を行います。見出されたリード化合物は、試験管内でのターゲットに対する作用や疾患モデル動物での治療効果を評価する薬理試験や毒性試験を通して、リード化合物の化学構造を最適化していきます。このとき、経口吸収性や体内での安定性などを評価する薬物動態試験も実施し、ターゲットへの作用だけでなく薬としての特性も同時に明らかにしていきます。動物を用いた試験が必要な場合には、動物愛護の観点に配慮しつつ、科学的観点に基づく適正な動物実験等を実施します。そして、前臨床試験段階に進めるべき医薬品候補化合物を決定します。 (b) 前臨床試験医薬品の臨床試験実施に必要な前臨床試験は、薬理試験、薬物動態試験、安全性試験の３種類に大別されます。これらの試験のうち、薬事法に基づき、「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令(医薬品GLP(*)省令)」で定められている試験についてはGLP基準で実施します。前臨床試験の結果を総合的に判断し、選択した医薬品候補化合物を臨床試験に進めるべきか否かを決定します。 (c) 臨床試験（治験）前臨床試験で薬効、安全性と薬物動態が確認された医薬品候補化合物は、「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（GCP(*)省令）に従い、ヒトに投与して、まずは安全性や薬物動態を評価します。その後、疾患に対する薬剤の効果を検討していきます。一般的に新薬に関する治験は以下の三つの段階で実施されます。第１相試験（フェーズⅠ）では、原則として同意を得た少数の被験者に治験薬を投与し、安全性や体内動態を確認します。第２相試験（フェーズⅡ）は、前期（フェーズⅡa）及び後期（フェーズⅡb）に分かれ、前期では少数の患者に治験薬を投与し、主に対象疾患や病状、適切な用法や用量を調査することが目的となります。当社ではここまでのいずれかの段階までの研究開発を行い、製薬企業等へ導出する方針です。後期では、より多くの患者さんに対して、主に有効率と副作用を調査することを目的とします。第３相試験（フェーズⅢ）では、より大きな規模で臨床試験が実施され、有効性の検証や安全性の検討などを主な目的とします。 ②創薬支援事業当社グループは、製薬企業やバイオベンチャー、大学等の各種研究機関を顧客として、これらの研究者に対してキナーゼ阻害薬の創薬研究において基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」に基づく製品及びサービスを提供し、これら顧客の創薬活動を支援する創薬支援事業を展開しております。特に、創薬における研究プロセスの初期段階であるヒット化合物の抽出から前臨床試験の手前までの研究段階（新薬候補となる新規化合物の創製及び絞り込み）に焦点を当てて、キナーゼ阻害薬の研究開発における品質及び信頼性向上ならびにコスト圧縮や期間短縮などの効率化に寄与することを通じて、製薬企業等における新薬の創製に貢献するとともに、当社の自社創薬に係る研究開発資金を自ら捻出し、創薬事業に融通しています。 キナーゼ阻害薬等の新薬の研究開発を行うプロセスは、１）創薬ターゲットの同定、２）スクリーニング及びリード化合物の創出、３）リード化合物の最適化といった段階を経て、前臨床試験ならびにその後の臨床試験へと進みますが、当社グループの創薬支援事業においては、これら１）、２）、３）の段階において必須となる以下の製品及びサービスを提供しております。ａ．キナーゼタンパク質ｂ．アッセイ開発ｃ．プロファイリング・スクリーニングサービスｄ．セルベースアッセイサービスｅ．その他関連サービス 製薬企業や創薬ベンチャー企業が他社との創薬競争を勝ち抜くためには、他社に先駆けて新薬を開発し、医薬品として規制当局の承認を経て上市する必要があります。このような製薬企業等における創薬のスピードアップを図るためには積極的に外部のリソースを活用することが重要であるといわれており、アッセイ系構築、プロファイリング・スクリーニング、Ｘ線結晶構造解析(*)並びにセルベースアッセイ等をアウトソースする製薬企業等は引き続き増加するものと思われ、また、創薬研究の担い手が創薬ベンチャー企業中心となるなかで、潤沢な社内の研究リソースを有しない創薬ベンチャー企業を中心にこれらサービスの需要は拡大基調にあると予想しており、また創薬研究プロセスの効率化の観点から、これまでに存在しなかったアッセイ系やより高度化されたサービスの需要が高まっているといえます。当社は創薬基盤技術を駆使し、顧客ニーズに合致した付加価値の高い製品・サービスを開発してきましたが、今後も積極的に開発に取り組み、売上の拡大に取り組んでまいります。 ＜創薬研究プロセス及び当社グループ創薬支援事業の事業領域＞ ａ．キナーゼタンパク質当社グループは、2020年12月末時点で362種類457製品のキナーゼタンパク質を主に製薬企業等に販売しております。製薬企業等の研究所では、当社から購入したキナーゼタンパク質を使って、キナーゼ阻害薬の創薬研究を行います。少量（５㎍）から大量（mgレベル）まで幅広く供給できる体制を整え、表面プラズモン共鳴 (SPR)やバイオレイヤー干渉法 (BLI)といった物質間の相互作用を評価する系（解析機器）で利用可能なビオチン化キナーゼタンパク質(*)についても131製品を販売しております。2020年12月末現在、79種類141製品のチロシンキナーゼ（うち54製品は活性ミュータントキナーゼ(*)等）、267種類279製品のセリン/スレオニンキナーゼ（うち７製品は活性ミュータントキナーゼ）及び16種類の脂質（リピッド）キナーゼ、並びに８種類の非活性キナーゼ及び８種類の非活性ミュータントキナーゼについて、キナーゼタンパク質の販売を行っております。また、既存の品ぞろえにないキナーゼタンパク質についても、顧客の要望に応じて、特注でキナーゼタンパク質の製造・販売を行うなど、顧客ニーズに合致した高品質のキナーゼタンパク質を製造・販売し、売上の拡大を図っております。 ｂ．アッセイ開発・アッセイキット当社グループは、遺伝子クローニングの技術、活性のある／ないキナーゼを発現し抽出する技術、基質(*)探索及びアッセイ系構築に関する各種の知見ならびに技術を蓄積しています。2003年にヒトゲノムが解読され、これによって簡単にヒトの遺伝子を取得できるようになりましたが、高い活性を有するキナーゼを取得するには、組み換え（リコンビナント）タンパク質の構造、発現細胞の選択及びその培養方法、キナーゼの高純度精製技術などのノウハウが必要です。キナーゼの活性を測るために必要な基質についても、当社が保有する基質ライブラリーを用い、個々のキナーゼに対応する基質を探索したデータが蓄積されています。これらにより2020年12月末時点で356製品のキナーゼのアッセイキットの開発に成功し、当社で製造したキナーゼタンパク質、それに適合した基質、アッセイバッファー（希釈液）及びプロトコル（手順書）を一式にしたキナーゼ活性測定キットとして販売をおこなっております。その他のキナーゼについても顧客より要望があれば、カスタムでアッセイ系の開発を行うサービスを提供しています。このアッセイキットにおいても、開発に注力してきた脂質キナーゼ製品で10種類を提供しており、変化する顧客ニーズを的確に把握し、売上の拡大を目指してまいります。 ｃ－１．プロファイリングサービスリード化合物の最適化の段階では、副作用の少ない新規医薬品候補化合物を創製するために、毒性試験等を実施し、標的とする特定のキナーゼのみを選択的に阻害し、阻害すべきでないキナーゼは阻害しない化合物を見つけ出すことが重要となります。そのための、より多くのキナーゼに対し網羅的かつ迅速に阻害すべきキナーゼと阻害すべきでないキナーゼを見極める測定方法として、プロファイリングが最適な方法と考えられます。当社グループは、2020年12月末時点で342製品のキナーゼについてプロファイリングが可能です。そのうち198製品のキナーゼについては、より生体内に近いATP(*)濃度である１mMでのプロファイリングが可能です。これにより、顧客である製薬企業等は特定のキナーゼのみを阻害する選択性の高い化合物を見つけることが可能となります。顧客がどのキナーゼを選んだらよいか手間であるという場合に備え、当社グループはQuickScout®パネル（MAPキナーゼカスケードのキナーゼ31種類をあらかじめ選択したプロファイリングパネル等４種類のプロファイリングパネル）を用意しています。顧客から化合物をお預かりし、キナーゼに対する阻害率の測定、50％阻害濃度（IC50値）の測定を行い、結果を報告するサービス等を展開しております。当社グループのサービスを利用することで、顧客は網羅的なプロファイリングが可能となり、副作用の少ない新薬開発のための時間とコストを削減することが可能です。さらに、強い阻害効果を示すキナーゼ阻害剤(*)の中には、キナーゼへの結合が遅いもの（slow binder）もあることが知られています。このような化合物を評価する際、アッセイ時のキナーゼ反応の前に化合物と対象キナーゼとのプレインキュベーション（事前にキナーゼと化合物を反応させること）を実施することにより、本来の化合物の阻害活性を算出することが可能となります。顧客からの要望に基づき、Mobility Shift Assay法(*)で室温でのキナーゼ活性の安定性が確認されたキナーゼ171製品について、本サービスを提供しています。通常の測定では適正な評価が難しいslow binderの評価に有益なサービスです。当社グループは、プロファイリング及び後述のスクリーニングを行うために、PerkinElmer, Inc.（米国、以下「パーキンエルマー社」という）のアッセイ機器（LabChip® EZ Reader）を使用しており、この測定機器を用いて自動化を図り、効率的なアッセイを行っております。 ｃ－２．スクリーニングサービススクリーニングとは、顧客から化合物をお預かりし、当社が構築したアッセイ系を用いて、特定のキナーゼに対して、阻害活性があるかどうかなど特定の性質を有するかについて一度に大量に評価し、結果を報告するサービスです。特に、数十万化合物の中からヒット化合物を探索する過程で用いられる大規模アッセイ（ハイスループットスクリーニング（HTS））を効率的に実施するためには、試薬を混ぜるだけで反応が検出できるホモジニアスなアッセイ系構築のノウハウが必要です。当社グループは、上記ｃ－１．に記載の通り、2020年12月末時点で、342製品のキナーゼのアッセイ系の構築に成功しており、これらアッセイ系を用いて顧客からお預かりした化合物のなかで、特定のキナーゼに対して阻害活性があるものを選び出し、結果を報告するスクリーニングサービスを提供しております。また、当社のアッセイ系は環境への負荷を考慮して、洗浄・分離の工程を必要とせず且つ放射性同位体を使わないアッセイ系を複数のアッセイプラットフォーム(*)（Mobility shift assay法、TR-FRET法(*)、IMAP®(*)等）で構築し、スクリーニングを実施しております。 ｄ．セルベースアッセイサービス上記のプロファイリング・スクリーニングサービスは、バイオテクノロジー技術を駆使して、細胞内から抽出したキナーゼという酵素の活性（リン酸化）について、キナーゼ阻害薬がどのくらい阻害するかしないかを試験管の中で確認するためのものでありますが、セルベースアッセイサービスは、細胞レベルでのアッセイであり、細胞内に存在するキナーゼが、キナーゼ阻害薬によりどれくらい阻害される／されないか等を確認する評価系です。より実際の生体内の環境に近いレベルで薬剤の効果を確認することができます。当社グループは、2020年12月末現在で、下記の自社提供ならびに協力会社の販売代理店となり、下表のサービスを提供しております。 サービス提供会社名主なサービスの内容当社Promega Corporation（以下、プロメガ社）が提供するNanoBRET™テクノロジーを用いて細胞内でのキナーゼ阻害剤の作用を評価する受託試験サービス当社相補型スプリットルシフェラーゼ(*)アッセイ技術を用いたGPCR阻害薬研究やタンパク質間相互作用(*)の評価に有効な安定発現細胞株の製造販売ならびにタンパク質間相互作用の評価に利用可能な安定発現細胞株の提供及び受託開発Advanced Cellular Dynamics（米国、ACD社）セルベースチロシンキナーゼアッセイパネルを用いたプロファイリングサービス受託及びセルライン販売Cell Assay Innovations（米国、CAI社）抗リン酸化抗体を用いて細胞内の特異的なリン酸化の状態を確認することができるセルベースアッセイサービスであるClariCELL™ の提供Netherlands Translational Research Center B.V.（オランダ、NTRC社）同社が開発したがん細胞パネルを用いた薬剤評価サービスであるOncolines™ や同サービスの結果に基づく薬剤併用効果を解析するサービスであるSynergyFinder™ 等の提供 これらのセルベースアッセイサービスは、キナーゼ阻害薬の研究が深化するにともなって需要が高まっており、より安価に、より迅速に、細胞レベルにおいてリン酸化シグナルの状態を解析することを望む顧客において、広く利用されております。 ｅ．その他関連サービス当社グループは2016年８月にSARomics Biostructures AB（スウェーデン、サロミクス社）及びIniXium（カナダ、イニキシウム社）と販売代理店契約を締結し、サロミクス社が提供するＸ線結晶構造解析サービス並びにイニキシウム社が提供する結晶化グレードタンパク質の販売等を行い、当社グループを通じ顧客に提供しております。 ③同一の創薬基盤技術で顧客の創薬研究の支援と自社の創薬研究を行うことについて当社グループの創薬支援事業は、当社の創薬研究により見出されたキナーゼ阻害薬の創製に係るさまざまな技術、知見、ノウハウの集大成である「創薬基盤技術」を駆使して事業を行っています。この「創薬基盤技術」は、世界最大クラスのキナーゼコレクション、数万種類のキナーゼフォーカス化合物ライブラリー、高品質な各種アッセイプラットフォーム及びキナーゼプロファイリングパネル等、キナーゼに係る創薬技術により構成されており、長年の創薬研究において培われた当社の重要な財産であります。この「創薬基盤技術」を当社の創薬研究のみならず、世界の製薬企業、バイオベンチャー及び研究機関に対して提供することにより、画期的な新薬をより早く世に送り届ける一翼を担いたいとの思いから、新薬の創製を自ら行なう創薬事業と同時に他社をサポートする創薬支援事業を行っています。同時に、創薬支援事業で獲得した資金を創薬事業に融通することにより、創薬事業における創薬研究のスピード化を図ることもその目的としております。しかしながら、一つの会社の中に自社の知的財産を創造する機能と、他社の知的財産の創造を支援する機能が共存していることは、顧客に対して顧客情報の秘匿性の確保についての懸念を与えかねません。当社グループは、創薬支援事業が創薬事業と顧客に関する情報を共有することを禁止しております。また、プロファイリング・スクリーニングサービスの委託契約において、顧客からの委託を受けて行ったプロファイリング・スクリーニングの結果を用いた顧客の研究成果について、全て顧客に帰属する旨の契約を締結すると共に、顧客データへのアクセス権を厳密に設定、管理し、それらへのアクセスログをすべて記録する等、社内において全ての顧客情報の秘匿性に万全を期しており、情報セキュリティ及び管理体制の向上にも常に取り組んでいます。 (注) *を付している専門用語については、「第４ 提出会社の状況 ４ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾に用語解説を設け、説明しております。

３ 【事業の内容】(1) 事業の背景①キナーゼへの着目がん疾患、リウマチなどの免疫炎症疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患では、生体恒常性機能に異常をきたしており、生体内では異常なシグナル伝達が起こっていることが知られています。この原因と考えられている分子のひとつに、細胞内外の情報伝達をつかさどるキナーゼ(*)と呼ばれる酵素があります。このキナーゼが遺伝子変異やストレスなどによって異常な働きになった場合には、シグナル伝達機能に支障をきたし病気につながることが知られています。当社は、このキナーゼに焦点をあてて、画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。 ②キナーゼ阻害薬の活躍がん、炎症、リウマチなどの疾患では、細胞のなかに存在する特定のキナーゼ(*)が遺伝子変異やストレスなどによって異常な働きになり、それが原因となって生体恒常性機能に異常を引き起こしていることが徐々に明らかになってきました。しかしながら、キナーゼ(*)は生体内に500種類近く存在し、生命機能において大変重要な働きを担っているため、近年になるまで、キナーゼ(*)を阻害する薬の開発は副作用懸念のために進んでいませんでした。その流れを変えたのが、2001年に米国で販売が開始されたBCR-ABLチロシンキナーゼを選択的に阻害する慢性骨髄性白血病治療薬のグリベック® (一般名：イマチニブ、製造販売元：Novartis AG)の成功です。この成功により、特定のキナーゼ(*)の働きのみを選択的に抑制する、安全で有効な分子標的薬(*)の研究が製薬企業で活発に進められるようになり、その後、様々ながんの治療薬として次々に大型のキナーゼ阻害薬(*)が誕生し、多くのがん患者に届けられています。また、免疫炎症疾患を対象としたゼルヤンツ®（一般名：トファシチニブ、製造発売元：Pfizer Inc. ）が、米国FDA（U.S. Food and Drug Administration）により承認されると、キナーゼ(*)は、がん疾患のみならず、様々な疾患の創薬標的として認知され、その研究開発が拡がりをみせています。さらに最近では、欧米の製薬企業だけでなく、わが国の製薬企業が開発した低分子のキナーゼ阻害剤が相次いで上市されるなど、今後もブロックバスターと呼ばれる大型新薬を目指した製薬企業によるキナーゼ阻害薬(*)の開発は発展していくものと予想されます。さらに、がん治療分野における画期的な進展として、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体であるオプジーボ®（一般名：ニボルマブ、製造発売元：小野薬品工業株式会社等）に代表されるがん免疫療法に基づくバイオ医薬品の相次ぐ承認が挙げられます。一部の患者では治療により寛解する等、これまでにない成果を挙げておりますが、多くの患者に効果が出るよう、こうしたがん免疫療法薬の効果をさらに高めることが重要な課題となっています。その代表的なアプローチとして、がん免疫療法薬と他の低分子医薬品との併用療法が注目されており、そのような薬剤の一つとしてキナーゼ阻害薬(*)がその成果を挙げつつあります。特に、エーザイ株式会社が開発したレンビマ®は、抗PD-1抗体であるキイトルーダ®（一般名：ペムブロリズマブ、製造販売元：Merck & Co., Inc.）との併用で高い抗腫瘍効果を示したことから、大型提携に発展しています。このように、キナーゼ阻害薬(*)は、単剤としての効果のみならず、これら併用療法において治療効果を高める薬剤としても大いに期待されます。上記のような分子標的薬(*)は、特定の疾患において特異的に発現している標的分子を選択的に阻害するため、効果的でかつ副作用が少ないという特徴をもっており、加えてコンパニオン診断による投薬前の事前検査を行うことで、治療効果が高いと判定された患者への投薬が可能となり、より高い安全性と治療効果をもたらし、個別化医療の実現に着実に近づくことが期待されます。現在、50を超えるキナーゼ阻害薬(*)が米国FDAにおいて承認されているとともに、世界中の製薬企業やバイオベンチャーでさらに新薬候補品が研究開発され、臨床試験段階に入っております。 （注）図中のATP(*)については、「第４ 提出会社の状況 ４ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾の用語解説をご参照願います。 ③低分子経口薬（分子標的薬）の社会的価値細胞内にあるキナーゼ(*)という酵素をターゲットとするキナーゼ阻害薬(*)は、従来の治療薬と比較して治療効果が高く、副作用が少ないと考えられることから、近年、新たな分子標的薬(*)の分類として、世界各国の大手製薬企業や研究機関、バイオベンチャー等で活発な研究開発が進められています。 現在、医薬品として認可され、上市(*)されている薬剤は、大きく分けて２種類あります。ひとつは、注射により患者に投与される抗体などの高分子（バイオ）医薬品であり、もうひとつは、当社が研究開発(*)を行っている経口投与可能な低分子医薬品です。近年、抗体がバイオ医薬品として注目を集めておりますが、主に細胞で培養し製造されるため複雑な製造工程を有していることから、比較的薬価が高いものが多く、医療経済を圧迫する一因ともなっています。また、注射剤であることから、患者は投与を受けるために通院を要し、肉体的な負担が比較的大きい薬といえます。他方、当社が研究開発(*)を行っている低分子のキナーゼ阻害薬は経口投与可能であり、医師による処方により患者自身が自宅等で服用できることから身体的負担が少なく、さらに化学合成により比較的安価に製造されるため薬価を低く抑えることができ、医療経済上においても優しいものであることから、開発途上国などを含む世界中の患者に広く提供可能な薬といえます。また、抗体は高分子薬であることから細胞膜を透過することができず、細胞外の分子のみが標的となりますが、キナーゼ阻害薬等の低分子阻害薬は細胞膜を透過することが可能なことから、細胞内の分子を標的とすることができ、抗体で治療できない疾患の治療薬の開発が可能となります。 (2) 事業内容当社グループは、当社（カルナバイオサイエンス株式会社）及び連結子会社（CarnaBio USA, Inc.）により構成されており、「創薬事業」及び「創薬支援事業」という２つの事業を、主たる事業として手掛けております。 当社グループの事業内容及び当社と子会社の当該事業における位置づけは次のとおりであります。 区分事業内容主要な会社創薬事業当社の創薬研究(*)の成果物である医薬品の特許をはじめとする知的財産権のライセンスを製薬企業等に導出し、契約一時金収入、マイルストーン収入及びロイヤリティ収入等を獲得する事業です。自社単独及び他社・他機関と共同でキナーゼ阻害薬(*)等の基礎研究、創薬研究及び開発(*)を行っております。当社創薬支援事業製薬企業やバイオベンチャー、大学等の研究機関で実施される創薬研究(*)を支援するための製品・サービスを販売、提供することによって収入を獲得する事業です。具体的には、製品として、キナーゼ阻害薬(*)の研究において試薬として用いられるキナーゼタンパク質(*)とキナーゼ(*)の阻害活性を評価するアッセイ(*)キットを販売しております。さらに、受託サービスとして、製薬企業等が創り出した化合物のキナーゼに係るプロファイリング(*)及びスクリーニング(*)等の実施、キナーゼに係るアッセイ開発、並びに当社及び当社の協力会社が開発したセルベースアッセイ(*)サービスの提供等を行っております。当社、CarnaBio USA,Inc. (注) セグメントは事業の区分と同一であります。 新薬の創薬ターゲットを同定し、その標的に有効な医薬品候補化合物を創製して、さらにその有効性・安全性を確かめ医薬品としてわが国の厚生労働省や米国FDA等の規制当局に承認申請を行い、承認を得るまでの過程を「創薬」といいます。当社グループは、この「創薬」の中でも、特にキナーゼ阻害薬(*)を創製するための基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」をベースに、「創薬事業」及び「創薬支援事業」を展開していることが特徴です。 当社グループの事業内容の系統図は以下の通りです。 ①創薬事業 当社グループの創薬事業は、キナーゼ阻害薬(*)等の創薬研究(*)を行い、そこから生み出された新薬候補化合物の前臨床試験ならびに臨床試験を行うとともに、創薬に係る研究開発成果を製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）し、その対価として収益を獲得するというビジネスモデルに基づいて事業を行っております。この対価には、製薬企業等へ医薬品候補化合物を導出した時点で獲得する契約一時金、その後の研究開発の進展に伴い目標を達成した時点で獲得するマイルストーン収入、さらに新薬の上市後の売上の一定割合を獲得するロイヤリティ収入があります。米国の創薬型バイオベンチャー企業が多く採用しているこのタイプのビジネスモデルは、創薬全体の研究開発コストを１社において負担するリスクを回避するとともに、創薬研究段階ないしは開発(*)の初期ステージにおいて、画期的な医薬品候補化合物を製薬企業等へ導出することで、創薬研究のオープンイノベーションを先導するものであります。 ａ．キナーゼ阻害薬等の研究開発 当社グループは、創薬事業において、新規性が高くこれまでにない画期的なキナーゼ阻害薬(*)等の創製に係る研究開発を行っております。研究開発テーマは、特にアンメット・メディカル・ニーズの高い、いまだ十分な治療方法が確立していない疾患を中心に選定しており、特にがん、免疫炎症疾患を重点疾患領域として、画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。研究開発の体制は、自社単独で行う研究開発プロジェクトを実施するとともに、製薬企業、大学及び公的研究機関等と共同で新薬の研究開発を行っております。 さらに、当社グループの創薬事業においては、初期の開発ステージ、いわば臨床試験の前期第２相（フェーズⅡa）までの研究開発を行うことを基本方針としており、コスト負担の大きい後期第２相（フェーズⅡb）以降の開発(*)は手掛けず、それ以前のいずれかの段階で製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）するビジネスモデルを基本としています。当社グループは、自社及び共同研究で手掛けた医薬品候補化合物の知的財産権に基づく開発・商業化の権利を製薬企業等に供与することによって、ライセンス契約締結時における契約一時金、前臨床試験や臨床試験等の各ステージを開始／完了した時、承認申請時、承認取得時等の目標達成に伴うマイルストーン収入、並びに新薬の上市(*)後にその売上高等に対する一定の割合をロイヤリティー収入として受け取る収益モデルを想定しております。 なお、2019年12月末現在で、２テーマを製薬企業等に導出済みであり、２テーマが前臨床試験段階にあり、その他複数の研究テーマについても非臨床段階の研究開発を行っております。また、１テーマについて製薬企業と共同研究契約を締結しております。 ｂ．新薬の研究開発プロセスについて＜新薬の研究開発プロセス及び一般的な期間＞ ※ 当社グループの創薬事業は、上表の実線部分までのステージを手掛けることを基本方針としております。点線部以降の各ステージは、導出先の製薬企業等が手がけることになります。 (a) 創薬研究 創薬研究(*)の初期段階では、疾患に関連すると想定される遺伝子やタンパク質を標的（ターゲット）として、その標的が創薬の対象として妥当であるか、また可能性があるかを検討します。基礎研究段階で創薬のターゲットとなりうることが確認されると、そのターゲットに対するハイスループットスクリーニング（HTS）(*)を実施し、一定の基準を満たしたヒット化合物(*)の選出を行います。そのヒット化合物の中からさらに医薬品になる可能性のある構造を持ったリード化合物(*)の創出研究を行います。見出されたリード化合物は、試験管内でのターゲットに対する作用や疾患モデル動物での治療効果を評価する薬理試験や毒性試験を通して、候補化合物の化学構造を最適化していきます。このとき、経口吸収性、体内での安定性、蓄積性などを評価する薬物動態試験も実施し、ターゲットへの作用だけでなく薬としての特性も同時に明らかにしていきます。そして、前臨床試験段階に進めるべき化合物を決定します。 (b) 前臨床試験 医薬品の臨床試験実施及び製造販売承認申請に必要な前臨床試験は、薬効試験、薬物動態試験、安全性試験の３種類に大別されます。その際、動物福祉を配慮して科学的に前臨床試験を実施します。そして試験内容により厚生労働省の省令GLP「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施基準」やガイドラインに準拠して実施します。そしてそれらの結果を厳格に評価して、臨床試験に進めるべき候補化合物か否かを決定します。 (c) 臨床試験（治験） 前臨床試験で薬効、安全性と薬物動態が確認された候補化合物（治験薬）は、実際にヒトに慎重に投与され、主作用と副作用が検討・評価されます。その際には、倫理面での十分な配慮の下、科学的に適正に実施されることが厳密に要求されます。また、治験に参加するすべてのボランティア（健常成人あるいは患者の方）から、十分な説明に基づいて、文書により参加の同意を取得することも厳密に要求されます。治験全体にわたってはGCPという基準（国内では厚生労働省の省令「医薬品の臨床試験の実施に関する基準」）に従って実施されます。 そして治験は以下の三つの段階で実施されます。 第１相試験（フェーズⅠ）では、原則として同意を得た少数の健康な成人に治験薬を投与し、安全性や体内動態を確認します。 第２相試験（フェーズⅡ）は、前期（フェーズⅡa）及び後期（フェーズⅡb）に分かれ、前期では少数の患者に治験薬を投与し、目標とする病気や病態に効果があるか、さらに安全性や薬物動態についても調べます。当社ではここまでのいずれかの段階までの研究開発を行い、製薬企業等へ導出する方針です。後期では、少数の患者に治験薬を投与し、投与量や投与方法の違いによる効果や安全性の比較検討も行います。 第３相試験（フェーズⅢ）では、数百人から数千人の患者に治験薬を投与し、必要により既存薬と比較して治験薬の有効性、安全性と薬物動態を詳細に検討し、医薬品としての可能性を様々な要素から厳密に評価します。 ②創薬支援事業当社グループは、製薬企業やバイオベンチャー、大学等の各種研究機関を顧客として、これらの研究者に対してキナーゼ阻害薬(*)の創薬研究(*)において基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」に基づく製品及びサービスを提供し、これら顧客の創薬活動を支援する創薬支援事業を展開しております。特に、創薬における研究プロセスの初期段階であるヒット化合物(*)の抽出から前臨床試験の手前までの研究段階（新薬候補となる新規化合物の創製及び絞り込み）に焦点を当てて、キナーゼ阻害薬の研究開発における品質及び信頼性向上ならびにコスト圧縮や期間短縮などの効率化に寄与することを通じて、製薬企業等における新薬の創製に貢献するとともに、当社の自社創薬に係る研究開発資金を自ら捻出し、創薬事業に融通しています。 キナーゼ阻害薬(*)等の新薬の研究開発を行うプロセスは、１）創薬ターゲットの同定、２）スクリーニング(*)及びリード化合物(*)の創出、３）リード化合物の最適化(*)といった段階を経て、前臨床試験ならびにその後の臨床試験へと進みますが、当社グループの創薬支援事業においては、これら１）、２）、３）の段階において必須となる以下の製品及びサービスを提供しております。ａ．キナーゼタンパク質(*)ｂ．アッセイ(*)開発ｃ．プロファイリング(*)・スクリーニング(*)サービスｄ．セルベースアッセイ(*)サービスｅ．その他関連サービス 製薬企業や創薬ベンチャー企業が他社との創薬競争を勝ち抜くためには、他社に先駆けて新薬を開発(*)し、医薬品として規制当局の承認を経て上市(*)する必要があります。このような製薬企業等における創薬のスピードアップを図るためには積極的に外部のリソースを活用することが重要であるといわれており、アッセイ(*)系構築、プロファイリング(*)・スクリーニング(*)、Ｘ線結晶構造解析(*)並びにセルベースアッセイ(*)等をアウトソースする製薬企業等は引き続き増加するものと思われ、また、創薬研究(*)の担い手が創薬ベンチャー企業中心となるなかで、潤沢な社内の研究リソースを有しない創薬ベンチャー企業を中心にこれらサービスの需要は拡大基調にあると予想しており、また創薬研究プロセスの効率化の観点から、これまでに存在しなかったアッセイ系やより高度化されたサービスの需要が高まっているといえます。当社は創薬基盤技術を駆使し、顧客ニーズに合致した付加価値の高い製品・サービスを開発してきましたが、今後も積極的に開発に取り組み、売上の拡大に取り組んでまいります。＜創薬研究プロセス及び当社グループ創薬支援事業の事業領域＞ ａ．キナーゼタンパク質 当社グループは、2019年12月末時点で360種類442製品のキナーゼタンパク質(*)（活性ミュータントキナーゼ、非活性キナーゼ及び非活性ミュータントキナーゼを除く）を主に製薬企業向けに販売しております。具体的には、スクリーニング(*)用グレード及び結晶化用の高純度グレードキナーゼタンパク質を取り揃えており、少量（５㎍）から大量（mgレベル）まで幅広く供給できる体制を整えています。さらに、表面プラズモン共鳴 (SPR)(*)やバイオレイヤー干渉法 (BLI)(*)といった物質間の相互作用を評価する系（解析機器）で利用可能なビオチン化キナーゼタンパク質(*)についても107製品を販売しております。 2019年12月末現在、78種類134製品のチロシンキナーゼ（うち54製品は活性ミュータントキナーゼ等）、266種類277製品のセリン/スレオニンキナーゼ（うち７製品は活性ミュータントキナーゼ）及び16種類の脂質（リピッド）キナーゼ(*)、並びに８種類の非活性キナーゼ及び７種類の非活性ミュータントキナーゼについて、キナーゼタンパク質(*)の販売を行っております。 当社グループは、顧客ニーズに合致した高品質のキナーゼタンパク質(*)を製造・販売し、売上の拡大を図っております。 ｂ．アッセイ開発・アッセイキット 当社グループは、遺伝子クローニング(*)の技術、活性のある／ないキナーゼ(*)を発現し抽出する技術、基質(*)探索及びアッセイ(*)系構築に関する各種の知見ならびに技術を蓄積しています。2003年にヒトゲノムが解読され、これによって簡単にヒトの遺伝子を取得できるようになりましたが、高い活性を有するキナーゼを取得するには、組み換え（リコンビナント）タンパク質(*)の構造、発現細胞の選択及びその培養方法、キナーゼの高純度精製技術などのノウハウが必要です。キナーゼの活性を測るために必要な基質(*)についても、当社が保有する基質ライブラリーを用い、個々のキナーゼに対応する基質を探索したデータが蓄積されています。 これらにより2019年12月末時点で353製品のキナーゼ(*)のアッセイキットの開発に成功し、当社で製造したキナーゼタンパク質(*)、それに適合した基質(*)、アッセイバッファー（希釈液）及びプロトコル（手順書）を一式にしたキナーゼ活性測定キットとして販売をおこなっております。その他のキナーゼについても顧客より要望があれば、カスタムでアッセイ(*)系の開発を行うサービスを提供しています。このアッセイキットにおいても、開発に注力してきた脂質キナーゼ(*)製品で９種類を提供しており、変化する顧客ニーズを的確に把握し、売上の拡大を目指してまいります。 ｃ－１．プロファイリングサービス リード化合物(*)の最適化の段階では、副作用の少ない新規医薬品候補化合物を創製するために、毒性試験等を実施し、標的とする特定のキナーゼ(*)のみを選択的に阻害し、阻害すべきでないキナーゼは阻害しない化合物(*)を見つけ出すことが重要となります。そのための、より多くのキナーゼに対し網羅的かつ迅速に阻害すべきキナーゼと阻害すべきでないキナーゼを見極める測定方法として、プロファイリング(*)が最適な方法と考えられます。 当社グループは、2019年12月末時点で332製品のキナーゼ(*)についてプロファイリング(*)が可能です。そのうち192製品のキナーゼについては、より生体内に近いATP(*)濃度である１mMでのプロファイリングが可能です。これにより、顧客である製薬企業等は特定のキナーゼのみを阻害する選択性の高い化合物(*)を見つけることが可能となります。顧客がどのキナーゼを選んだらよいか手間であるという場合に備え、当社グループはQuickScout®パネル（MAPキナーゼ(*)カスケードのキナーゼ31種類をあらかじめ選択したプロファイリングパネル等４種類のプロファイリングパネル）を用意しています。顧客から化合物(*）をお預かりし、キナーゼに対する阻害率の測定、50％阻害濃度（IC50値）の測定を行い、結果を報告するサービス等を展開しております。当社グループのサービスを利用することで、顧客は網羅的なプロファイリングが可能となり、副作用の少ない新薬開発のための時間とコストを削減することが可能です。 さらに、強い阻害効果を示すキナーゼ阻害剤(*)の中には、キナーゼ(*)への結合が遅いもの（slow binder）もあることが知られています。このような化合物を評価する際、アッセイ(*)時のキナーゼ反応の前に化合物と対象キナーゼとのプレインキュベーション（事前にキナーゼと化合物を反応させること）(*)を実施することにより、本来の化合物の阻害活性を算出することが可能となります。顧客からの要望に基づき、Mobility Shift Assay(*)で室温でのキナーゼ活性の安定性が確認されたキナーゼ171製品について、本サービスを提供しています。通常の測定では適正な評価が難しいslow binderの評価に有益なサービスです。 当社グループは、プロファイリング(*)及び後述のスクリーニング(*)を行うために、PerkinElmer, Inc.（米国、以下「パーキンエルマー社」という）のアッセイ(*)機器（LabChip® EZ Reader）を使用しており、この測定機器を用いて自動化を図り、効率的なアッセイを行っております。 ｃ－２．スクリーニングサービス スクリーニング(*)とは、顧客から化合物(*)をお預かりし、当社が構築したアッセイ(*)系を用いて、特定のキナーゼ(*)に対して、阻害活性があるかどうかなど特定の性質を有するかについて一度に大量に評価し、結果を報告するサービスです。特に、数十万化合物の中からヒット化合物(*)を探索する過程で用いられる大規模アッセイ（ハイスループットスクリーニング（HTS）(*)）を効率的に実施するためには、試薬を混ぜるだけで反応が検出できるホモジニアス(*)なアッセイ系構築のノウハウが必要です。 当社グループは、上記ｃ－１．に記載の通り、2019年12月末時点で、332製品のキナーゼ(*)のアッセイ(*)系の構築に成功しており、これらアッセイ系を用いて顧客からお預かりした化合物(*)のなかで、特定のキナーゼに対して阻害活性があるものを選び出し、結果を報告するスクリーニングサービスを提供しております。また、当社のアッセイ系は環境への負荷を考慮して、ホモジニアス(*)で且つ放射性同位体(*)を使わないアッセイ系を複数のプラットフォーム(*)（Mobility shift assay法(*)、TR-FRET法(*)、IMAP®(*)等）で構築し、スクリーニングを実施しております。 ｄ．セルベースアッセイサービス 上記のプロファイリング(*)・スクリーニング(*)サービスは、バイオテクノロジー技術を駆使して、細胞内から抽出したキナーゼ(*)という酵素の活性（リン酸化(*)）について、キナーゼ阻害薬(*)がどのくらい阻害するかしないかを試験管の中で確認するためのものでありますが、セルベースアッセイ(*)サービスは、細胞レベルでのアッセイ(*)であり、細胞内に存在するキナーゼが、キナーゼ阻害薬によりどれくらい阻害される／されないか等を確認する評価系であります。より実際の生体内の環境に近いレベルで薬剤の効果を確認することができます。 当社グループは、2019年12月末現在で、下記の自社提供ならびに協力会社の販売代理店となり、下表のサービスを提供しております。サービス提供会社名主なサービスの内容当社Promega Corporation（以下、プロメガ社）が提供するNanoBRET™テクノロジーを用いて細胞内でのキナーゼ阻害剤の作用を評価する受託試験サービス当社相補型スプリットルシフェラーゼアッセイ技術(*)を用いたGPCR(*)阻害薬研究やタンパク質間相互作用(*)の評価に有効な安定発現細胞株の製造販売ならびにタンパク質間相互作用(*)の評価に利用可能な安定発現細胞株の提供及び受託開発Advanced Cellular Dynamics（米国、ACD社）セルベースチロシンキナーゼアッセイパネルを用いたプロファイリング(*)サービス受託及びセルライン販売Cell Assay Innovations（米国、CAI社）抗リン酸化抗体を用いて細胞内の特異的なリン酸化(*)の状態を確認することができるセルベースアッセイ(*)サービスであるClariCELL™ の提供Netherlands Translational Research Center B.V.（オランダ、NTRC社）同社が開発したがん細胞パネルを用いた薬剤評価サービスであるOncolines™ や同サービスの結果に基づく薬剤併用効果を解析するサービスであるSynergyFinder™ 等の提供 これら当社グループのオンリーワン技術に基づいたセルベースアッセイ(*)サービスは、キナーゼ阻害薬(*)の研究が深化するにともなって需要が高まっており、より安価に、より迅速に、細胞レベルにおいてリン酸化(*)シグナルの状態を解析することを望む顧客において、広く利用されております。 ｅ．その他関連サービス 当社グループは2016年８月にSARomics Biostructures AB（スウェーデン、サロミクス社）及びIniXium（カナダ、イニキシウム社）と販売代理店契約を締結し、サロミクス社が提供するＸ線結晶構造解析(*)サービス並びにイニキシウム社が提供する結晶化グレードタンパク質の販売等を行い、当社グループを通じ顧客に提供しております。 ③同一の創薬基盤技術で顧客の創薬研究の支援と自社の創薬研究を行うことについて当社グループの創薬支援事業は、当社の創薬研究(*)により見出されたキナーゼ阻害薬(*)の創製に係るさまざまな技術、知見、ノウハウの集大成である「創薬基盤技術」を駆使して事業を行っています。この「創薬基盤技術」は、世界最大クラスのキナーゼコレクション、数万種類のキナーゼフォーカス化合物ライブラリー、高品質な各種アッセイ(*)プラットフォーム(*)及びキナーゼプロファイリングパネル等、キナーゼ(*)に係る創薬技術により構成されており、長年の創薬研究において培われた当社の重要な財産であります。この「創薬基盤技術」を当社の創薬研究(*)のみならず、世界の製薬企業、バイオベンチャー及び研究機関に対して提供することにより、画期的な新薬をより早く世に送り届ける一翼を担いたいとの認識から、新薬の創製を自ら行なう創薬事業と同時に他社をサポートする創薬支援事業を行っています。同時に、創薬支援事業で獲得した資金を創薬事業に融通することにより、創薬事業における創薬研究のスピード化を図ることもその目的としております。しかしながら、一つの会社の中に自社の知的財産を創造する機能と、他社の知的財産の創造を支援する機能が共存していることは、顧客に対して顧客情報の秘匿性の確保についての懸念を与えかねません。当社グループはプロファイリング(*)・スクリーニング(*)サービスの委託契約において、顧客からの委託を受けて行ったプロファイリング・スクリーニングの結果を用いた顧客の研究成果について、全て顧客に帰属する旨の契約を締結すると共に、顧客データへのアクセス権を厳密に設定、管理し、それらへのアクセスログをすべて記録する等、社内において全ての顧客情報の秘匿性に万全を期しており、情報セキュリティ及び管理体制の向上にも常に取り組んでいます。 (注) *を付している専門用語については、「第４ 提出会社の状況 ４ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾に用語解説を設け、説明しております。

３ 【事業の内容】(1) 事業の背景①キナーゼへの着目人ががん疾患、リウマチなどの免疫炎症疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患になると、体内では細胞の異常な増殖、分化が起こっています。この原因と考えられている分子のひとつに、細胞内外の情報伝達をつかさどるキナーゼ(*)と呼ばれる酵素があります。このキナーゼによるシグナル伝達が正常でない場合、細胞においてさまざまな異常をきたし病気につながることが知られています。当社は、このキナーゼに焦点をあてて、画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。 ②キナーゼ阻害薬の活躍がん、炎症、リウマチなどの異常な細胞の増殖を伴う疾患では、それら細胞のなかに存在する特定のキナーゼ(*)がそれら細胞の異常な増殖や分裂を引き起こしていることについて明らかになっていました。しかしながら、キナーゼは細胞の生命機能において大変重要な働きを担っているため、キナーゼを阻害する薬は副作用が強いのではないかと懸念されていました。その流れを変えたのが、平成13(2001)年に米国で販売が開始されたBCR-ABLチロシンキナーゼを阻害する慢性骨髄性白血病治療薬のグリベック® (一般名：イマチニブ、製造販売元：Novartis AG)の成功です。この成功により、特定のキナーゼ(*)の働きのみを抑制する、安全で有効な分子標的治療薬(*)の研究が製薬企業で活発に進められるようになり、その後、タルセバ®（一般名：エルロチニブ、製造販売元：OSI Pharmaceutical Inc.・Genentech, Inc.、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤）、ネクサバール®（一般名：ソラフェニブ、製造販売元： Bayer AG・Onyx Pharmaceuticals,Inc. 、マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、スーテント®（一般名：スニチニブ、製造発売元：Pfizer Inc.、マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、スプリセル®（一般名：ダサチニブ、製造発売元：Bristol-Myers Squibb, Co. 、BCR-ABL及びSRCファミリーチロシンキナーゼのデュアル阻害剤）、ALK融合遺伝子を標的としたザーコリ®（一般名：クリゾチニブ、製造発売元：Pfizer Inc. ）、イムブルビカ®（一般名：イブルチニブ、製造発売元：Janssen Pharmaceuticals, Inc.、BTK阻害薬）ならびにイブランス®（一般名：パルボシクリブ、製造発売元：Pfizer Inc.、CDK4/6阻害剤）と、次々に大型のキナーゼ阻害薬(*)が誕生し、多くの患者に届けられています。また、がん疾患のみならず免疫炎症疾患を対象としたゼルヤンツ®（一般名：トファシチニブ、製造発売元：Pfizer Inc. ）が、米国FDA（U.S. Food and Drug Administration）により承認されるなど、2001年から始まるキナーゼ阻害剤のFDAによる承認数はますます増加しており、低分子の分子標的薬(*)の可能性は引き続き拡がりをみせているものといえます。さらに、欧米の製薬企業のみならず、わが国の製薬企業が開発した低分子のキナーゼ阻害剤が相次いで上市されるなど、今後もブロックバスターと呼ばれる大型新薬を目指した製薬企業による開発競争は厳しさを増すものと予想されます。 さらに、がん治療の分野における画期的な進展として、オプジーボ®（一般名：ニボルマブ、製造発売元：小野薬品工業株式会社等、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体）に代表されるがん免疫療法に基づく分子標的薬(*)の相次ぐ承認が挙げられます。一部の患者では治療により寛解する等、これまでにない成果を挙げておりますが、これらがん免疫療法薬の効果をさらに高めることが重要な課題となっています。その代表的なアプローチとして、これらがん免疫療法薬と他の薬剤との併用療法が注目されており、その代表的な薬剤の一つとしてキナーゼ阻害薬(*)がその成果を挙げつつあります。特に、エーザイ株式会社が開発したレンビマ®は、抗PD-1抗体であるキイトルーダ®（一般名：ペムブロリズマブ、製造販売元：Merck & Co., Inc.）との併用で高い抗腫瘍効果を示し、大型提携に発展する等、キナーゼ阻害薬は、単剤としての効果のみならず、これら併用療法において治療効果を高める薬剤としても大いに期待されます。上記のような分子標的薬(*)は、特定の疾患において特異的に発現している標的分子を選択的に阻害するため、効果的でかつ副作用が少ないという特徴をもっており、加えてコンパニオン診断による投薬前の事前検査を行うことで、治療効果が高いと判定された患者への投薬が可能となり、より高い安全性と治療効果をもたらし、個別化医療の実現に着実に近づくことが期待されます。現在、40を超えるキナーゼ阻害薬(*)が米国FDAにおいて承認されているとともに、世界中の製薬企業やバイオベンチャーで更に新薬が研究開発され、臨床試験段階に入っております。 （注）図中のATP(*)については、「第４ 提出会社の状況 ６ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾の用語解説をご参照願います。 ③低分子経口薬（分子標的薬）の社会的価値 細胞内にあるキナーゼ(*)という酵素をターゲットとするキナーゼ阻害薬(*)は、従来の治療薬と比較して治療効果が高く、副作用が少ないと考えられ、これまでに多くの薬剤が上市(*)されていますが、その代表的な分子標的薬(*)として、キナーゼ阻害薬は、世界各国の大手製薬企業や研究機関、バイオベンチャー等で活発な研究開発が進められています。 現在、医薬品として認可され、上市(*)されている分子標的薬は、大きく分けて２種類あります。その一つが、注射により患者に投与される抗体医薬（高分子）であり、もう一つが、当社において創薬研究(*)及び開発(*)を行っている経口の低分子阻害薬（飲み薬）であります。近年、バイオ医薬品として抗体医薬が注目を集めておりますが、主に細胞で培養し製造されるため複雑な製造工程を有しており、比較的薬価が高いものが多く、医療経済を圧迫する一因ともなっています。また注射剤であることから、患者は投与を受けるために通院を要し、肉体的な負担が比較的大きい薬といえます。他方、当社が創薬を行っている経口剤である低分子のキナーゼ阻害薬は、医師による処方により患者自身が任意の場所で飲み薬として服用できることから身体的負担が少ないだけでなく、化学合成により比較的安価に製造されるため薬価を低く抑えることができ、医療経済上においても優しいものであることから、開発途上国などを含む世界中の患者に広く提供可能な薬といえます。 さらに、抗体医薬品は高分子であることから注射による投与により主に細胞表面の分子を標的としておりますが、キナーゼ阻害薬等の低分子阻害薬は経口投与により体内に吸収されて細胞内に到達し、細胞内の複雑なシグナル伝達経路に存在する分子の働きを阻害することができます。それにより、疾患の原因となっている細胞内の異常なシグナル伝達のみを阻害することができる薬剤の開発が可能となります。 (2) 事業内容当社グループは、当社（カルナバイオサイエンス株式会社）及び連結子会社（CarnaBio USA, Inc.）により構成されており、「創薬事業」及び「創薬支援事業」という２つの事業を、主たる事業として手掛けております。 当社グループの事業内容及び当社と子会社の当該事業における位置づけは次のとおりであります。 区分事業内容主要な会社創薬事業当社の創薬研究(*)の成果物である医薬品の特許をはじめとする知的財産権のライセンスを製薬企業等に導出し、契約一時金収入、マイルストーン収入及びロイヤリティ収入等を獲得する事業です。自社単独及び他社・他機関と共同でキナーゼ阻害薬(*)等の基礎研究、創薬研究および開発(*)を行っております。当社創薬支援事業製薬企業やバイオベンチャー、大学等の研究機関で実施される創薬研究(*)を支援するための製品・サービスを販売、提供することによって収入を獲得する事業です。具体的には、製品として、キナーゼ阻害薬(*)の研究において試薬として用いられるキナーゼタンパク質(*)とキナーゼ(*)の阻害活性を評価するアッセイ(*)キットを販売しております。さらに、受託サービスとして、製薬企業等が創り出した化合物のキナーゼに係るプロファイリング(*)及びスクリーニング(*)等の実施、キナーゼに係るアッセイ開発、並びに当社及び当社の協力会社が開発したセルベースアッセイ(*)サービスの提供等を行っております。当社、CarnaBio USA,Inc. (注) セグメントは事業の区分と同一であります。 新薬の創薬ターゲットを同定し、その標的に有効な医薬品候補化合物を創製して、さらにその有効性・安全性を確かめ医薬品としてわが国の厚生労働省や米国FDA等の規制当局に承認申請を行い、承認を得るまでの過程を「創薬」といいます。当社グループは、この「創薬」の中でも、特にキナーゼ阻害薬(*)を創製するための基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」をベースに、「創薬事業」及び「創薬支援事業」を展開していることが特徴です。 当社グループの事業内容の系統図は以下の通りです。 ①創薬事業 当社グループの創薬事業は、キナーゼ阻害薬(*)等の創薬研究(*)を行い、その後の開発段階として前臨床試験ならびに臨床試験を行うとともに、創薬に係る研究開発成果を製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）し、その対価として収益を獲得するというビジネスモデルに基づいて事業を行っております。この対価には、製薬企業等へ医薬品候補化合物を導出した時点で獲得する契約一時金、その後の研究開発の進展に伴い目標を達成した時点で獲得するマイルストーン収入、さらに新薬の上市後の売上の一定割合を獲得するロイヤリティ収入があります。米国の創薬型バイオベンチャー企業が多く採用しているこのタイプのビジネスモデルは、創薬全体の研究開発コストを１社において負担するリスクを回避するとともに、創薬研究段階ないしは開発(*)の初期ステージにおいて、画期的な医薬品候補化合物を製薬企業等へ導出することで、創薬研究のオープンイノベーションを先導するものであります。 ａ．キナーゼ阻害薬等の研究開発 当社グループは、創薬事業において、新規性が高くこれまでにない画期的なキナーゼ阻害薬(*)等の創製に係る研究開発を行っております。研究開発テーマは、特にアンメット・メディカル・ニーズの高い、いまだ十分な治療方法が確立していない疾患を中心に選定しており、特にがん、免疫炎症疾患を重点疾患領域として、画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。研究開発の体制は、自社単独で行う研究開発プロジェクトを実施するとともに、製薬企業、大学及び公的研究機関等と共同で新薬の研究開発を行っております。 さらに、当社グループの創薬事業においては、初期の開発ステージ、いわば臨床試験の前期第２相（フェーズⅡa）までの研究開発を行うことを基本方針としており、コスト負担の大きい後期第２相（フェーズⅡb）以降の開発(*)は手掛けず、それ以前のいずれかの段階で製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）するビジネスモデルを基本としています。当社グループは、自社及び共同研究で手掛けた医薬品候補化合物の知的財産権に基づく開発・商業化の権利を製薬企業等に供与することによって、ライセンス契約締結時における契約一時金、前臨床試験や臨床試験等の各ステージを開始／完了した時、承認申請時、承認取得時等の目標達成に伴うマイルストーン収入、並びに新薬の上市(*)後にその売上高等に対する一定の割合をロイヤリティー収入として受け取る収益モデルを想定しております。 なお、平成30年12月末現在で、１テーマを製薬企業等に導出済みであり、２テーマが前臨床試験段階にあり、その他複数の研究テーマについても非臨床段階の研究開発を行っております。 ｂ．新薬の研究開発プロセスについて＜新薬の研究開発プロセス及び一般的な期間＞ ※ 当社グループの創薬事業は、上表の実線部分までのステージを手掛けることを基本方針としております。点線部以降の各ステージは、導出先の製薬企業等が手がけることになります。 (a) 創薬研究 創薬研究(*)の初期段階では、疾患に関連すると想定される遺伝子やタンパク質を標的（ターゲット）として、その標的が創薬の対象として妥当であるか、また可能性があるかを検討します。基礎研究段階で創薬のターゲットとなりうることが確認されると、そのターゲットに対するハイスループットスクリーニング（HTS）(*)を実施し、一定の基準を満たしたヒット化合物(*)の選出を行います。そのヒット化合物の中からさらに医薬品になる可能性のある構造を持ったリード化合物(*)の創出研究を行います。見出されたリード化合物は、試験管内でのターゲットに対する作用や疾患モデル動物での治療効果を評価する薬理試験や毒性試験を通して、候補化合物の化学構造を最適化していきます。このとき、経口吸収性、体内での安定性、蓄積性などを評価する薬物動態試験も実施し、ターゲットへの作用だけでなく薬としての特性も同時に明らかにしていきます。そして、前臨床試験段階に進めるべき化合物を決定します。 (b) 前臨床試験 医薬品の臨床試験実施及び製造販売承認申請に必要な前臨床試験は、薬効試験、薬物動態試験、安全性試験の３種類に大別されます。その際、動物福祉を配慮して科学的に前臨床試験を実施します。そして試験内容により厚生労働省の省令GLP「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施基準」やガイドラインに準拠して実施します。そしてそれらの結果を厳格に評価して、臨床試験に進めるべき候補化合物か否かを決定します。 (c) 臨床試験（治験） 前臨床試験で薬効、安全性と薬物動態が確認された候補化合物（治験薬）は、実際にヒトに慎重に投与され、主作用と副作用が検討・評価されます。その際には、倫理面での十分な配慮の下、科学的に適正に実施されることが厳密に要求されます。また、治験に参加するすべてのボランティア（健常成人あるいは患者の方）から、十分な説明に基づいて、文書により参加の同意を取得することも厳密に要求されます。治験全体にわたってはGCPという基準（国内では厚生労働省の省令「医薬品の臨床試験の実施に関する基準」）に従って実施されます。 そして治験は以下の三つの段階で実施されます。 第１相試験（フェーズⅠ）では、原則として同意を得た少数の健康な成人に治験薬を投与し、安全性や体内動態を確認します。 第２相試験（フェーズⅡ）は、前期（フェーズⅡa）及び後期（フェーズⅡb）に分かれ、前期では少数の患者に治験薬を投与し、目標とする病気や病態に効果があるか、さらに安全性や薬物動態についても調べます。当社ではここまでのいずれかの段階までの研究開発を行い、製薬企業等へ導出する方針です。後期では、少数の患者に治験薬を投与し、投与量や投与方法の違いによる効果や安全性の比較検討も行います。 第３相試験（フェーズⅢ）では、数百人から数千人の患者に治験薬を投与し、必要により既存薬と比較して治験薬の有効性、安全性と薬物動態を詳細に検討し、医薬品としての可能性を様々な要素から厳密に評価します。 ②創薬支援事業当社グループは、製薬企業やバイオベンチャー、大学等の各種研究機関を顧客として、これらの研究者に対してキナーゼ阻害薬(*)の創薬研究(*)において基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」に基づく製品及びサービスを提供し、これら顧客の創薬活動を支援する創薬支援事業を展開しております。特に、創薬における研究プロセスの初期段階であるヒット化合物(*)の抽出から前臨床試験の手前までの研究段階（新薬候補となる新規化合物の創製及び絞り込み）に焦点を当てて、キナーゼ阻害薬の研究開発における品質及び信頼性向上ならびにコスト圧縮や期間短縮などの効率化に寄与することを通じて、製薬企業等における新薬の創製に貢献するとともに、当社の自社創薬に係る研究開発資金を自ら捻出し、創薬事業に融通しています。 キナーゼ阻害薬(*)等の新薬の研究開発を行うプロセスは、１）創薬ターゲットの同定、２）スクリーニング(*)及びリード化合物(*)の創出、３）リード化合物の最適化(*)といった段階を経て、前臨床試験ならびにその後の臨床試験へと進みますが、当社グループの創薬支援事業においては、これら１）、２）、３）の段階において必須となる以下の製品及びサービスを提供しております。ａ．キナーゼタンパク質(*)ｂ．アッセイ(*)開発ｃ．プロファイリング(*)・スクリーニング(*)サービスｄ．セルベースアッセイ(*)サービスｅ．その他関連サービス 製薬企業や創薬ベンチャー企業が他社との創薬競争を勝ち抜くためには、他社に先駆けて新薬を開発(*)し、医薬品として規制当局の承認を経て上市(*)する必要があります。このような製薬企業等における創薬のスピードアップを図るためには積極的に外部のリソースを活用することが重要であるといわれており、アッセイ(*)系構築、プロファイリング(*)・スクリーニング(*)、Ｘ線結晶構造解析(*)並びにセルベースアッセイ(*)等をアウトソーシングする製薬企業等は増加の一途を辿っているものと思われ、創薬研究(*)の担い手が創薬ベンチャー企業中心となるなかで、潤沢な社内の研究リソースを有しない創薬ベンチャー企業を中心にこれらサービスの需要は拡大基調にあると予想しており、また創薬研究プロセスの効率化の観点から、これまでに存在しなかったアッセイ系やより高度化されたサービスの需要が高まっているといえます。当社は創薬基盤技術を駆使し、顧客ニーズに合致した付加価値の高い製品・サービスを開発してきましたが、今後も積極的に開発に取り組み、売上の拡大に取り組んでまいります。＜創薬研究プロセス及び当社グループ創薬支援事業の事業領域＞ ａ．キナーゼタンパク質 当社グループは、平成30年12月末時点で369種類450製品のキナーゼタンパク質(*)（活性ミュータントキナーゼ、非活性キナーゼ及び非活性ミュータントキナーゼを除く）を製品化することに成功し、主に製薬企業向けに販売しております。具体的には、スクリーニング(*)用グレード及び結晶化用の高純度グレードキナーゼタンパク質を取り揃えており、少量（５㎍）から大量（mgレベル）まで幅広く供給できる体制を整えています。さらに、表面プラズモン共鳴 (SPR)(*)やバイオレイヤー干渉法 (BLI)(*)といった物質間の相互作用を評価する系（解析機器）で利用可能なビオチン化キナーゼタンパク質(*)についても89製品を販売しております。 平成30年12月末現在、78種類133製品のチロシンキナーゼ（うち53製品は活性ミュータントキナーゼ等）、266種類292製品のセリン/スレオニンキナーゼ（うち７製品は活性ミュータントキナーゼ）及び25種類の脂質（リピッド）キナーゼ(*)、並びに８種類の非活性キナーゼ及び７種類の非活性ミュータントキナーゼについて、キナーゼタンパク質(*)の販売を行っております。特に、脂質キナーゼであるDGK（ジアシルグリセロールキナーゼ）は、当社のみが化合物評価に利用可能な活性型キナーゼタンパク質全10種類を提供できることから、全世界の新薬研究を行う製薬企業等からの注文が期待されます。 当社グループは、顧客ニーズに合致した高品質のキナーゼタンパク質(*)を製造・販売し、売上の拡大を図っております。 ｂ．アッセイ開発・アッセイキット 当社グループは、遺伝子クローニング(*)の技術、活性のある／ないキナーゼ(*)を発現し抽出する技術、基質(*)探索及びアッセイ(*)系構築に関する各種の知見ならびに技術を蓄積しています。平成15年にヒトゲノムが解読され、これによって簡単にヒトの遺伝子を取得できるようになりましたが、高い活性を有するキナーゼを取得するには、組み換え（リコンビナント）タンパク質(*)の構造、発現細胞の選択及びその培養方法、キナーゼの高純度精製技術などのノウハウが必要です。キナーゼの活性を測るために必要な基質(*)についても、当社が保有する基質ライブラリーを用い、個々のキナーゼに対応する基質を探索したデータが蓄積されています。 これらにより平成30年12月末時点で351製品のキナーゼ(*)のアッセイキットの開発に成功し、当社で製造したキナーゼタンパク質(*)、それに適合した基質(*)、アッセイバッファー（希釈液）及びプロトコル（手順書）を一式にしたキナーゼ活性測定キットとして販売をおこなっております。その他のキナーゼについても顧客より要望があれば、カスタムでアッセイ(*)系の開発を行うサービスを提供しています。このアッセイキットにおいても、開発に注力してきた脂質キナーゼ(*)製品で17種類を提供しており、変化する顧客ニーズを的確に把握し、売上の拡大を目指してまいります。 ｃ－１．プロファイリングサービス リード化合物(*)の最適化の段階では、副作用の少ない新規医薬品候補化合物を創製するために、毒性試験等を実施し、標的とする特定のキナーゼ(*)のみを選択的に阻害し、阻害すべきでないキナーゼは阻害しない化合物(*)を見つけ出すことが重要となります。そのための、より多くのキナーゼに対し網羅的かつ迅速に阻害すべきキナーゼと阻害すべきでないキナーゼを見極める測定方法として、プロファイリング(*)が最適な方法と考えられます。 当社グループは、平成30年12月末時点で342製品のキナーゼ(*)についてプロファイリング(*)が可能です。そのうち192製品のキナーゼについては、より生体内に近いATP(*)濃度である１mMでのプロファイリングが可能です。これにより、顧客である製薬企業等は特定のキナーゼのみを阻害する選択性の高い化合物(*)を見つけることが可能となります。顧客がどのキナーゼを選んだらよいか手間であるという場合に備え、当社グループはQuickScout®パネル（MAPキナーゼ(*)カスケードのキナーゼ31種類をあらかじめ選択したプロファイリングパネル等４種類のプロファイリングパネル）を用意しています。顧客から化合物(*）をお預かりし、キナーゼに対する阻害率の測定、50％阻害濃度（IC50値）の測定を行い、結果を報告するサービス等を展開しております。当社グループのサービスを利用することで、顧客は網羅的なプロファイリングが可能となり、顧客にとって副作用の少ない新薬開発のための時間とコストを削減することが可能です。 さらに、強い阻害効果を示すキナーゼ阻害剤(*)の中には、キナーゼ(*)への結合が遅いもの（slow binder）もあることが知られています。このような化合物を評価する際、アッセイ(*)時のキナーゼ反応の前に化合物と対象キナーゼとのプレインキュベーション（事前にキナーゼと化合物を反応させること）(*)を実施することにより、本来の化合物の阻害活性を算出することが可能となります。顧客からの要望に基づき、Mobility Shift Assay(*)で室温でのキナーゼ活性の安定性が確認されたキナーゼ171製品について、本サービスを提供しています。通常の測定では適正な評価が難しいslow binderの評価に有益なサービスです。 当社グループは、プロファイリング(*)及び後述のスクリーニング(*)を行うために、PerkinElmer, Inc.（米国、以下「パーキンエルマー社」という）のアッセイ(*)機器（LabChip® EZ Reader）を使用しており、この測定機器を用いて自動化を図り、効率的なアッセイを行っております。 ｃ－２．スクリーニングサービス スクリーニング(*)とは、顧客から化合物(*)をお預かりし、当社が構築したアッセイ(*)系を用いて、特定のキナーゼ(*)に対して、阻害活性があるかどうかなど特定の性質を有するかについて一度に大量に評価し、結果を報告するサービスです。特に、数十万化合物の中からヒット化合物(*)を探索する過程で用いられる大規模アッセイ（ハイスループットスクリーニング（HTS）(*)）を効率的に実施するためには、試薬を混ぜるだけで反応が検出できるホモジニアス(*)なアッセイ系構築のノウハウが必要です。 当社グループは、上記ｃ－１．に記載の通り、平成30年12月末時点で、342製品のキナーゼ(*)のアッセイ(*)系の構築に成功しており、これらアッセイ系を用いて顧客からお預かりした化合物(*)のなかで、特定のキナーゼに対して阻害活性があるものを選び出し、結果を報告するスクリーニングサービスを提供しております。また、当社のアッセイ系は環境への負荷を考慮して、ホモジニアス(*)で且つ放射性同位体(*)を使わないアッセイ系を複数のプラットフォーム(*)（Mobility shift assay法(*)、TR-FRET法(*)、IMAP®(*)等）で構築し、スクリーニングを実施しております。 ｄ．セルベースアッセイサービス 上記のプロファイリング(*)・スクリーニング(*)サービスは、バイオテクノロジー技術を駆使して、細胞内から抽出したキナーゼ(*)という酵素の活性（リン酸化(*)）について、キナーゼ阻害薬(*)がどのくらい阻害するかしないかを試験管の中で確認するためのものでありますが、セルベースアッセイ(*)サービスは、細胞レベルでのアッセイ(*)であり、細胞内に存在するキナーゼが、キナーゼ阻害薬によりどれくらい阻害される／されないか等を確認する評価系であります。より実際の生体内の環境に近いレベルで薬剤の効果を確認することができます。 当社グループは、平成30年12月末現在で、下記の自社提供ならびに協力会社の販売代理店となり、下表のサービスを提供しております。サービス提供会社名主なサービスの内容当社Promega Corporation（以下、プロメガ社）が提供するNanoBRET™テクノロジーを用いて細胞内でのキナーゼ阻害剤の作用を評価する受託試験サービス当社相補型スプリットルシフェラーゼアッセイ技術(*)を用いたGPCR(*)阻害薬研究やタンパク質間相互作用(*)の評価に有効な安定発現細胞株の製造販売ならびにタンパク質間相互作用(*)の評価に利用可能な安定発現細胞株の提供及び受託開発Advanced Cellular Dynamics（米国、ACD社）セルベースチロシンキナーゼアッセイパネルを用いたプロファイリング(*)サービス受託及びセルライン販売Cell Assay Innovations（米国、CAI社）抗リン酸化抗体を用いて細胞内の特異的なリン酸化(*)の状態を確認することができるセルベースアッセイ(*)サービスであるClariCELL™ の提供Netherlands Translational Research Center B.V.（オランダ、NTRC社）同社が開発したがん細胞パネルを用いた薬剤評価サービスであるOncolines™ や同サービスの結果に基づく薬剤併用効果を解析するサービスであるSynergyFinder™ 等の提供 これら当社グループのオンリーワン技術に基づいたセルベースアッセイ(*)サービスは、キナーゼ阻害薬(*)の研究が深化するにともなって需要が高まっており、より安価に、より迅速に、細胞レベルにおいてリン酸化(*)シグナルの状態を解析することを望む顧客において、広く利用されております。 ｅ．その他関連サービス 当社グループは平成28年８月にSARomics Biostructures AB（スウェーデン、サロミクス社）及びIniXium（カナダ、イニキシウム社）と販売代理店契約を締結し、サロミクス社が提供するＸ線結晶構造解析(*)サービス並びにイニキシウム社が提供する結晶化グレードタンパク質の販売等を行い、当社グループを通じ顧客に提供しております。 ③同一の創薬基盤技術で顧客の創薬研究の支援と自社の創薬研究を行うことについて当社グループの創薬支援事業は、当社の創薬研究(*)により見出されたキナーゼ阻害薬(*)の創製に係るさまざまな技術、知見、ノウハウの集大成である「創薬基盤技術」を駆使して事業を行っています。この「創薬基盤技術」は、世界最大クラスのキナーゼコレクション、数万種類のキナーゼフォーカス化合物ライブラリー、高品質な各種アッセイ(*)プラットフォーム(*)及びキナーゼプロファイリングパネル等、キナーゼ(*)に係る創薬技術により構成されており、長年の創薬研究において培われた当社の重要な財産であります。この「創薬基盤技術」を当社の創薬研究(*)のみならず、世界の製薬企業、バイオベンチャー及び研究機関に対して提供することにより、画期的な新薬をより早く世に送り届ける一翼を担いたいとの認識から、新薬の創製を自ら行なう創薬事業と同時に他社をサポートする創薬支援事業を行っています。同時に、創薬支援事業で獲得した資金を創薬事業に融通することにより、創薬事業における創薬研究のスピード化を図ることもその目的としております。しかしながら、一つの会社の中に自社の知的財産を創造する機能と、他社の知的財産の創造を支援する機能が共存していることは、顧客に対して顧客情報の秘匿性の確保についての懸念を与えかねません。当社グループはプロファイリング(*)・スクリーニング(*)サービスの委託契約において、顧客からの委託を受けて行ったプロファイリング・スクリーニングの結果を用いた顧客の研究成果について、全て顧客に帰属する旨の契約を締結すると共に、顧客データへのアクセス権を厳密に設定、管理し、それらへのアクセスログをすべて記録する等、社内において全ての顧客情報の秘匿性に万全を期しており、情報セキュリティ及び管理体制の向上にも常に取り組んでいます。 (注) *を付している専門用語については、「第４ 提出会社の状況 ６ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾に用語解説を設け、説明しております。

３ 【事業の内容】(1) 事業の背景①キナーゼへの着目人ががん疾患、リウマチなどの免疫炎症疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患になると、体内では細胞の異常な増殖、分化が起こっています。この原因と考えられている分子のひとつに、細胞内外の情報伝達をつかさどるキナーゼ(*)と呼ばれる酵素があります。このキナーゼによるシグナル伝達が正常でない場合、細胞においてさまざまな異常をきたし病気につながることが知られています。当社は、このキナーゼに焦点をあてて、画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。 ②キナーゼ阻害薬の活躍がん、炎症、リウマチなどの異常な細胞の増殖を伴う疾患では、それら細胞のなかに存在する特定のキナーゼ(*)がそれら細胞の異常な増殖や分裂を引き起こしていることについて明らかになっていました。しかしながら、キナーゼは細胞の生命機能において大変重要な働きを担っているため、キナーゼを阻害する薬は副作用が強いのではないかと懸念されていました。その流れを変えたのが、平成13(2001)年に米国で販売が開始されたBCR-ABLチロシンキナーゼを阻害する慢性骨髄性白血病治療薬のGlivec® (一般名：Imatinib、製造販売元：Novartis AG)の成功です。この成功により、特定のキナーゼ(*)の働きのみを抑制する、安全で有効な分子標的治療薬(*)の研究が製薬企業で活発に進められるようになり、その後、Tarceva®（一般名：Erlotinib、製造販売元：OSI Pharmaceutical Inc.・Genentech, Inc.、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤）、Nexavar®（一般名：Sorafenib、製造販売元： Bayer AG・Onyx Pharmaceuticals,Inc. 、マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、SUTENT®（一般名：Sunitinib、製造発売元：Pfizer Inc.、マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、SPRYCEL®（一般名：Dasatinib、製造発売元：Bristol-Myers Squibb, Co. 、BCR-ABL及びSRCファミリーチロシンキナーゼのデュアル阻害剤）、ALK融合遺伝子を標的としたXALKORI®（一般名：Crizotinib、製造発売元：Pfizer Inc. ）、IMBRUVICA®（一般名：Ibrutinib、製造発売元：Janssen Pharmaceuticals, Inc.、BTK阻害薬）ならびにIBRANCE®（一般名：Palbociclib、製造発売元：Pfizer Inc.、CDK4/6阻害剤）と、次々に大型のキナーゼ阻害薬(*)が誕生し、多くの患者に届けられています。また、がん疾患のみならず免疫炎症疾患を対象としたXELJANZ®（一般名：Tofacitinib、製造発売元：Pfizer Inc. ）が、米国FDA（U.S. Food and Drug Administration）により承認されるなど、2001年から始まる相次ぐキナーゼ阻害剤の上市(*)は、低分子の分子標的薬(*)の可能性が引き続き拡がりをみせているものといえます。さらに、欧米の製薬企業のみならず、わが国の製薬企業が開発した低分子のキナーゼ阻害剤が相次いで上市されるなど、今後もブロックバスターを目指した製薬企業による開発競争は厳しさを増すものと予想されます。 さらに、がん治療の分野における画期的な進展として、オプジーボ®（一般名：Nivolumab、製造発売元：小野薬品工業株式会社等、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体）に代表されるがん免疫療法に基づく分子標的薬(*)の相次ぐ承認が挙げられます。一部の患者では治療により寛解する等、これまでにない成果を挙げておりますが、これらがん免疫療法薬の効果をさらに高める治療法として、これら薬剤と他の薬剤との併用療法が注目されており、その代表的な薬剤の一つとしてキナーゼ阻害薬(*)が注目されています。当社のキナーゼ阻害薬の医薬品候補化合物は、単剤としての効果のみならず、これら併用療法において治療効果を高める薬剤としても大いに期待されます。 上記のような分子標的薬(*)は、特定の疾患において特異的に発現している標的分子を選択的に阻害するため、効果的でかつ副作用が少ないという特徴をもっており、加えてコンパニオン診断による投薬前の事前検査を行うことで、治療効果が高いと判定された患者への投薬が可能となり、より高い安全性と治療効果をもたらし、個別化医療の実現に着実に近づくことが期待されます。現在、30を超えるキナーゼ阻害薬(*)が米国FDAにおいて承認されているとともに、世界中の製薬企業やバイオベンチャーで更に新薬が研究開発され、臨床試験段階に入っております。 （注）図中のATP(*)については、「第４ 提出会社の状況 ６ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾の用語解説をご参照願います。 ③低分子経口薬（分子標的薬）の社会的価値 細胞内にあるキナーゼ(*)という酵素をターゲットとするキナーゼ阻害薬(*)は、従来の治療薬と比較して治療効果が高く、副作用が少ないと考えられていることから、代表的な分子標的薬(*)として、世界各国の大手製薬企業や研究機関、バイオベンチャー等で研究開発が進められています。 現在、医薬品として認可され、上市(*)されている分子標的薬には、大きく分けて２種類あります。その一つが、注射により患者に投与される抗体医薬（高分子）であり、もう一つが、当社においても創薬研究(*)及び開発(*)を行っている経口の低分子阻害薬（飲み薬）であります。近年、バイオ医薬品として抗体医薬が注目を集めておりますが、主に細胞で培養し製造されるため複雑な製造工程を有しており、比較的薬価が高いものが多く、医療経済を圧迫する一因ともなっています。また注射剤であることから、患者は投与を受けるために通院を要し、肉体的な負担が比較的大きい薬といえます。他方、当社が創薬を行っている経口剤である低分子のキナーゼ阻害薬は、医師による処方により患者自身が任意の場所で飲み薬として服用できることから身体的負担が少ないだけでなく、化学合成により比較的安価に製造されるため薬価を低く抑えることができ、医療経済上においても優しいものであることから、開発途上国などを含む世界中の患者に広く提供可能な薬といえます。 さらに、抗体医薬品は高分子であることから注射による投与により主に細胞表面の分子を標的としておりますが、キナーゼ阻害薬等の低分子阻害薬は経口投与により体内に吸収されて細胞内に到達し、細胞内の複雑なシグナル伝達経路に存在する分子の働きを阻害することができます。それにより、疾患の原因となっている細胞内の異常なシグナル伝達のみを阻害することができる薬剤の開発が可能となります。 (2) 事業内容当社グループは、当社（カルナバイオサイエンス株式会社）及び連結子会社（CarnaBio USA, Inc.及び株式会社ProbeX）により構成されており、「創薬事業」及び「創薬支援事業」という２つの事業を、主たる事業として手掛けております。 当社グループの事業内容及び当社と子会社の当該事業における位置づけは次のとおりであります。 区分事業内容主要な会社創薬事業当社の創薬研究(*)の成果物である特許等の知的財産のライセンスを製薬企業等に導出し、契約一時金収入、マイルストーン収入及びロイヤリティ収入等を獲得する事業です。自社単独及び他社・他機関と共同でキナーゼ阻害薬(*)等の基礎研究、創薬研究および開発(*)を行っております。当社創薬支援事業製薬企業やバイオベンチャー、大学等の研究機関で実施される創薬研究(*)を支援するための製品・サービスを販売、提供することによって収入を獲得する事業です。具体的には、製品として、キナーゼ阻害薬(*)の創薬研究において用いられるキナーゼタンパク質(*)、キナーゼ(*)のアッセイ(*)キットを販売しております。さらに、受託サービスとして製薬企業等が研究開発した医薬品候補化合物のキナーゼに係るプロファイリング(*)及びスクリーニング(*)等の実施やキナーゼに係るアッセイ開発、並びに当社及び当社の協力会社が開発したセルベースアッセイ(*)サービスの提供等を行っております。また、株式会社ProbeXでは相補型スプリットルシフェラーゼアッセイ技術(*)に基づく安定発現細胞株の研究開発及び提供等を行っております。当社、CarnaBio USA,Inc.、株式会社ProbeX (注) セグメントは事業の区分と同一であります。 新薬の創薬ターゲットを同定し、その標的に有効な医薬品候補化合物を創製し、さらにその有効性・安全性を確かめて医薬品としてわが国の厚生労働省や米国FDA等に承認申請を行い、承認を得るまでの過程を「創薬」といいます。当社グループは、この「創薬」の中でも、特にキナーゼ阻害薬(*)を創製するための基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」をベースに、「創薬事業」及び「創薬支援事業」を展開していることが特徴です。 当社グループの事業内容の系統図は以下の通りです。 ①創薬事業 当社グループの創薬事業は、キナーゼ阻害薬(*)等の創薬研究(*)を行い、その後の開発段階である前臨床試験ならびに臨床試験を行うとともに、創薬に係る研究開発成果を製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）し、その対価として収益を獲得するというビジネスモデルに基づき事業を行っております。この対価には、製薬企業等へ導出した時点で獲得する一時金、その後の研究開発の進展に伴うマイルストーン収入、さらに新薬の上市後の売上に係るロイヤリティ収入等があります。米国の創薬型バイオベンチャー企業が多く採用しているこのタイプのビジネスモデルは、創薬全体の研究開発コストを１社において負担するリスクを回避するとともに、創薬研究段階ないしは開発(*)の初期ステージにおいて、画期的な医薬品候補化合物を製薬企業等へ導出することで、創薬研究のオープンイノベーションを先導するものであります。 ａ．キナーゼ阻害薬の研究開発 当社グループは、創薬事業において、新規のキナーゼ阻害薬(*)の創製に係る研究開発を行っております。研究開発テーマは、特にアンメット・メディカル・ニーズの高い、いまだ十分な治療方法が確立していない疾患を中心に選定しており、特にがん、免疫炎症疾患を重点疾患領域として、画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。研究開発の体制は、自社単独で行う研究開発プロジェクトを実施するとともに、大学及び公的研究機関等とキナーゼ阻害薬の共同研究開発を行っております。 さらに、創薬事業において、初期の研究開発ステージ、いわば臨床試験の前期第２相（フェーズⅡa）までの研究開発を行うことを基本方針としており、コスト負担の大きい後期第２相（フェーズⅡb）以降の開発(*)は手掛けず、それ以前のいずれかの段階で製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）するビジネスモデルを基本としています。当社グループは、自社及び共同研究開発で手掛けた医薬品候補化合物の知的財産権に基づく開発・商業化の権利を製薬企業等に供与することによって、ライセンス契約締結時における契約一時金、前臨床試験や臨床試験等の各ステージを開始／完了した時、承認申請時、承認取得時等にライセンス契約に基づくマイルストーン収入、並びに新薬の上市(*)後にその売上高等に対する一定の割合をロイヤリティー収入として受け取る収益モデルを想定しております。 なお、平成29年12月末現在で、１テーマを製薬企業等に導出済みであり、３テーマが前臨床試験段階にあり、その他複数の研究テーマについても非臨床段階の研究開発を行っております。 ｂ．新薬の研究開発プロセスについて＜新薬の研究開発プロセス及び一般的な期間＞ ※ 当社グループの創薬事業は、上表の実線部分までのステージを手掛けることを基本方針としております。点線部以降の各ステージは、導出先の製薬企業等が手がけることになります。 (a) 創薬研究 創薬研究(*)の初期段階では、疾患に関連すると想定される遺伝子やタンパク質を標的（ターゲット）として、その標的が創薬の目標として妥当であるか、また可能性があるかを検討します。同時に基準となる薬剤を用いて疾患を改善、緩和することが可能かどうかを探求する基礎研究を行います。基礎研究段階で創薬のターゲットとなりうることが確認されると、そのターゲットに対するハイスループットスクリーニング（HTS）(*)を実施し、一定の基準を満たしたヒット化合物(*)の選出を行います。そのヒット化合物の中からさらに医薬品になる可能性のある構造を持ったリード化合物(*)の創出研究を行います。見出されたリード化合物は、試験管内でのターゲットに対する作用や疾患モデル動物での治療効果を評価する薬理試験や毒性試験を通して、候補化合物の化学構造を最適化していきます。このとき、経口吸収性、体内での安定性、蓄積性などを評価する薬物動態試験も実施し、ターゲットへの作用だけでなく薬としての特性も同時に明らかにしていきます。そして、前臨床試験段階に進めるべき化合物を決定します。 (b) 前臨床試験 医薬品の臨床試験実施及び製造販売承認申請に必要な前臨床試験は、薬効試験、薬物動態試験、安全性試験の３種類に大別されます。その際、動物福祉を配慮して科学的に前臨床試験を実施します。そして試験内容により厚生労働省の省令GLP「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施基準」やガイドラインに準拠して実施します。そしてそれらの結果を厳格に評価して、臨床試験に進めるべき候補化合物か否かを決定します。 (c) 臨床試験（治験） 前臨床試験で薬効、安全性と薬物動態が確認された候補化合物（治験薬）は、実際にヒトに慎重に投与され、主作用と副作用が検討・評価されます。その際には、倫理面での十分な配慮の下、科学的に適正に実施されることが厳密に要求されます。また、治験に参加するすべてのボランティア（健常成人あるいは患者の方）から、十分な説明に基づいて、文書により参加の同意を取得することも厳密に要求されます。治験全体に亘ってはGCPという厚生労働省の省令「医薬品の臨床試験の実施に関する基準」に従って実施されます。 そして治験は以下の三つの段階で実施されます。 第１相試験（フェーズⅠ）では、原則として同意を得た少数の健康な成人男性に治験薬を投与し、安全性や体内動態を確認します。第２相試験（フェーズⅡ）は、前期（フェーズⅡa）及び後期（フェーズⅡb）に分かれ、前期では少数の患者に治験薬を投与し、目標とする病気や病態に効果があるかを調べます。さらには安全性や薬物動態についても調べます。当社ではここまでのいずれかの段階までの研究開発を行い、製薬企業等へ導出する方針です。後期では、少数の患者に治験薬を投与し、投与量や投与方法の違いによる効果や安全性の比較検討も行います。 第３相試験（フェーズⅢ）では、数百人から数千人の患者に治験薬を投与し、必要により既存薬と比較して治験薬の有効性、安全性と薬物動態を詳細に検討し、医薬品としての可能性を様々な要素から厳密に評価します。 ②創薬支援事業当社グループは、製薬企業やバイオベンチャー、各種研究機関等を顧客として、これらの研究者に対してキナーゼ阻害薬(*)の創薬研究(*)において基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」に基づく製品及びサービスを提供し、これら顧客の創薬活動を支援する創薬支援事業を展開しております。特に、創薬における研究プロセスの初期段階であるヒット化合物(*)の抽出から前臨床試験の手前までの研究段階（新薬候補となる新規化合物の創製及び絞り込み）に焦点を当てて、キナーゼ阻害薬の研究開発における品質及び信頼性向上ならびにコスト圧縮や期間短縮などの効率化に寄与することを通じて、製薬企業等における新薬の創製に貢献しています。さらに、連結子会社である株式会社ProbeXにおいて、相補型スプリットルシフェラーゼアッセイ技術(*)に基づくアッセイ(*)開発および評価サービスを提供しております。 キナーゼ阻害薬(*)等の新薬の研究開発を行うプロセスは、１）創薬ターゲットの同定、２）スクリーニング(*)及びリード化合物(*)の創出、３）リード化合物の最適化(*)といった段階を経て、前臨床試験ならびにその後の臨床試験へと進みますが、当社グループの創薬支援事業においては、これら１）、２）、３）の段階において必須となる以下の製品及びサービスを提供しております。ａ．キナーゼタンパク質(*)ｂ．アッセイ(*)開発ｃ．プロファイリング(*)・スクリーニング(*)サービスｄ．セルベースアッセイ(*)サービスｅ．その他キナーゼ関連サービス（Ｘ線結晶構造解析(*)サービス等）ｆ．相補型スプリットルシフェラーゼアッセイ技術(*)に基づく安定発現細胞株ｇ．その他 製薬企業が創薬競争に勝つためには、他社に先駆けて新薬を開発(*)し、医薬品としての承認を経て上市(*)する必要があります。製薬企業が創薬のスピードアップを図るためには積極的に外部のリソースを活用することが重要であるといわれており、アッセイ(*)系構築、プロファイリング(*)・スクリーニング(*)、Ｘ線結晶構造解析(*)並びにセルベースアッセイ(*)等をアウトソースする製薬企業等は増加の一途を辿っているものと思われ、創薬研究(*)の担い手がバイオベンチャーに移行する中で、研究リソースの最適配分の観点から、これらサービスの需要は拡大基調にあると予想しており、またこれまでに存在しなかったアッセイ系やより高度化されたサービスの需要が高まっているといえます。 ＜創薬研究プロセス及び当社グループ創薬支援事業の事業領域＞ ａ．キナーゼタンパク質 当社グループは、平成29年12月末時点で367種類446製品のキナーゼタンパク質(*)（活性ミュータントキナーゼ、非活性キナーゼ及び非活性ミュータントキナーゼを除く）を製品化することに成功し、主に製薬企業向けに販売しております。具体的には、スクリーニング(*)用グレード及び結晶化用の高純度グレードキナーゼタンパク質を取り揃えており、少量（５㎍）から大量（mgレベル）まで幅広く供給できる体制を整えています。さらに、表面プラズモン共鳴 (SPR)(*)やバイオレイヤー干渉法 (BLI)(*)といった物質間の相互作用を評価する系（解析機器）で利用可能なビオチン化キナーゼタンパク質(*)についても82種類を販売しております。 平成29年12月末現在、78種131製品のチロシンキナーゼ（うち49製品は活性ミュータントキナーゼ等）、265種類291製品のセリン/スレオニンキナーゼ（うち７製品は活性ミュータントキナーゼ）及び24種類の脂質（リピッド）キナーゼ(*)、並びに８種類の非活性キナーゼ及び７種類の非活性ミュータントキナーゼについて、キナーゼタンパク質(*)の販売を行っております。特に、脂質キナーゼであるDGK（ジアシルグリセロールキナーゼ）は、当社のみが化合物評価に利用可能な活性型キナーゼタンパク質全10種類を提供できることから、全世界の新薬研究を行う製薬企業等からの注文が期待されます。 当社グループは、顧客ニーズに合致した高品質のキナーゼタンパク質(*)を製造・販売し、売上の拡大を図っております。 ｂ．アッセイ開発 当社グループは、遺伝子クローニング(*)の技術、活性のある／ないキナーゼ(*)を発現し抽出する技術、基質(*)探索及びアッセイ(*)系構築に関する各種の知見ならびに技術を蓄積しています。平成15年にヒトゲノムが解読され、これによって簡単にヒトの遺伝子を取得できるようになりましたが、高い活性を有するキナーゼを取得するには、組み換え（リコンビナント）タンパク質(*)の構造、発現細胞の選択及びその培養方法、キナーゼの高純度精製技術などのノウハウが必要です。キナーゼの活性を測るために必要な基質(*)についても、当社が保有する基質ライブラリーを用い、個々のキナーゼに対応する基質を探索したデータが蓄積されています。 これらにより平成29年12月末時点で338製品のキナーゼ(*)のアッセイキットの開発に成功し、当社で製造したキナーゼタンパク質(*)、それに適合した基質(*)、アッセイバッファー（希釈液）及びプロトコル（手順書）を一式にしたキナーゼ活性測定キットとして販売をおこなっております。その他のキナーゼについても顧客より要望があれば、カスタムでアッセイ(*)系の開発を行うサービスを提供しています。このアッセイキットにおいても、キナーゼタンパク質と同様に、脂質キナーゼ(*)であるDGK全10種類で提供可能であり、特に北米の製薬企業等からの注目度が高く、大型アッセイキットの提供を中心に営業展開を行っています。 また、当社は、平成29年11月にAssayQuant Technologies, Inc.（米国、アッセイクオント社）と販売代理店契約を締結し、同社が提供する、PhosphoSens™技術を用いたアッセイキットを日本国内において提供しております。 ｃ－１．プロファイリングサービス リード化合物(*)の最適化の段階では、副作用の少ない新規医薬品候補化合物を創製するために、毒性試験等を実施し、標的とする特定のキナーゼ(*)のみを選択的に阻害し、阻害すべきでないキナーゼは阻害しない化合物(*)を見つけ出すことが重要となります。そのための、より多くのキナーゼに対し網羅的かつ迅速に阻害すべきキナーゼと阻害すべきでないキナーゼを見極める測定方法として、プロファイリング(*)が最適な方法と考えられます。 当社グループは、平成29年12月末時点で336製品のキナーゼ(*)についてプロファイリング(*)が可能です。そのうち192製品のキナーゼについては、より生体内に近いATP(*)濃度である１mMでのプロファイリングが可能です。これにより、顧客である製薬企業等は特定のキナーゼのみを阻害する選択性の高い化合物(*)を見つけることが可能となります。顧客のニーズに合わせて、顧客がキナーゼの種類を選ぶ手間を省くため、当社グループはQuickScout®パネル（MAPキナーゼ(*)カスケードのキナーゼ31種類をあらかじめ選択したプロファイリングパネル等４種類のプロファイリングパネル）を用意しています。顧客から化合物(*）をお預かりし、キナーゼに対する阻害率の測定、50％阻害濃度（IC50値）の測定を行い、結果を報告するサービス等を展開しております。当社グループのサービスを利用することで、顧客は網羅的なプロファイリングが可能となり、顧客にとって副作用の少ない新薬開発のための時間とコストを削減することが可能です。 さらに、強い阻害効果を示すキナーゼ阻害剤(*)の中には、キナーゼ(*)への結合が遅いもの（slow binder）もあることが知られています。このような化合物を評価する際、アッセイ(*)時のキナーゼ反応の前に化合物と対象キナーゼとのプレインキュベーション（事前にキナーゼと化合物を反応させること）(*)を実施することにより、本来の阻害活性を算出することが可能となります。顧客からの要望に基づき、Mobility Shift Assay(*)で室温でのキナーゼ活性の安定性が確認されたキナーゼ169製品について、サービスを提供しています。通常の測定では適正な評価が難しいslow binderの評価に有益なサービスです。 当社グループは、プロファイリング(*)及び後述のスクリーニング(*)を行うために、PerkinElmer, Inc.（米国、以下「パーキンエルマー社」という）のアッセイ(*)機器（LabChip® EZ Reader）を使用しており、この測定機器を用いて自動化を図り、効率的なアッセイを行っております。 ｃ－２．スクリーニングサービス スクリーニング(*)とは、顧客から化合物(*)を預かり、当社が構築したアッセイ(*)系を用いて、特定のキナーゼ(*)に対して、阻害活性があるかどうかなど特定の性質を有するかについて一度に大量に評価し、結果を報告するサービスです。特に、数十万化合物の中からヒット化合物(*)を探索する過程で用いられる大規模アッセイ（ハイスループットスクリーニング（HTS）(*)）を効率的に実施するためには、試薬を混ぜるだけで反応が検出できるホモジニアス(*)なアッセイ系構築のノウハウが必要です。 当社グループは、上記ｃ－１．に記載の通り、平成29年12月末時点で、336製品のキナーゼ(*)のアッセイ(*)系の構築に成功しており、これらアッセイ系を用いて顧客から預かった化合物(*)のなかで特定のキナーゼに対して阻害活性があるものを選び出し、結果を報告するスクリーニングサービスを提供しております。また、当社のアッセイ系は環境への負荷を考慮して、ホモジニアス(*)で且つ放射性同位体(*)を使わないアッセイ系を複数のプラットフォーム(*)（Mobility shift assay法(*)、TR-FRET法(*)、IMAP®(*)等）で構築し、スクリーニングを実施しております。 ｄ．セルベースアッセイサービス 上記のプロファイリング(*)・スクリーニング(*)サービスは、バイオテクノロジー技術を駆使して、細胞内から抽出したキナーゼ(*)という酵素の活性（リン酸化(*)）について、キナーゼ阻害薬(*)がどのくらい阻害するかしないかを試験管の中で確認するためのものでありますが、セルベースアッセイ(*)サービスは、細胞レベルでのアッセイ(*)であり、細胞内に存在するキナーゼが、キナーゼ阻害薬によりどれくらい阻害される／されないか等を確認する評価系であります。より実際の生体内の環境に近いレベルで薬剤の効果を確認することができます。 当社グループは、平成29年12月末現在で、以下のサービス提供会社の販売代理店となり、サービスを提供しております。サービス提供会社名主なサービスの内容Advanced Cellular Dynamics（米国、ACD社）セルベースチロシンキナーゼアッセイパネルを用いたプロファイリング(*)サービス受託及びセルライン販売Cell Assay Innovations（米国、CAI社）抗リン酸化抗体を用いて細胞内の特異的なリン酸化(*)の状態を確認することができるセルベースアッセイ(*)サービスであるClariCELL™ の提供Netherlands Translational Research Center B.V.（オランダ、NTRC社）同社が開発したがん細胞パネルを用いた薬剤評価サービスであるOncolines™ や同サービスの結果に基づく薬剤併用効果を解析するサービスであるSynergyFinder™ 等の提供 これら当社グループのオンリーワン技術に基づいたセルベースアッセイ(*)サービスは、キナーゼ阻害薬(*)の研究が深化するに伴い需要が高まっており、より安価に、より迅速に、細胞レベルにおいてリン酸化(*)シグナルの状態を解析することを望む顧客において、広く利用されております。 ｅ．その他キナーゼ関連サービス 当社グループは平成28年８月にSARomics Biostructures AB（スウェーデン、サロミクス社）及びIniXium（カナダ、イニキシウム社）と販売代理店契約を締結し、サロミクス社が提供するＸ線結晶構造解析(*)サービス並びにイニキシウム社が提供する結晶化グレードタンパク質の販売等を行い、当社グループを通じ顧客に提供しております。 ｆ．ProbeX提供の安定発現細胞株 当社の連結子会社である株式会社ProbeXにおいて、相補型スプリットルシフェラーゼアッセイ技術(*)を用いたGPCR(*)阻害薬の研究に有効なGPCR安定発現細胞株ならびにタンパク質間相互作用(*)の評価に利用可能な安定発現細胞株を販売しております。顧客要望に基づいて安定発現細胞株を用いた評価系を確立する受託開発も手掛けております。 ｇ．その他 当社は、平成29年８月にEpiBiome, Inc.（米国、エピバイオーム社）と、同社が提供する腸内細菌プロファイリングサービス（EpiPhany™）に関する代理店契約を締結し、近時ヒトの健康に大きく関与しているとして注目されているマイクロバイオームと呼ばれる細菌叢の分野において、同社が有する精密な解析サービスを日本国内の顧客向けに提供しております。 ③同一の創薬基盤技術で顧客の創薬研究の支援と自社の創薬研究を行うことについて当社グループの創薬支援事業は、当社の創薬研究(*)により見出されたキナーゼ阻害薬(*)の創製に係るさまざまな技術、知見、ノウハウの集大成である「創薬基盤技術」を駆使して事業を行っています。この「創薬基盤技術」は、世界最大クラスのキナーゼコレクション、数万種類のキナーゼフォーカス化合物ライブラリー、高品質な各種アッセイ(*)プラットフォーム(*)及びキナーゼプロファイリングパネル等、キナーゼ(*)に係る創薬技術により構成されており、長年の創薬研究において培われた当社の重要な財産であります。この「創薬基盤技術」を当社の創薬研究(*)のみならず、世界の製薬企業、バイオベンチャー及び研究機関に対して提供することにより、画期的な新薬をより早く世に送り届ける一翼を担いたいとの認識から、新薬の創製を自ら行なう創薬事業と同時に他社をサポートする創薬支援事業を行っています。同時に、創薬支援事業で獲得した資金を創薬事業に融通することにより、創薬研究のスピード化を図ることもその目的としております。しかしながら、一つの会社の中に自社の知的財産を創造する機能と、他社の知的財産の創造を支援する機能が共存していることは、顧客に対して顧客情報の秘匿性の確保についての懸念を与えかねません。当社グループはプロファイリング(*)・スクリーニング(*)サービスの委託契約において、顧客からの委託を受けて行ったプロファイリング・スクリーニングの結果を用いた顧客の研究成果について、全て顧客に帰属する旨の契約を締結すると共に、顧客データへのアクセス権を厳密に設定、管理し、それらへのアクセスログをすべて記録する等、社内において全ての顧客情報の秘匿性に万全を期しており、情報セキュリティ及び管理体制の向上にも常に取り組んでいます。 (注) *を付している専門用語については、「第４ 提出会社の状況 ６ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾に用語解説を設け、説明しております。

３ 【事業の内容】(1) 事業の背景①キナーゼへの着目人ががん疾患、リウマチなどの免疫炎症疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患になると、体内では細胞の異常な増殖、分化が起こっています。この原因と考えられている分子のひとつに、細胞内外の情報伝達をつかさどるキナーゼ(*)と呼ばれる酵素があります。当社は、このキナーゼに焦点をあてて研究開発を行っております。 ②キナーゼ阻害薬の活躍がん、炎症、リウマチなどの異常な細胞の増殖を伴う疾患では、それら細胞のなかに存在する特定のキナーゼ(*)がそれら細胞の異常な増殖や分裂を引き起こしていることについて明らかになっていました。しかしながら、キナーゼは細胞の生命機能において大変重要な働きを担っているため、キナーゼを阻害する薬は副作用が強いのではないかと懸念されていました。その流れを変えたのが、平成13年に米国で販売が開始されたBCR-ABLチロシンキナーゼを阻害する慢性骨髄性白血病治療薬のGlivec® (一般名：Imatinib、製造販売元：Novartis AG)の成功です。この成功により、特定のキナーゼ(*)の働きのみを抑制する、安全で有効な分子標的治療薬(*)の研究が製薬企業で活発に進められるようになり、その後、Tarceva®（一般名：Erlotinib、製造販売元：OSI Pharmaceutical Inc.・Genentech, Inc.、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤）、Nexavar®（一般名：Sorafenib、製造販売元： Bayer AG・Onyx Pharmaceuticals,Inc. 、マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、SUTENT®（一般名：Sunitinib、製造発売元：Pfizer Inc.、マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、SPRYCEL®（一般名：Dasatinib、製造発売元：Bristol-Myers Squibb, Co. 、BCR-ABL及びSRCファミリーチロシンキナーゼのデュアル阻害剤）、ALK融合遺伝子を標的としたXALKORI®（一般名：Crizotinib、製造発売元：Pfizer Inc. ）、IMBRUVICA®（一般名：Ibrutinib、製造発売元：Janssen Pharmaceuticals, Inc.、BTK阻害薬）ならびにIBRANCE®（一般名：Palbociclib、製造発売元：Pfizer Inc.、CDK4/6阻害剤）と、次々に大型のキナーゼ阻害薬(*)が誕生し、多くの患者に届けられています。また、がん疾患のみならず免疫炎症疾患を対象としたXELJANZ®（一般名：Tofacitinib、製造発売元：Pfizer Inc. ）が、米国FDA（U.S. Food and Drug Administration）により承認されるなど、2001年から始まる相次ぐキナーゼ阻害剤の上市(*)は、低分子の分子標的薬(*)の可能性が引き続き拡がりをみせているものといえます。さらに、欧米の製薬企業のみならず、わが国の製薬企業が開発した低分子のキナーゼ阻害剤が相次いで上市されるなど、今後もブロックバスターを目指した製薬企業による開発競争は厳しさを増すものと予想されます。 さらに、がん治療の分野における画期的な進展として、オプジーボ®（一般名：Nivolumab、製造発売元：小野薬品工業株式会社等、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体）に代表されるがん免疫療法に基づく分子標的薬の相次ぐ承認が挙げられます。一部の患者では治療により寛解する等、これまでにない治療効果を挙げておりますが、これらがん免疫療法薬の効果をさらに高める治療法として、これら薬剤と他の薬剤との併用療法が注目されており、その代表的な薬剤の一つとしてキナーゼ阻害薬が注目されています。当社のキナーゼ阻害薬の医薬品候補化合物は、単剤としての効果のみならず、これら併用療法において治療効果を高める薬剤としても大いに期待されます。 上記のような分子標的薬(*)は、特定の疾患において特異的に発現している標的分子を選択的に阻害するため、効果的でかつ副作用が少ないという特徴をもっており、加えてコンパニオン診断による投薬前の事前検査を行うことで、治療効果が高いと判定された患者への投薬が可能となり、より高い安全性と治療効果をもたらし、個別化医療の実現に着実に近づくことが期待されます。現在、30を超えるキナーゼ阻害薬(*)が米国FDAにおいて承認されているとともに、世界中の製薬企業やバイオベンチャーで更に新薬が研究開発され、臨床試験段階に入っております。 （注）図中のATP(*)については、「第４ 提出会社の状況 ６ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾の用語解説をご参照願います。 ③低分子経口薬（分子標的薬）の社会的価値 細胞内にあるキナーゼ(*)という酵素をターゲットとするキナーゼ阻害薬(*)は、従来の治療薬と比較して治療効果が高く、副作用が少ないと考えられていることから、代表的な分子標的薬(*)として、世界各国の大手製薬企業や研究機関、バイオベンチャー等で研究開発が進められています。 現在、医薬品として認可され、上市(*)されている分子標的薬には、大きく分けて２種類あります。その一つが、注射により患者に投与される抗体医薬（高分子）であり、もう一つが、当社においても創薬研究(*)及び開発(*)を行っている経口の低分子阻害剤（飲み薬）であります。近年、バイオ医薬品として抗体医薬が注目を集めておりますが、主に細胞で培養し製造されるため複雑な製造工程を有しており、比較的薬価が高いものが多く、医療経済を圧迫する一因ともなっています。また注射剤であることから、患者は投与を受けるために通院を要し、肉体的な負担が比較的大きい薬といえます。他方、当社が創薬を行っている経口薬である低分子のキナーゼ阻害薬は、医師による処方により患者自身が任意の場所で飲み薬として服用できることから身体的負担が少ないだけでなく、化学合成により比較的安価に製造されるため薬価を低く抑えることができ、医療経済上においても優しいものであることから、開発途上国などを含む世界中の患者に広く提供可能な薬といえます。 さらに、抗体医薬品は高分子であることから注射による投与により主に細胞表面の分子を標的としておりますが、低分子阻害剤は経口投与により体内に吸収されて細胞内に到達し、細胞内の複雑なシグナル伝達経路に存在する分子の働きを阻害することができます。それにより、疾患の原因となっている細胞内の異常なシグナル伝達のみを阻害することができる薬剤の開発が可能となります。 (2) 事業内容当社グループは、当社（カルナバイオサイエンス株式会社）及び連結子会社（CarnaBio USA, Inc.及び株式会社ProbeX）により構成されており、「創薬支援事業」及び「創薬事業」という２つの事業を、主たる事業として手掛けております。 当社グループの事業内容及び当社と子会社の当該事業における位置づけは次のとおりであります。 区分事業内容主要な会社創薬支援事業製薬企業やバイオベンチャー、大学等の研究機関で実施される創薬研究(*)を支援するための製品・サービスを販売、提供することによって収入を獲得する事業です。具体的には、製品として、キナーゼ阻害薬(*)の創薬研究において用いられるキナーゼタンパク質(*)、キナーゼ(*)のアッセイ(*)キットを販売しております。さらに、受託サービスとして製薬企業等が研究開発した医薬品候補化合物のキナーゼに係るプロファイリング(*)及びスクリーニング(*)等の実施やキナーゼに係るアッセイ開発、並びに当社及び当社の協力会社が開発したセルベースアッセイ(*)サービスの提供等を行っております。また、株式会社ProbeXでは相補型スプリットルシフェラーゼアッセイ技術(*)に基づく安定発現細胞株の研究開発及び提供等を行っております。当社、CarnaBio USA,Inc.、株式会社ProbeX創薬事業当社の創薬研究(*)の成果物である特許等の知的財産のライセンスを製薬企業等に導出し、契約一時金収入、マイルストーン収入及びロイヤリティ収入等を獲得する事業です。自社単独及び他社・他機関と共同でキナーゼ阻害薬(*)等の基礎研究、創薬研究および開発(*)を行っております。当社 (注) セグメントは事業の区分と同一であります。 新薬の創薬ターゲットを同定し、その標的に有効な医薬品候補化合物を創製し、さらにその有効性・安全性を確かめて医薬品としてわが国の厚生労働省や米国FDA等に承認申請を行い、承認を得るまでの過程を「創薬」といいます。当社グループは、この「創薬」の中でも、特にキナーゼ阻害薬(*)を創製するための基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」をベースに、「創薬支援事業」及び「創薬事業」を展開していることが特徴です。 当社グループの事業内容の系統図は以下の通りです。 ①創薬支援事業当社グループは、製薬企業やバイオベンチャー、各種研究機関等を顧客として、これらの研究者に対してキナーゼ阻害薬(*)の創薬研究(*)において基盤となる技術、いわゆる「創薬基盤技術」に基づく製品及びサービスを提供し、これら顧客の創薬活動を支援することを目的として創薬支援事業を展開しております。特に、創薬における研究プロセスの初期段階であるヒット化合物(*)の抽出から前臨床試験の手前までの研究段階（新薬候補となる新規化合物の創製及び絞り込み）に焦点を当てて、キナーゼ阻害薬の研究開発における品質及び信頼性向上ならびにコスト圧縮や期間短縮などの効率化に寄与することを通じて、新薬の創製に貢献しています。さらに、連結子会社である株式会社ProbeXにおいて、相補型スプリットルシフェラーゼアッセイ技術(*)に基づくアッセイ(*)開発および評価サービスを提供しております。 キナーゼ阻害薬(*)等の新薬の研究開発を行うプロセスは、１）創薬ターゲットの同定、２）スクリーニング(*)及びリード化合物(*)の創出、３）リード化合物の最適化(*)といった段階を経て、前臨床試験ならびにその後の臨床試験へと進みますが、当社グループの創薬支援事業においては、これら１）、２）、３）の段階において必須となる以下の製品及びサービスを提供しております。 ａ．キナーゼタンパク質(*)ｂ．アッセイ(*)開発ｃ．プロファイリング(*)・スクリーニング(*)サービスｄ．セルベースアッセイ(*)サービスｅ．その他キナーゼ関連サービス（Ｘ線結晶構造解析(*)サービス等）ｆ．相補型スプリットルシフェラーゼアッセイ技術(*)に基づく安定発現細胞株 製薬企業が創薬競争に勝つためには、他社に先駆けて新薬を開発(*)し、医薬品としての承認を経て上市(*)する必要があります。製薬企業が創薬のスピードアップを図るためには積極的に外部のリソースを活用することが重要であるといわれており、アッセイ(*)系構築、プロファイリング(*)・スクリーニング(*)、Ｘ線結晶構造解析(*)並びにセルベースアッセイ(*)等をアウトソースする製薬企業等は増加の一途を辿っているものと思われ、創薬研究の担い手がバイオベンチャーに移行する中で、研究リソースの最適配分の観点から、これらサービスの需要は拡大基調にあると予想しており、またこれまでに存在しなかったアッセイ系やより高度化されたサービスの需要が高まっているといえます。 ＜創薬研究プロセス及び当社グループ創薬支援事業の事業領域＞ ａ．キナーゼタンパク質 当社グループは、平成28年12月末時点で357種類432製品のキナーゼタンパク質(*)（活性ミュータントキナーゼ、非活性キナーゼ及び非活性ミュータントキナーゼを除く）を製品化することに成功し、主に製薬企業向けに販売しております。具体的には、スクリーニング(*)用グレード及び結晶化用の高純度グレードキナーゼタンパク質を取り揃えており、少量（５㎍）から大量（mgレベル）まで幅広く供給できる体制を整えています。さらに、表面プラズモン共鳴 (SPR)(*)やバイオレイヤー干渉法 (BLI)(*)といった物質間の相互作用を評価する系（解析機器）で利用可能なビオチン化キナーゼタンパク質(*)についても75種類を販売しております。 平成28年12月末現在、78種127製品のチロシンキナーゼ（うち45製品は活性ミュータントキナーゼ等）、264種類290製品のセリン/スレオニンキナーゼ（うち７製品は活性ミュータントキナーゼ）及び15種類の脂質（リピッド）キナーゼ(*)、並びに８種類の非活性キナーゼ及び７種類の非活性ミュータントキナーゼについて、キナーゼタンパク質(*)の販売を行っております。特に平成28年７月１日に新発売した脂質キナーゼであるDGK（ジアシルグリセロールキナーゼ）は、当社のみが化合物評価に利用可能な活性型キナーゼタンパク質全10種類を提供できることから、全世界の新薬研究を行う製薬企業等からの注文が期待されます。 当社グループは、顧客ニーズに合致した高品質のキナーゼタンパク質(*)を製造・販売し、売上の拡大を図っております。 ｂ．アッセイ開発 当社グループは、遺伝子クローニング(*)の技術、活性のある／ないキナーゼ(*)を発現し抽出する技術、基質(*)探索及びアッセイ(*)系構築に関する各種の知見ならびに技術を蓄積しています。平成15年にヒトゲノムが解読され、これによって簡単にヒトの遺伝子を取得できるようになりましたが、高い活性を有するキナーゼを取得するには、組み換え（リコンビナント）タンパク質(*)の構造、発現細胞の選択及びその培養方法、キナーゼの高純度精製技術などのノウハウが必要です。キナーゼの活性を測るために必要な基質(*)についても、当社が保有する基質ライブラリーを用い、個々のキナーゼに対応する基質を探索したデータが蓄積されています。 これらにより平成28年12月末時点で334製品のキナーゼ(*)のアッセイキットの開発に成功し、当社で製造したキナーゼタンパク質(*)、それに適合した基質(*)、アッセイバッファー（希釈液）及びプロトコル（手順書）を一式にしたキナーゼ活性測定キットとして販売をおこなっております。その他のキナーゼについても顧客より要望があれば、カスタムでアッセイ(*)系の構築を行うサービスを提供しています。 ｃ－１．プロファイリングサービス リード化合物(*)の最適化の段階では、副作用の少ない新規医薬品候補化合物を創製するために、毒性試験等を実施し、標的とする特定のキナーゼ(*)のみを選択的に阻害し、阻害すべきでないキナーゼは阻害しない化合物(*)を見つけ出すことが重要となります。そのための、より多くのキナーゼに対し網羅的かつ迅速に阻害すべきキナーゼと阻害すべきでないキナーゼを見極める測定方法として、プロファイリング(*)が最適な方法と考えられます。 当社グループは、平成28年12月末時点で319製品のキナーゼ(*)についてプロファイリング(*)が可能です。そのうち186製品のキナーゼについては、より生体内に近いATP(*)濃度である１mMでのプロファイリングが可能です。これにより、顧客である製薬企業等は特定のキナーゼのみを阻害する選択性の高い化合物(*)を見つけることが可能となります。顧客のニーズに合わせて、顧客がキナーゼの種類を選ぶ手間を省くため、当社グループはQuickScout®パネル（MAPキナーゼ(*)カスケードのキナーゼ31種類をあらかじめ選択したプロファイリングパネル等４種類のプロファイリングパネル）を用意しています。顧客から化合物(*）をお預かりし、キナーゼに対する阻害率の測定、50％阻害濃度（IC50値）の測定を行い、結果を報告するサービス等を展開しております。当社グループのサービスを利用することで、顧客は網羅的なプロファイリングが可能となり、顧客にとって副作用の少ない新薬開発のための時間とコストを削減することが可能です。 さらに、強い阻害効果を示すキナーゼ阻害剤(*)の中には、キナーゼ(*)への結合が遅いもの（slow binder）もあることが知られています。このような化合物を評価する際、アッセイ(*)時のキナーゼ反応の前に化合物と対象キナーゼとのプレインキュベーション（事前にキナーゼと化合物を反応させること）(*)を実施することにより、本来の阻害活性を算出することが可能となります。顧客からの要望に基づき、Mobility Shift Assay(*)で室温でのキナーゼ活性の安定性が確認されたキナーゼ168製品について、サービスを提供しています。通常の測定では適正な評価が難しいslow binderの評価に有益なサービスです。 当社グループは、プロファイリング(*)及び後述のスクリーニング(*)を行うために、PerkinElmer, Inc.（米国、以下「パーキンエルマー社」という）のアッセイ(*)機器（LabChip® EZ Reader）を使用しており、この測定機器を用いて自動化を図り、効率的なアッセイを行っております。 ｃ－２．スクリーニングサービス スクリーニング(*)とは、顧客から化合物(*)を預かり、当社が構築したアッセイ(*)系を用いて、特定のキナーゼ(*)に対して、阻害活性があるかどうかなど特定の性質を有するかについて一度に大量に評価し、結果を報告するサービスです。特に、数十万化合物の中からヒット化合物(*)を探索する過程で用いられる大規模アッセイ（ハイスループットスクリーニング（HTS）(*)）を効率的に実施するためには、試薬を混ぜるだけで反応が検出できるホモジニアス(*)なアッセイ系構築のノウハウが必要です。当社グループは、上記ｃ－１．に記載の通り、平成28年12月末時点で、319製品のキナーゼ(*)のアッセイ(*)系の構築に成功しており、これらアッセイ系を用いて顧客から預かった化合物(*)のなかで特定のキナーゼに対して阻害活性があるものを選び出し、結果を報告するスクリーニングサービスを提供しております。また、当社のアッセイ系は環境への負荷を考慮して、ホモジニアス(*)で且つ放射性同位体(*)を使わないアッセイ系を複数のプラットフォーム(*)（Mobility shift assay法(*)、TR-FRET法(*)、IMAP®(*)等）で構築し、スクリーニングを実施しております。 ｄ．セルベースアッセイサービス 上記のプロファイリング(*)・スクリーニング(*)サービスは、バイオテクノロジー技術を駆使して、細胞内から抽出したキナーゼ(*)という酵素の活性（リン酸化(*)）について、キナーゼ阻害薬(*)がどのくらい阻害するかしないかを試験管の中で確認するためのものでありますが、セルベースアッセイ(*)サービスは、細胞レベルでのアッセイ(*)であり、細胞内に存在するキナーゼが、キナーゼ阻害薬によりどれくらい阻害される／されないか等を確認する評価系であります。より実際の生体内の環境に近いレベルで薬剤の効果を確認することができます。 当社グループは、平成28年12月末現在で、以下のサービス提供会社の販売代理店となり、サービスを提供しております。サービス提供会社名主なサービスの内容Advanced Cellular Dynamics（米国、ACD社）セルベースチロシンキナーゼアッセイパネルを用いたプロファイリング(*)サービス受託及びセルライン販売Cell Assay Innovations（米国、CAI社）抗リン酸化抗体を用いて細胞内の特異的なリン酸化(*)の状態を確認することができるセルベースアッセイ(*)サービスであるClariCELL™ の提供Netherlands Translational Research Center B.V.（オランダ、NTRC社）同社が開発したがん細胞パネルを用いた薬剤評価サービスであるOncolines™ や同サービスの結果に基づく薬剤併用効果を解析するサービスであるSynergyFinder™ の提供 これら当社グループのオンリーワン技術に基づいたセルベースアッセイ(*)サービスは、キナーゼ阻害薬(*)の研究が深化するに伴い需要が高まっており、より安価に、より迅速に、細胞レベルにおいてリン酸化(*)シグナルの状態を解析することを望む顧客において、広く利用されております。 ｅ．その他キナーゼ関連サービス 当社グループは平成28年８月にSARomics Biostructures AB（スウェーデン、サロミクス社）及びIniXium（カナダ、イニキシウム社）と販売代理店契約を締結し、サロミクス社が提供するＸ線結晶構造解析(*)サービス並びにイニキシウム社が提供する結晶化グレードタンパク質の販売等を行い、当社グループを通じ顧客に提供しております。 ｆ．ProbeX提供の安定発現細胞株 当社の連結子会社である株式会社ProbeXにおいて、相補型スプリットルシフェラーゼアッセイ技術(*)を用いたGPCR(*)阻害薬の研究に有効なGPCR安定発現細胞株ならびにタンパク質間相互作用(*)の評価に利用可能な安定発現細胞株を販売しております。顧客要望に基づいて安定発現細胞株を用いた評価系を確立する受託開発も手掛けております。 ②創薬事業 当社グループの創薬事業は、キナーゼ阻害薬(*)等に係る創薬研究(*)を行い、その後の開発段階である前臨床試験ならびに臨床試験を行うとともに、創薬に係る研究開発成果を製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）し、その対価として収益を獲得するというビジネスモデルに基づき事業を行っております。この対価には、製薬企業等へ導出した時点で獲得する一時金、その後の研究開発の進展に伴うマイルストーン収入、さらに新薬の上市後の売上に係るロイヤリティ収入があります。米国の創薬型バイオベンチャー企業が多く採用しているこのタイプのビジネスモデルは、創薬全体の研究開発コストを１社において負担するリスクを回避するとともに、創薬研究段階ないしは開発(*)の初期ステージにおいて、画期的な医薬品候補化合物を製薬企業等へ導出することで、創薬研究(*)のオープンイノベーションを先導するものであります。 ａ．キナーゼ阻害薬の研究開発 当社グループは、創薬事業において、新規のキナーゼ阻害薬(*)創製に係る研究開発を行っております。研究開発テーマは、特にアンメット・メディカル・ニーズの高い、いまだ十分な治療方法が確立していない疾患を中心に研究開発テーマを選定しており、特にがん、免疫炎症疾患を重点疾患領域として、画期的な新薬の創製を目指し研究開発を行っております。研究開発の体制は、自社単独で行う研究開発プロジェクトを実施するとともに、大学及び公的研究機関等とキナーゼ阻害薬(*)の共同研究開発を行っております。さらに、創薬事業において、初期の研究開発ステージ、いわば臨床試験の前期第２相（フェーズⅡa）までの研究開発を行うことを創薬の基本方針としており、コスト負担の大きい後期第２相（フェーズⅡb）以降の開発(*)は手掛けず、それ以前のいずれかの段階で製薬企業等へ導出（ライセンスアウト）するビジネスモデルを基本としています。当社グループは、自社及び共同研究開発で手掛けた医薬品候補化合物の知的財産権を製薬企業等に導出することによって、ライセンス契約締結時における契約一時金、前臨床試験や臨床試験等の各ステージを開始／完了した時、承認申請時、承認取得時等にライセンス契約に基づくマイルストーン収入、並びに新薬の上市(*)後にその売上高等に対する一定の割合をロイヤリティー収入として受け取る収益モデルを想定しております。 なお、平成28年12月末現在で、１テーマを製薬企業に導出済みであり、その他複数の研究テーマについても非臨床段階の研究開発を行っております。 ｂ．新薬の研究開発プロセスについて＜新薬の研究開発プロセス及び一般的な期間＞ ※ 当社グループの創薬事業は、上表の実線部分までのステージを手掛けることを基本方針としております。点線部以降の各ステージは、導出先の製薬企業等が手がけることになります。 (a) 創薬研究 創薬研究(*)の初期段階では、疾患に関連すると想定される遺伝子やタンパク質を標的（ターゲット）として、薬剤を用いて疾患を改善、緩和することが可能かどうかを探求する基礎研究を行います。基礎研究段階で創薬のターゲットとなりうることが確認されると、そのターゲットに対するハイスループットスクリーニング（HTS）(*)を実施し、一定の基準を満たしたヒット化合物(*)の抽出を行います。そのヒット化合物の中からさらに医薬品になる可能性のある構造を持ったリード化合物(*)の創出研究を行います。見出されたリード化合物は、試験管内でのターゲットに対する薬効や疾患モデル動物での治療効果を評価する薬理試験や毒性試験を通して、化合物構造を最適化していきます。このとき、経口吸収性、体内での安定性、蓄積性などを評価する薬物動態研究も実施し、ターゲットへの効果だけでなく薬としての特性も同時に高めていきます。そして、前臨床試験段階に進めるべき化合物を特定します。 (b) 前臨床試験 ヒトでの臨床試験を開始する前に、医薬品候補化合物を動物に投与して薬効と安全性を確認する必要があります。医薬品の承認申請に必要な前臨床試験は、薬理試験、薬物動態試験、毒性試験の３種類に大別されます。薬理試験では、創薬研究(*)で行った薬理研究をさらに詳細に検討する薬効薬理試験のほか、わが国においては厚生労働省のガイドラインに沿って安全性を評価する副次的薬理(一般薬理)・安全性薬理試験を実施します。薬物動態試験、毒性試験も、厚生労働省等の規制当局のガイドラインに準拠した形で実施され、医薬品候補化合物がヒトに投与される臨床試験に進められるか否かが判断されます。 (c) 臨床試験 前臨床試験で薬効と安全性が認められた薬剤は、実際にヒトに投与され、主作用と副作用が検討・評価されます。 第１相試験（フェーズⅠ）は、原則として同意を得た少数の健康な男性に薬剤を投与し、まず有効性よりも安全性や薬物の体内動態を確認します。 第２相試験は、前期（フェーズⅡa）及び後期（フェーズⅡb）に分かれ、前期では同意を得た少数の患者に薬剤を投与し、どのような病気や病態に効果があるかを調べます。当社ではここまでの何れかの段階までの研究開発を行い、製薬企業等へ導出する方針です。後期では、同意を得た少数の患者に薬剤を投与し、投与量や投与方法の違いによる効果の比較検討も行います。 第３相試験（フェーズⅢ）は、大規模臨床試験とも呼ばれ、数百人から数千人の患者に薬剤を投与し、既存薬と比較して薬剤の有効性と安全性を詳細に検討します。 ③同一の創薬基盤技術で顧客の創薬研究の支援と自社の創薬研究を行うことについて当社グループの創薬支援事業は、当社の創薬事業における創薬研究(*)により見出されたキナーゼ阻害薬(*)の創製に係るさまざまな技術、知見、ノウハウの集大成である「創薬基盤技術」を駆使して事業を行っています。この「創薬基盤技術」は、世界最大クラスのキナーゼコレクション、数万種類のキナーゼフォーカス化合物ライブラリー、高品質な各種アッセイ(*)プラットフォーム(*)及びキナーゼプロファイリングパネル等、キナーゼ(*)に係る創薬技術を含んでおり、長年の創薬研究において培われた当社の重要な財産であります。この「創薬基盤技術」を当社の創薬研究(*)のみならず、世界の製薬企業や研究機関に対して提供することにより、画期的な新薬をひとつでもより早く世に送り届ける一翼を担いたいとの認識から、創薬事業と同時に創薬支援事業を推進しています。同時に、創薬支援事業で獲得した資金を創薬事業に融通することにより、創薬研究のスピード化を図っています。しかしながら、一つの会社の中に自社の知的財産を創造する機能と、他社の知的財産の創造を支援する機能が共存していることは、顧客に対して顧客情報の秘匿性の確保についての懸念を与えかねません。当社グループはプロファイリング(*)・スクリーニング(*)サービスの委託契約において、顧客からの委託を受けて行ったプロファイリング・スクリーニングの結果を用いた顧客の研究成果について、全て顧客に帰属する旨の契約を締結すると共に、顧客データへのアクセス権を厳密に設定し、それらへのアクセスログをすべて記録する等、社内において全ての顧客情報の秘匿性に万全を期しており、情報セキュリティ及び管理体制の向上にも常に取り組んでいます。 (注) *を付している専門用語については、「第４ 提出会社の状況 ６ コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾に用語解説を設け、説明しております。