ＮＡＮＯホールディングス

３【事業の内容】当社グループの主たる事業は、最先端のサイエンスをいち早く治療現場へ届けるため、世界中の製薬企業にRNA医薬の開発候補アセット（IP及び物質）を提供し、世界の人々の健康に貢献することです。当社はミセル化ナノ粒子技術を活用し、ナノ粒子内に低分子などの医薬品を封入した抗がん剤を中心に、革新的な医薬品の開発を進めてまいりましたが、2023年１月、ビジネスモデルを転換いたしました。創業以来実施してまいりました低分子抗がん剤や核酸医薬開発及びDDS技術の知見を活かし、新たな治療技術として注目されるmRNAをはじめとする核酸医薬に特化し、効率的に複数のRNA医薬の創薬及び知財獲得を進め、後期臨床開発ステージに入る時点までに、臨床開発を実施可能な製薬企業にライセンスアウトいたします。当社は、mRNA医薬の研究開発に国内企業に先駆けて取り組んできた経験と実績及びこれまでに築いた豊富なネットワークを生かして、複数のパイプラインを同時並行でインキュベートしRNA治療薬を創出します。 (1）当社設立の経緯当社は、東京大学の片岡一則名誉教授、東京女子医科大学の岡野光夫名誉教授らが発明したミセル化ナノ粒子技術による医薬品の開発を目的に、1996年６月に設立されました。同教授らは、医薬品を封入したミセル化ナノ粒子が静脈内投与された場合、薬物が血中に長時間循環することにより、効果が持続する薬物キャリアとなり得ること及びがん組織等の病変部へ集積（標的化）することを示しました。2022年までに、低分子抗がん剤として、複数のパイプラインの後期臨床開発を進めてまいりましたが、実用化には至らず、開発をすべて中止いたしました。その間、DDS技術が不可欠である核酸医薬の研究も並行して実施しており、その経験を活かしたRNA創薬に特化した事業に転換することを2023年１月に決定し、新たなRNA医薬の開発候補アセットの早期ライセンスアウトモデルを推進しております。 (2）当社開発品の特長当社開発品は、siRNA・アンチセンスオリゴ核酸(ASO)・mRNAの核酸医薬の開発に特化し、特に新たな開発候補品の拡充として核酸医薬の中でも新しいモダリティとなったｍRNA医薬の創薬を中心に行っております。ｍRNA医薬とは、人工的に製造したmRNAを生体に投与し、mRNAにコードされたタンパク質を体内で発現させることにより疾患の予防もしくは治療を行う医薬品です。COVID-19の感染予防ワクチンの開発成功により、急激に市場が拡大したmRNA創薬分野ですが、感染症ワクチン以外の治療薬等の領域はこれから医薬品としての開発競争が始まっています。当社は、国内企業に先駆けて、ｍRNA創薬ビジネスモデルの旗艦プロジェクトとして、既に変形性膝関節症に対する再生医薬の開発を推進しています。今後、製薬企業や非製薬企業、アカデミア等との共同研究を推進し、新規パイプラインの拡充を推進してまいります。 (3）当社の事業展開当社は、非臨床試験や初期臨床試験を実施して得られた開発候補アセットを製薬会社等に導出し、市場に高品質のRNA医薬を効率的にもたらすRNA創薬ビジネスを展開しております。当社がRNA創薬を推進するうえで、当社のDDS抗がん剤開発および製造経験や核酸医薬の研究開発経験、さらにはこれら経験に基づく多様なDDS選択オプション（独自のポリマーDDS技術やLNPと呼ばれる脂質ナノ粒子など）により、医薬品開発に速やかに進むことが可能となる高品質なアセットを創出し導出してまいります。 ①当社の収益モデル当社は、mRNAをはじめとするRNA創薬を目指すアカデミアやバイオベンチャー、企業との共同研究を推進し、当社のRNA創薬にかかるノウハウを活かしIPを創出、非臨床試験または初期臨床試験まで実施し、医薬候補のアセットとして、後期臨床開発が実施可能な大手製薬企業等に導出いたしします。アセットの導出時に、マイルストーンを受領し、また開発に成功し販売に至った場合には、ロイヤリティを受領します。また、当社のRNA医薬開発のバリューチェーンを利用した受託ビジネスを開始しており、国内外の企業からRNA創薬の研究開発を受託します。 ②当社のパイプラインについて 本書提出日現在、当社の創薬パイプラインは以下のとおりです。（創薬パイプライン）TUG1 ASO：TUG1は、長鎖非翻訳RNA TUG1に対するASO（アンチセンスオリゴ核酸）のDDS製剤であり、名古屋大学を中心として、AMEDの革新的がん医療実用化研究事業に２期連続で採択されております。当社は、分担研究機関として治療薬の供給及び薬物動態解析などを行ってまいります。2024年２月に開始した医師主導第Ⅰ相治験は、最も悪性度が高い脳腫瘍である膠芽腫患者を対象として進められています。本治験は、予定されている４段階の用量の第３段階まで順調に進捗しており、重篤な副作用は現時点まで報告されていません。薬物動態および抗腫瘍効果についても検討中です。RUNX1 mRNA：(PrimRNA)軟骨の増殖・分化に関わる転写因子RUNX1のmRNAをミセル製剤化し膝関節内に直接投与する変形性膝関節症の進行抑制及び疼痛の軽減を実現する革新的な疾患修飾型治療薬候補で、AMEDの医療研究開発革新基盤創成事業（CiCLE）に採択されております。変形性膝関節症患者を対象とした国内の医師主導第Ⅰ相治験の準備を進めておりましたが、AMEDの承認を得て、オーストラリアにおいて企業治験として実施することとしました。これにより、2025年６月以降に治験開始申請を見込んでおります。眼科領域：2024年８月、千寿製薬株式会社と標的疾患及び治療標的を選定し、共同研究を開始しました。当社のミセルDDS製剤に加えて、LNPを用いた新たなDDS製剤の可能性についても検討を行っており、2025年中にも開発候補品を選定の予定です。免疫寛容ワクチン：花王株式会社が独自開発した免疫制御技術を用いたmRNA医薬の創製に向けた包括共同研究契約の下、免疫寛容ワクチンに関する共同プロジェクトを進めております。一番手のプロジェクトについては、2025年中に最新の競合状況などを踏まえた総合的な検討から開発候補としての採否を決定する予定です。後続のプロジェクトについても、両社合意の基に薬効試験など開始に向けた準備を進めております。PRDM14 siRNA：転写因子PRDM14に対するsiRNAのDDS製剤に関する金沢大学等との共同開発プロジェクトです。医師主導第Ⅰ相臨床治験は公益財団法人がん研究会有明病院において実施され、急性輸注反応が見られず、安全性・忍容性に優れ、その薬物動態は動物試験結果よりも良好な傾向が見られたことが報告されました。現在、治験完了に向けた手続きを進めております。PRDM14 siRNAの開発者である金沢大学がん進展制御研究所の谷口博昭先生は新たなPRDM14 siRNAの研究をAMED次世代治療・診断のための創薬基盤技術開発事業の資金を得て継続されており、当社も分担機関として継続してYBCポリマーの提供を行っております。上記の他、コムレクス®耳科用液1.5％（開発コードENT103）は、2023年６月からセオリアファーマ株式会社により販売されております。

３【事業の内容】当社グループの主たる事業は、最先端のサイエンスをいち早く治療現場へ届けるため、世界中の製薬企業にIPを提供し、世界の人々の健康に貢献することです。当社はミセル化ナノ粒子技術を活用し、ナノ粒子内に低分子などの医薬品を封入した抗がん剤を中心に、革新的な医薬品の開発を進めてまいりましたが、2023年１月、ビジネスモデルを転換いたしました。創業以来実施してまいりました低分子抗がん剤や核酸医薬開発及びDDS技術の知見を活かし、新たな治療技術として注目されるmRNAに特化し、効率的に複数のmRNA医薬の創薬及び知財獲得を進め、後期臨床開発ステージに入る時点までに、臨床開発を実施可能な製薬企業にライセンスアウトいたします。当社は、mRNA医薬の研究開発に国内企業に先駆けて取り組んできた経験と実績及びこれまでに築いた豊富なネットワークを生かして、大手製薬企業の開発体制に匹敵する開発及び事業開発体制を構築しており、多数のパイプラインを同時並行でインキュベートしmRNA治療薬のIPを継続的に創出します。 (1）当社設立の経緯当社は、東京大学の片岡一則名誉教授、東京女子医科大学の岡野光夫名誉教授らが発明したミセル化ナノ粒子技術による医薬品の開発を目的に、1996年６月に設立されました。同教授らは、医薬品を封入したミセル化ナノ粒子が静脈内投与された場合、薬物が血中に長時間循環することにより、効果が持続する薬物キャリアとなり得ること及びがん組織等の病変部へ集積（標的化）することを示しました。2022年までに、低分子抗がん剤として、複数のパイプラインの後期臨床開発を進めてまいりましたが、実用化には至らず、開発をすべて中止いたしました。その間、DDS技術が不可欠である核酸医薬の研究も並行して実施しており、その経験を活かしたmRNA創薬に特化した事業に転換することを2023年１月に決定し、新たなビジネスモデルを推進しております。 (2）当社開発品の特長当社開発品は、mRAN医薬に特化しております。ｍRNA医薬とは、人工的に製造したmRNAを生体に投与し、mRNAにコードされたタンパク質を体内で発現させることにより疾患の予防もしくは治療を行う医薬品です。COVID-19の感染予防ワクチンの開発成功により、急激に市場が拡大したmRNA創薬分野ですが、感染症ワクチン以外の治療薬等の領域はこれから医薬品としての開発競争が始まります。当社は、国内企業に先駆けて、ｍRNA創薬ビジネスモデルの旗艦プロジェクトとして、既に変形性膝関節症に対する再生医薬の開発を推進しています。今後、製薬企業や非製薬企業、アカデミア等との共同研究を推進し、新規パイプラインの拡充を推進してまいります。 (3）当社の事業展開当社は、非臨床試験を実施して得られた研究シーズを製薬会社等に導出し、市場に高品質のmRNA新薬を効率的にもたらすmRNA創薬ビジネスを展開しております。当社がmRNA創薬を推進するうえで、mRNA創薬の製造及び非臨床試験実施における包括的な業務提携関係にある株式会社アクセリード、及びIPガイア株式会社の保有するネットワークからの情報をもとに、当社保有パイプラインの導出活動をIPガイアが支援する包括的な業務提携契約を締結しております。当社はIPガイア及びアクセリードとの一体化により、大手製薬企業の創薬体制に匹敵する、研究開発及び事業開発体制を構築しており、製薬企業が求める質の高いmRNA医薬品候補を創出し、医薬品開発に速やかに進むことが可能となるアセットとして導出してまいります。 ①当社の収益モデル 当社は、mRNA創薬を目指すアカデミアやバイオベンチャー、企業との共同研究を推進し、当社のmRNA創薬にかかるノウハウを活かしIPを創出、非臨床試験まで実施し、mRMA医薬候補のアセットとして、臨床開発が実施可能な大手製薬企業等に導出いたしします。アセットの導出時に、マイルストーンを受領し、また開発に成功し販売に至った場合には、ロイヤリティを受領します。 ②当社のパイプラインについて 本書提出日現在、当社パイプラインは以下のとおりです。 （mRNA医薬パイプライン）mRNA医薬は、2023年のノーベル生理学・医学賞を受賞した新たなモダリティです。本技術は、さまざまな疾患へ展開されつつあり、COVID-19ワクチン以外の感染症予防ワクチン、がん治療ワクチン、遺伝性疾患治療薬、また組織再生医薬などにおいて臨床POCが得られてきています。当社の変形性膝関節症に対するmRNA組織再生医薬は、感染症予防ワクチン以外では国内初とも言えるものです。本品の医師主導治験は、当期中の開始を目指して規制当局と相談を進めてまいりました。その結果、本医師主導治験の開始を2024年度後半とすることとし、準備を継続しております。花王株式会社との共同研究につきましては、順調に推移しており、新たなプロジェクトの開始についても協議を進めております。今後、企業及びアカデミア等のさまざまなパートナーとの共同研究開発などによりパイプラインを拡充し、創製した開発候補の製薬企業等へのライセンスアウトを進めてまいります。 RUNX1 mRNA：アクセリード株式会社と共同で設立した株式会社PrimRNAにおいて、変形性膝関節症患者を対象とした医師主導第Ⅰ相臨床試験に向け、規制当局との相談を進めております。RUNX1のmRNAは、軟骨の増殖・分化に関わる転写因子のmRNA医薬で、変形性膝関節症の進行抑制及び疼痛の軽減を実現する革新的な疾患修飾型治療薬となり得るものです。なお、本プロジェクトは、AMEDの医療研究開発革新基盤創成事業（CiCLE）に採択されております。免疫寛容ワクチン：花王株式会社が独自開発した免疫制御技術を用いて共同で実施した研究成果に基づき、2023年11月、mRNA医薬の創製に向けた包括共同研究契約を締結いたしました。共同研究では、アレルギー疾患をはじめ数多くある免疫疾患を対象に治療ワクチンの研究から、順次、候補品を創出し、開発企業へライセンスアウトすることを目指しております。感染症予防ワクチン：名古屋大学発ベンチャーCrafton Biotechnology株式会社が研究代表機関となり、AMED先進的研究開発戦略センター（SCARDA）事業に採択された感染症mRNAワクチンの研究開発が進められております。本研究開発は、RNA医薬に欠かせないCap化技術に日本発の新しい技術を適応したものです。当社は次世代バイオ医薬品製造技術研究組合（MAB組合、神戸）などとともに分担研究機関として参画し、非臨床試験及び臨床試験を担当いたします。 （mRNA医薬以外のパイプライン）mRNA医薬以外のパイプラインの開発も継続して行っております。TUG1 ASO：脳腫瘍の中で最も悪性度が高い膠芽腫を対象とするTUG1ASOの医師主導第Ⅰ相臨床試験が2024年２月に開始され、順調に進捗しております。TUG1は、長鎖非翻訳RNA TUG1に対するASO（アンチセンスオリゴ核酸）のDDS製剤であり、名古屋大学を中心として、AMEDの革新的がん医療実用化研究事業に２期連続で採択されております。当社は、分担研究機関として治療薬の供給及び薬物動態解析などを行ってまいります。なお、2023年８月に本課題の基盤となる２件の特許について、再実施許諾権（サブライセンス権）付独占ライセンス権を獲得し、導出活動を開始しております。NC-6100：公益財団法人がん研究会有明病院において、医師主導第Ⅰ相臨床試験が実施されております。高用量コホートまで試験が進捗しており、薬物動態解析を進めております。NC-6100は、慶應義塾大学等との共同開発プロジェクトであり、転写因子PRDM14に対するsiRNAのDDS製剤です。上記の他、コムレクス®耳科用液1.5％（開発コードENT103）は、2023年６月からセオリアファーマ株式会社により販売されております。

３【事業の内容】当社グループの主たる事業は、最先端のサイエンスをいち早く治療現場へ届けるため、世界中の製薬企業にIPを提供し、世界の人々の健康に貢献することです。当社はミセル化ナノ粒子技術を活用し、ナノ粒子内に低分子などの医薬品を封入した抗がん剤を中心に、革新的な医薬品の開発を進めてまいりましたが、2023年１月、ビジネスモデルを転換いたしました。創業以来実施してまいりました低分子抗がん剤や核酸医薬開発及びDDS技術の知見を活かし、新たな治療技術として注目されるmRNAに特化し、効率的に複数のmRNA医薬の創薬及び知財獲得を進め、後期臨床開発ステージに入る時点までに、臨床開発を実施可能な製薬企業にライセンスアウトいたします。当社は、mRNA医薬の研究開発に国内企業に先駆けて取り組んできた経験と実績及びこれまでに築いた豊富なネットワークを生かして、大手製薬企業の開発体制に匹敵する開発及び事業開発体制を構築しており、多数のパイプラインを同時並行でインキュベートしmRNA治療薬のIPを継続的に創出します。 (1）当社設立の経緯当社は、東京大学の片岡一則名誉教授（現 当社取締役）、東京女子医科大学の岡野光夫名誉教授（現 当社取締役）らが発明したミセル化ナノ粒子技術による医薬品の開発を目的に、1996年６月に設立されました。同教授らは、医薬品を封入したミセル化ナノ粒子が静脈内投与された場合、薬物が血中に長時間循環することにより、効果が持続する薬物キャリアとなり得ること及びがん組織等の病変部へ集積（標的化）することを示しました。2022年までに、低分子抗がん剤として、複数のパイプラインの後期臨床開発を進めてまいりましたが、実用化には至らず、開発をすべて中止いたしました。その間、DDS技術が不可欠である核酸医薬の研究も並行して実施しており、その経験を活かしたmRNA創薬に特化した事業に転換することを2023年１月に決定し、新たなビジネスモデルを推進しております。 (2）当社開発品の特長当社開発品は、mRAN医薬に特化しております。ｍRNA医薬とは、人工的に製造したmRNAを生体に投与し、mRNAにコードされたタンパク質を体内で発現させることにより疾患の予防もしくは治療を行う医薬品です。COVID-19の感染予防ワクチンの開発成功により、急激に市場が拡大したmRNA創薬分野ですが、感染症ワクチン以外の治療薬等の領域はこれから医薬品としての開発競争が始まります。当社は、国内企業に先駆けて、ｍRNA創薬ビジネスモデルの旗艦プロジェクトとして、既に変形性膝関節症に対する再生医薬の開発を推進しています。今後、製薬企業や非製薬企業、アカデミア等との共同研究を推進し、新規パイプラインの拡充を推進してまいります。 (3）当社の事業展開当社は、非臨床試験を実施して得られた研究シーズを製薬会社等に導出し、市場に高品質のmRNA新薬を効率的にもたらすmRNA創薬ビジネスを展開しております。当社がmRNA創薬を推進するうえで、mRNA創薬の製造及び非臨床試験実施における包括的な業務提携関係にある株式会社アクセリード、及びIPガイア株式会社の保有するネットワークからの情報をもとに、当社保有パイプラインの導出活動をIPガイアが支援する包括的な業務提携契約を締結しております。当社はIPガイア及びアクセリードとの一体化により、大手製薬企業の創薬体制に匹敵する、研究開発及び事業開発体制を構築しており、製薬企業が求める質の高いmRNA医薬品候補を創出し、医薬品開発に速やかに進むことが可能となるアセットとして導出してまいります。 ①当社の収益モデル 当社は、mRNA創薬を目指すアカデミアやバイオベンチャー、企業との共同研究を推進し、当社のmRNA創薬にかかるノウハウを活かしIPを創出、非臨床試験まで実施し、mRMA医薬候補のアセットとして、臨床開発が実施可能な大手製薬企業等に導出いたしします。アセットの導出時に、マイルストーンを受領し、また開発に成功し販売に至った場合には、ロイヤリティを受領します。 ②当社のパイプラインについて 本書提出日現在、当社パイプラインは以下のとおりです。 （mRNA医薬パイプライン）RUNX1：アクセリード株式会社と共同で株式会社PrimRNAを設立し、医師主導第Ⅰ相臨床試験開始に向けた研究開発を行っております。非臨床薬効試験において良好な成績が得られましたので、非臨床安全性試験及び原薬・製剤などの準備を現在進めております。RUNX1（mRNA）は、軟骨の増殖・分化に関わる転写因子RUNX1のmRNA医薬です。軟骨組織の修復を促進することにより、変形性膝関節症の進行を抑制するとともに疼痛の軽減も実現する革新的な疾患修飾型治療薬を目指し、局組織再生mRNA医薬として研究を推進しております。本プロジェクトは、日本医療研究開発機構（AMED）の医療研究開発革新基盤創成事業に採択されております。 （mRNA医薬以外のパイプライン） これまで実施してまいりましたパイプラインの開発も継続して行っております。 コムレクス®耳科用液1.5%（開発コードENT103）：国内における中耳炎を対象とした第Ⅲ相臨床試験において、主要評価項目を達成し、2022年４月、セオリアファーマ株式会社（以下「セオリアファーマ」といいます。）が外耳炎及び中耳炎を対象に製造販売承認申請を行い、2023年3月、同社は国内製造販売承認を取得しました。 コムレクス®(開発コードENT103)はセオリアファーマとの耳鼻咽喉科領域における共同開発品で、新規耳科用抗菌薬です。2023年６月より販売を開始いたしました。 NC-6100：公益財団法人がん研究会有明病院において、再発・進行HER2陰性乳がんを対象に医師主導第Ⅰ相臨床試験を実施しております。 NC-6100は、慶應義塾大学との共同開発プロジェクトによる転写因子PRDM14に対するsiRNA DDS製剤です。 TUG1：脳腫瘍の中でも悪性度が高い膠芽腫を対象とした医師主導第Ⅰ相臨床試験開始に向け、鍵となる非臨床安全性試験を終え現在治験薬の準備などを進めております。 TUG1 ASO（ASO：アンチセンスオリゴ）は、長鎖非翻訳RNA TUG1に対するASO DDS製剤です。本プロジェクトは、名古屋大学との共同研究であり、AMEDの革新的がん医療実用化研究事業に採択されております。

３【事業の内容】当社の主たる事業は、「新たな価値を創造するとともに、人々の健康と幸福に貢献する」ため、革新的な治療薬を生み出し、有効な治療法がない患者さんに対し新たな治療を提供することです。新しいモダリティ技術による遺伝子治療製品や、独自のDDS技術を活用した核酸医薬などの臨床開発を推進し、新しいメカニズムによる難治がんの治療薬や再生医薬の提供を目指しております。現在、ENT103（中耳炎及び外耳炎）が製造販売承認申請段階にあり、VB-111（卵巣がん）が臨床第Ⅲ相試験、核酸医薬NC-6100（乳がん）が臨床第Ⅰ相試験の段階に進んでおります。 (1）当社設立の経緯当社は、東京大学の片岡一則名誉教授（現 当社取締役）、東京女子医科大学の岡野光夫名誉教授（現 当社取締役）らが発明したミセル化ナノ粒子技術による医薬品の開発を目的に、1996年６月に設立されました。同教授らは、医薬品を封入したミセル化ナノ粒子が静脈内投与された場合、薬物が血中に長時間循環することにより、効果が持続する薬物キャリア＊１となり得ること及び、がん組織等の病変部へ集積（標的化）することを示しました。当社では、同技術の応用により、従来の薬物療法の有効性と安全性を高めるとともに、これまで狙えなかったターゲット因子などを狙えることで、新しいメカニズムによる治療薬を創造できると考えており、ミセル化ナノ粒子（高分子ミセル）＊２技術のパイオニアとして同技術のポテンシャルを最大限に活かした製品開発を目指し、治療法がない、または十分には満たされていないなどのアンメットメディカルニーズを満たす疾患を中心に事業を展開しております。現在、当技術については、あらたなモダリティ技術として注目される核酸医薬におけるデリバリー技術として開発を推進しております。また、アンメットメディカルニーズの強い疾患に対し、新しい治療法を提供すべく、より画期的な製品や技術の導入なども積極的に展開しています。 (2）当社技術の特長当社コア技術は、水に溶けやすいポリマーであるポリエチレングリコール（PEG）と水に溶けにくいポリアミノ酸からなるポリマーを結合させたブロックコポリマー＊３から構成され、アミノ酸部分に薬物や核酸、その他生理活性物質を結合または吸着させることができ、これら化合物の血中における安定性を高めます。同技術を応用する医薬品開発上のメリットとして、①投与後の消失の速い薬物や核酸などの血中持続性が高まる、②徐放化により薬物の血中濃度を副作用が発現する濃度以下に制御されることで安全性が高まる、③腫瘍などへの薬物の移行量を増やすことで効果が高まる、などが期待できます。 (3）当社の事業展開当社は、コア技術を特許等の知的財産として所有しており、ナノテクノロジーを応用した創薬技術を基盤に研究開発を進め、事業化を行っております。自社技術を活用した新たなモダリティ技術である核酸医薬の開発にも進出し、再生医療分野への活用にも着手しております。一方、M&Aや提携によっても、パイプラインの拡充を図っております。後期ステージにある治療薬を獲得する、オープンイノベーションの活用により新しいモダリティや創薬シーズを獲得し新規パイプラインを創製するなどにより、切れ目のないパイプラインの構築・維持に努めております。 ①ビジネスモデルとその収益について自社製品及び導入製品（ライセンスイン）などにおいて、臨床開発を行い、自社販売することによる収入の確保、開発の途中ステージで他社へライセンスアウトすることによる契約一時金及びやマイルストーン、及びロイヤリティ収入の確保を見込んでおります。 (ⅰ）ライセンスイン他社が保有する有望な医薬品候補を導入し、当社が開発・販売することで販売収入を計上します。ただし、ライセンス元に対して契約一時金、マイルストーン、販売高に対するロイヤリティや製剤供給費用を当社が支払うことになります。ライセンスインについては、開発後期段階の有望な医薬品候補を導入するため一定の費用が発生しますが、初期段階から開発を行うよりも短期間で上市が期待でき、当社の収益に寄与するものと考えております。 (ⅱ）ライセンスアウト自社で研究開発中の医薬品候補を導出し、契約時点までの知的財産権を含む研究開発成果及び開発・販売・製造権の実施許諾に対する契約一時金、所定の開発段階に到達したときに支払われるマイルストーン収入、医薬品上市後の販売高に対するロイヤリティ収入等が計上されます。ライセンス契約による提携は、当社が保有する特許権及びノウハウについての実施許諾、さらに当社が独占的な実施権を有する特許権の再実施許諾がベースになります。ライセンス契約後の研究開発等の経費は提携先が負担することになり、当社の開発コスト及び開発リスクが軽減されます。 ②オープンイノベーションについて当社は、ミセル化ナノ粒子技術をはじめとし、大学発の研究成果（シーズ）を医薬品として実用化するために、大学又は企業などの研究機関から知的財産権のライセンスイン（独占的実施許諾権の獲得）及びこれら研究機関との共同研究を行っております。一方、上記のライセンスインをした知的財産権や共同研究の成果を提携企業に対してライセンスアウトする場合があります。また、これらの知的財産権や成果に基づき提携企業と共同開発を実施する場合もあります。それらの提携関係は下図のとおりです。 （当社作成） ③当社のパイプラインについて本書提出日現在、当社が臨床開発を進めているパイプラインは以下のとおりです。(ⅰ）VB-111Vascular Biogenics Ltd.（イスラエル）からライセンスを受けた遺伝子治療製品です。VB-111は腫瘍血管を破壊しがんを兵糧攻めにするとともに、腫瘍免疫を惹起する２つの作用を併せ持ちます。治療法がないプラチナ製剤に耐性となった卵巣がんに対する革新的な治療薬になると期待されます。開発後期ステージ製品であることから、早期の収益化が期待できると考えております。(ⅱ）ENT103セオリアファーマ株式会社との共同開発品で、外耳炎及び中耳炎を対象疾患とした抗菌点耳薬です。耳科領域において四半世紀ぶりに行われた本格的な臨床試験となり、新たな治療薬の投入が期待されます。VB-111同様に早期の収益化が期待できると考えております。 (ⅲ）NC-6300（エピルビシンミセル）エピルビシンは、乳がん、卵巣がん、胃がんなどの適応症で世界的に普及しているアントラサイクリン系抗がん剤ですが、投与を重ねると心臓疾患を引き起こすため、その使用が制限されます。当社は、がん細胞内にミセル化ナノ粒子が取り込まれた際に細胞内のpH変化に応答し、エピルビシンが一気に放出される機能を付加しました。これによりエピルビシンが持つ副作用の軽減と薬効の増強を期待できる新薬を目指しております。 ④核酸医薬パイプラインについて上述のパイプラインに続く核酸医薬パイプラインとして、以下の研究開発を推進しております。(ⅰ）NC-6100独自の核酸DDS技術を用いたsiRNA医薬であり、がん幹細胞の成長を抑制させることが期待されます。これまでの医薬品では狙えなかったターゲット分子PRDM14を標的にすることで、現在治療法がない乳がんのタイプに新たな治療の選択肢をもたらすと期待しています。治癒的切除不能又は遠隔転移を有する再発乳がんを対象に公益財団法人がん研究会有明病院において医師主導第Ⅰ相臨床試験が開始されています。独自の核酸デリバリー技術を用いたsiRNA医薬であり、がん幹細胞の成長を抑制させることが期待されます。(ⅱ）TUG1（ASO）独自の核酸DDS技術からなるアンチセンスオリゴ（ASO）医薬であり、国立大学法人東海国立大学機構名古屋大学との共同研究プロジェクトです。膠芽腫に高発現しているTUG１をASOにより抑制することで、がん細胞を細胞死に導きます。国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の革新的がん医療実用化研究事業に採択され、臨床試験入りに向けた非臨床試験を推進中です。(ⅲ）RUNX1(mRNA)独自の核酸DDS技術からなるメッセンジャーRNA（mRNA）医薬であり、軟骨の再生を誘導するRUNX1のmRNAによる変形性膝関節症の再生医薬として開発します。AMEDの医療研究開発革新基盤創成事業に採択され、アクセリード株式会社と共同で設立した株式会社PrimRNAが主体となり研究開発を推進しております。本事業では、第Ⅰ相臨床試験まで実施する計画です。 ［用語解説］(*1） 薬物キャリア薬物を封入するなどして、組織へ送達するためのシステムであり、薬物運搬体とも呼ばれます。当社のミセル化ナノ粒子や、リポソームなどが含まれます。(*2） 高分子ミセル高分子ミセルとは、水に溶けやすい部分と水に溶けにくい部分を持つブロックコポリマーから形成される球状構造体のことです。水にも油にも溶ける両親媒性ブロックコポリマーを水に溶かすと、ある濃度範囲で外側に水に溶けやすい部分、また内側に水に溶けにくい部分を向けて自己会合し、明確な内核と外殻の二重構造を持つ球状構造体を形成します。この球状構造体を高分子ミセルといいます。(*3） ポリマーポリマーとは、１種類の単位化合物の分子が重合して、分子量が１万程度以上の化合物のことです。代表的なポリマーとしてはプラスチック類が挙げられます。医薬品として使われるポリマーは、生体内で分解される性質を有するものが多く存在します。ブロックコポリマーとは、２種類以上の異なるポリマーが結合したものであり、当社のポリマーは、水に溶けやすい親水性部分がポリエチレングリコール、水に溶けにくい疎水性部分がポリアミノ酸からなるブロックコポリマーです。

３【事業の内容】当社の主たる事業は、有効な治療法がない患者さんに対し新たな治療を提供することであり、独自のDDS技術を活用した抗がん剤の開発並びに、新しいモダリティ技術である遺伝子治療製品及び核酸創薬による難治がん治療薬や組織再生を促進する医薬の開発に取り組んでおります。現在、VB-111（卵巣がん）、ENT103（中耳炎）、NC-6004（頭頸部がん）、NC-6300（軟部肉腫）、核酸医薬NC-6100（乳がん）の5つが臨床試験段階にあります。これらを含め革新的な医薬品を患者さんにお届けし、健康と幸福に貢献することを目的としております。 (1）当社設立の経緯当社は、東京大学の片岡一則名誉教授（現 当社取締役）、東京女子医科大学の岡野光夫名誉教授（現 当社取締役）らが発明したミセル化ナノ粒子技術による医薬品の開発を目的に、1996年６月に設立されました。同教授らは、医薬品を封入したミセル化ナノ粒子が静脈内投与された場合、薬物が血中に長時間循環することにより、効果が持続する薬物キャリア＊１となり得ること及び、がん組織等の病変部へ集積（標的化）することを示しました。当社では、同技術を利用した医薬品の実用化によって従来の薬物療法の有効性と安全性が高まれば、これまで期待する効果が得られなかったがん等の難治性疾患における薬物療法の有効性を高めることができると考えており、ミセル化ナノ粒子（高分子ミセル）＊２技術のパイオニアとして同技術のポテンシャルを最大限に活かした製品開発を目指し、社会的ニーズの高い疾患領域を中心に事業を展開しております。 (2）当社技術の特長当社のコア技術であるミセル化ナノ粒子は、水に溶けやすいポリマーであるポリエチレングリコール（PEG）と水に溶けにくいポリアミノ酸からなるポリマーを結合させたブロックコポリマー＊３から構成されます。ブロックコポリマーを水中で拡散すると、外側が親水性で内側が疎水性という構造を有する20～100ナノメートル（nm）＊４サイズの球状のミセルを形成します。表面がPEGで覆われたミセルの疎水性内核部分には薬物や核酸、その他の生理活性物質を封入することができ、封入した物質の血中における安定性を高めます。ミセル化ナノ粒子を応用する医薬品開発上のメリットとして、①投与後の消失の速い薬物や核酸などの血中持続性が高まる、②徐放化により薬物の血中濃度を副作用が発現する濃度以下に制御されることで安全性が高まる、③腫瘍などへの薬物の移行量を増やすことで効果が高まる、などが期待できます。 (3）当社の事業展開当社は、ミセル化ナノ粒子技術を特許等の知的財産として所有しており、ナノテクノロジーを応用した創薬技術を基盤に研究開発を進め、事業化を行っております。自社技術を活用した抗がん剤の開発に加えて、新たなモダリティ技術である核酸医薬の開発にも進出し、再生医療分野への活用にも着手しております。一方、M&Aや提携によっても、パイプラインの拡充を図っております。後期ステージにある治療薬を獲得する、オープンイノベーションの活用により新しいモダリティや創薬シーズを獲得し新規パイプラインを創製するなどにより、切れ目のないパイプラインの構築・維持に努めております。 ① ビジネスモデルとその収益について自社製品及び導入製品（ライセンスイン）などにおいて、臨床開発を行い、自社販売することによる収入の確保、開発の途中ステージで他社へライセンスアウトすることによる契約一時金及びやマイルストーン、及びロイヤリティ収入の確保を見込んでおります。 （ⅰ）ライセンスイン他社が保有する有望な医薬品候補を導入し、当社が開発・販売することで販売収入を計上します。ただし、ライセンス元に対して契約一時金、マイルストーン、販売高に対するロイヤリティや製剤供給費用を当社が支払うことになります。ライセンスインについては、開発後期段階の有望な医薬品候補を導入するため一定の費用が発生しますが、初期段階から開発を行うよりも短期間で上市が期待でき、当社の収益に寄与するものと考えております。（ⅱ）ライセンスアウト自社で研究開発中の医薬品候補を導出し、契約時点までの知的財産権を含む研究開発成果及び開発・販売・製造権の実施許諾に対する契約一時金、所定の開発段階に到達したときに支払われるマイルストーン収入、医薬品上市後の販売高に対するロイヤリティ収入等が計上されます。ライセンス契約による提携は、当社が保有する特許権及びノウハウについての実施許諾、さらに当社が独占的な実施権を有する特許権の再実施許諾がベースになります。ライセンス契約後の研究開発等の経費は提携先が負担することになり、当社の開発コスト及び開発リスクが軽減されます。 ② オープンイノベーションについて当社は、ミセル化ナノ粒子技術をはじめとし、大学発の研究成果（シーズ）を医薬品として実用化するために、大学又は企業などの研究機関から知的財産権のライセンスイン（独占的実施許諾権の獲得）及びこれら研究機関との共同研究を行っております。一方、上記のライセンスインをした知的財産権や共同研究の成果を提携企業に対してライセンスアウトする場合があります。また、これらの知的財産権や成果に基づき提携企業と共同開発を実施する場合もあります。それらの提携関係は下図のとおりです。 （当社作成） ③ 当社のパイプラインについて本書提出日現在、当社が臨床開発を進めているパイプラインは以下のとおりです。（ⅰ）VB-111Vascular Biogenics Ltd.（イスラエル）からライセンスを受けた遺伝子治療製品です。VB-111は腫瘍血管を破壊しがんを兵糧攻めにするとともに、腫瘍免疫を惹起する２つの作用を併せ持ちます。治療法がないプラチナ製剤に耐性となった卵巣がんに対する革新的な治療薬になると期待されます。開発後期ステージ製品であることから、早期の収益化が期待できると考えております。（ⅱ）ENT103セオリアファーマ株式会社との共同開発品で、中耳炎を対象疾患とした抗菌点耳薬です。耳科領域において四半世紀ぶりに行われた本格的な臨床試験となり、新たな治療薬の投入が期待されます。VB-111同様に早期の収益化が期待できると考えております。（ⅲ）NC-6004（シスプラチンミセル）シスプラチンは、その有効性により各領域のがん化学療法の中心的薬剤であり、近年は、免疫チェックポイント阻害剤の併用薬として非常に期待が高まっています。その一方でシスプラチンの腎機能障害、神経障害や催吐作用が極めて強いため、がん治療の中断を余儀なくされるなど、治療や生活の質（QOL＊５）を著しく低下させます。当社は、シスプラチンが持つこれらの副作用をミセル化により軽減し、かつ効果の増強も期待できる新薬を目指し、抗PD-1抗体との併用で臨床開発を推進しています。（ⅳ）NC-6300（エピルビシンミセル）エピルビシンは、乳がん、卵巣がん、胃がんなどの適応症で世界的に普及しているアントラサイクリン系抗がん剤ですが、投与を重ねると心臓疾患を引き起こすため、その使用が制限されます。当社は、がん細胞内にミセル化ナノ粒子が取り込まれた際に細胞内のpH変化に応答し、エピルビシンが一気に放出される機能を付加しました。これによりエピルビシンが持つ副作用の軽減と薬効の増強を期待できる新薬を目指し、臨床開発を推進しています。（ⅴ）NC-6100独自の核酸DDS技術を用いたsiRNA医薬であり、がん幹細胞の成長を抑制させることが期待されます。これまでの医薬品では狙えなかったターゲット分子PRDM14を標的にすることで、現在治療法がない乳がんのタイプに新たな治療の選択肢をもたらすと期待しています。治癒的切除不能又は遠隔転移を有する再発乳がんを対象に公益財団法人がん研究会有明病院において医師主導第Ⅰ相臨床試験が開始されています。独自の核酸デリバリー技術を用いたsiRNA医薬であり、がん幹細胞の成長を抑制させることが期待されます。 ④ 次期パイプライン候補について上述の臨床開発段階のパイプラインに続く次期のパイプライン候補として、以下の研究開発を推進しております。（ⅰ）TUG1（ASO）独自の核酸DDS技術からなるアンチセンスオリゴ（ASO）医薬であり、国立大学法人東海国立大学機構名古屋大学との共同研究プロジェクトです。膠芽腫に高発現しているTUG１をASOにより抑制することで、がん細胞を細胞死に導きます。国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の革新的がん医療実用化研究事業に採択され、非臨床試験を推進中です。（ⅱ）RUNX1(mRNA)独自の核酸DDS技術からなるメッセンジャーRNA（mRNA）医薬であり、軟骨の再生を誘導するRUNX1のmRNAによる変形性膝関節症の再生医薬として開発します。AMEDの医療研究開発革新基盤創成事業に採択され、アクセリード株式会社と共同で設立した株式会社PrimRNAが主体となり研究開発を推進します。本事業では、第Ⅰ相臨床試験まで実施する計画です。 ［用語解説］（*1） 薬物キャリア薬物を封入するなどして、組織へ送達するためのシステムであり、薬物運搬体とも呼ばれます。当社のミセル化ナノ粒子や、リポソームなどが含まれます。（*2） 高分子ミセル高分子ミセルとは、水に溶けやすい部分と水に溶けにくい部分を持つブロックコポリマーから形成される球状構造体のことです。水にも油にも溶ける両親媒性ブロックコポリマーを水に溶かすと、ある濃度範囲で外側に水に溶けやすい部分、また内側に水に溶けにくい部分を向けて自己会合し、明確な内核と外殻の二重構造を持つ球状構造体を形成します。この球状構造体を高分子ミセルといいます。（*3） ポリマーポリマーとは、１種類の単位化合物の分子が重合して、分子量が１万程度以上の化合物のことです。代表的なポリマーとしてはプラスチック類が挙げられます。医薬品として使われるポリマーは、生体内で分解される性質を有するものが多く存在します。ブロックコポリマーとは、２種類以上の異なるポリマーが結合したものであり、当社のポリマーは、水に溶けやすい親水性部分がポリエチレングリコール、水に溶けにくい疎水性部分がポリアミノ酸からなるブロックコポリマーです。（*4） ナノメートル（nm）１ナノメートルは10億分の１メートルに相当します。（*5） QOLQuality Of Lifeの略語で、主に患者の「生活の質、人生の質」を意味する言葉です。医療提供者が患者への治療効果を判定する際に、患者の人生の充実感や満足度から評価しようという考え方のことを言います。

３【事業の内容】当社の主たる事業目的は、日本発のナノテクノロジーを応用したミセル化ナノ粒子をコア技術として、主にがん領域において新しい医薬品を生み出し、社会に貢献することです。 (1）当社設立の経緯当社は、東京大学の片岡一則教授（現 当社取締役）、東京女子医科大学の岡野光夫教授（現 当社取締役）らが発明したミセル化ナノ粒子技術による医薬品の開発を目的に、1996年６月に設立されました。同教授らは、医薬品を封入したミセル化ナノ粒子が静脈内投与された場合、血中に薬物が長時間循環することができ、効果が持続する薬物キャリア（＊１）となり得ることと、がん組織等の病変部へ集積（標的化）することを示しました。当社では、同技術を利用した医薬品の実用化によって、従来の薬物療法より有効性と安全性が高まれば、これまで期待する効果が得られなかったがん等の難治性疾患の薬物療法をより有効にすることができると考えており、今後もミセル化ナノ粒子（高分子ミセル）（＊２）技術のパイオニアとして同技術のポテンシャルを最大限に活かした製品開発を目指すとともに、当面は社会的ニーズと貢献度の高い抗がん剤事業に特化したグローバル展開を行っております。 (2）当社技術の特長当社のコア技術であるミセル化ナノ粒子は、水に溶けやすい性質を示すポリエチレングリコール（PEG）からなる親水性ポリマーと水に溶けにくい性質を示すポリアミノ酸からなる疎水性ポリマーを分子レベルで結合させたブロックコポリマー（＊３）から構成されます。ブロックコポリマーを水中で拡散すると、外側が親水性で内側が疎水性という明確な二層構造を有する20～100ナノメートル（nm）（＊４）サイズの球状の集合体であるミセルを形成します。このミセルの疎水性内核部分に薬物や生理活性物質を封入することができます。アミノ酸の種類や構造を化学的に変化させることで様々な化合物に対応が可能です。表面をPEGが覆うことで血液中での安定性を確保します。ミセル化ナノ粒子を応用した医薬品開発の新薬開発上のメリットとしては、ミセル化ナノ粒子内からの薬物放出をコントロールすることで、副作用を引き起こす濃度以下に調整し安全性を高めるアプローチや、投与後の消失の速い薬物などの血中持続性を高めるアプローチ、腫瘍などへの薬物の移行量を増やすことで効果を高めるアプローチなどが期待できます。ミセル化ナノ粒子を利用した抗がん剤開発の患者に期待されるメリットとしては、患者の生存期間の延長やがん関連症状の緩和へつながる治療効果の増大、安全性の向上（＝副作用の軽減）、簡便な投与で通院治療が可能になるなどの負担軽減、日帰り治療の可能性などから医療費削減など、患者のQOL（＊５）の向上を目指します。 ＜ミセル化ナノ粒子のサイズ＞（当社作成） ＜ミセル化ナノ粒子の一例＞ (3）当社の事業展開① ビジネスモデルとその収益について当社は、ミセル化ナノ粒子技術を特許等の知的財産として所有しており、ナノテクノロジーを応用した製造技術を基盤に創薬の研究開発を進め、事業化を行っております。当社では、有用性（有効性、安全性）を向上させた、医療ニーズに応える新規医薬品の開発、提供を目指しており、パイプラインの研究・開発を進めて製品化に到達するために、事業段階に応じた展開を図っております。当社の現状のビジネスモデルは、ミセル化ナノ粒子技術を基盤とした(ⅰ)自社開発、(ⅱ)共同研究開発、(ⅲ)ライセンスアウトに加え、他社からの(ⅳ)ライセンスインの４つの形態をとっております。それぞれの内容は以下のとおりです。（ⅰ）自社開発開発医薬品の上市又は臨床開発後期段階まで自社開発を推進することにより、製品付加価値が上がり、より大きな収入を確保することができます。しかしながら、これには多額の費用と人員を要することから、下述(ⅱ)の共同研究開発、(ⅲ)のライセンスアウトへ移行することも選択肢となります。 （ⅱ）共同研究開発当社のミセル化ナノ粒子技術に興味を示した提携先とミセル製剤化に関する共同研究契約を締結する場合もあります。この場合、提携先が所有する活性成分又は開発可能な活性成分を当社のミセル化ナノ粒子技術に応用し、新規医薬品として開発を進めます。フィージビリティスタディ段階からさらに先に進め、共同研究開発契約やライセンスアウトに進展することを目指しております。 （ⅲ）ライセンスアウト(ⅰ)の自社開発又は(ⅱ)の共同研究開発の事業形態においては、研究開発の経過段階で、ライセンスアウトを行います。この場合は、ライセンス契約時点までの知的財産権を含む研究開発成果及び製造権の実施許諾に対する契約一時金（アップフロント）、所定の開発段階に到達したときに支払われるマイルストーン収入、医薬品上市後の販売高に対するロイヤリティ収入や製剤供給収入等が計上されることになります。ライセンス契約による提携は、当社が保有する特許権及びノウハウについての実施許諾、さらに当社が独占的な実施権を有する特許権の再実施許諾がベースになります。ライセンス契約後の研究開発等の経費は提携先が負担することになり、当社の開発コスト及び開発リスクが軽減されます。 （ⅳ）ライセンスイン(ⅲ)のライセンスアウトとは逆に、ミセル化ナノ粒子技術以外の他社が保有する有望な技術やパイプラインを導入し、当社が開発を行います。この場合は、当社が医薬品の承認・販売まで行うことで多額の販売収入を計上することになりますが、ライセンス元に対して当社がアップフロント、マイルストーン、販売高に対するロイヤリティや製剤供給費用を支払うことになります。よって、一定の開発段階や承認後の販売段階で(ⅲ)のライセンスアウトに移行することも選択肢となります。ライセンスインについては、開発後期段階の有望な医薬品候補を導入するため一定の費用が発生しますが、初期段階から開発を行うよりも短期間での上市が期待できるため、当社の収益の安定化に寄与するものと考えております。 各ビジネスモデルの収益については、医薬品の上市まで自社開発を行い、自社販売を行った場合、当該製品の販売による収入が計上されることとなりますが、当社においてはその段階まで進んでいるパイプラインはありません。共同研究開発の場合には、提携先からの研究開発に対する製剤技術及びノウハウの開示による対価並びにミセル原薬及び製剤の供給収入が計上されることとなり、当社においては複数のパイプラインで当該収入を得てまいりました。他社にライセンスアウトをする場合は、ライセンス契約時点までの研究開発成果に対する対価及び製剤の供給に対して提携時の契約一時金、所定の開発段階に到達したときに支払われるマイルストーン収入、開発医薬品上市後の医薬品販売高に対するロイヤリティ等の収入が計上されることになり、当社においては契約一時金や臨床試験開始に伴うマイルストーン収入を得ているパイプラインがあります。当社では、開発医薬品の上市前に上述のような他社からの契約一時金収入、マイルストーン収入及び研究開発用の製剤供給に対する対価を得ることにより、開発医薬品上市前の研究開発費の負担を軽減し、財務面のリスクの極小化を図っております。 ② 抗がん剤への特化について抗がん剤の発見と開発の分野は製薬業界の研究開発の中でも最も活発な分野のひとつであり、近年開発が進められている新薬のなかでも、抗がん剤の占める割合は高いものの、未だ製品の改良や新規開発領域の残された分野でもあります。抗がん剤の中には、世界中の医療現場で汎用されながらも、薬物自体及び製剤化のために添加されている溶解剤による副作用が問題となっているものが多数あります。その中から当社は、タキサン系、白金系及びアントラサイクリン系の抗がん剤を選び、ミセル化ナノ粒子医薬品の開発を行っております。また、がん組織への選択性を高めるために、がん標的性のある抗体（＊６）などをミセル化ナノ粒子の表面に結合させ、がん細胞への特異的な集積（アクティブターゲティング）（＊７）を狙った次世代の抗がん剤を研究・開発しております。 ③ その他領域における開発と販売についてミセル化ナノ粒子技術を応用した化粧品開発を行い、株式会社アルビオンとの共同開発に基づき、同社より販売中の化粧品原料を供給するとともに、同社との共同開発品であるスカルプトータルケア製品事業を共同で推進しております。抗がん剤以外での早期収益化に向けた他技術の取り込みによる後期ステージパイプラインの拡充にも注力しており、セオリアファーマ株式会社との間で耳鼻咽喉科領域における医薬品の共同開発を行っております。 ④ 研究機関及び提携企業との連携について当社は、大学発の研究成果（シーズ）を医薬品として実用化するために、大学又は研究機関から知的財産権のライセンスイン（独占的実施許諾権の獲得）及びこれら研究機関との共同研究を行っております。一方、上記のライセンスインをした知的財産権や共同研究の成果を提携企業に対してライセンスアウトする場合があります。また、これらの知的財産権や成果に基づき提携企業と共同開発を実施する場合もあります。それらの提携関係は下図のとおりです。 （当社作成） ⑤ 製造について当社は自社開発医薬品、提携企業との共同開発医薬品にかかわらず、原則として自社が所有又は独占的実施権を有する特許やノウハウを利用して製品（ミセル原薬及びその中間体又は最終製剤）の製造を自社で行うことを目標としております。しかしながら、自社工場を所有することはその投資の大きさ、固定費の増加等から現状では現実的ではないと考えており、既に設備を保有し、GMP（＊８）基準を満たしている医薬品製造受託企業との間で製品の製造委託契約を交わし、製品製造を委託しております。但し、委託製造といっても、全面的な委託ではなく、当社による原料供給、技術提供及び製造管理を行っており、原材料の受け入れから最終製品の品質保証まで当社が行っております。 ⑥ 医薬品開発の流れ医薬品を研究・開発する標準的な段階は以下のとおりであり、日本製薬工業協会資料を参考に表示しております。この開発段階は日米欧でほぼ共通となっております。 ＜医薬品開発の流れ＞ ＜各事業ステージの内容＞ステージ内容基礎試験合成目標とするミセル化ナノ粒子を形成するポリマーの合成、ミセル化ナノ粒子の製造及び製剤化評価試験（in vitro・in vivo）製剤の有効性及び安全性を試験管内などの人工的な条件下で確認する試験（in vitro試験）製剤の有効性及び毒性を動物を用いて予備的に確認する試験（in vivo試験）非臨床・臨床試験非臨床試験実験動物を用いて、有効性及び安全性を確認する試験臨床試験以下の各相があります。第Ⅰ相臨床試験（PⅠ）：少数健康成人（但しがんの場合は患者）を対象にして、安全性及び薬物動態を確認する試験第Ⅱ相臨床試験（PⅡ）：少数の患者を対象にして、有効性、安全性及び用法・用量を確認する試験第Ⅲ相臨床試験（PⅢ）：多数の患者を対象にして、標準治療との比較により有効性及び安全性を確認する試験製造販売承認の申請・承認新薬承認各国の審査機関による新薬の審査・承認 ⑦ 当社の主要パイプラインについて本書提出日現在、当社が研究開発を進めている主要パイプラインは以下のとおりです。（ⅰ）シスプラチンミセル（NC-6004）シスプラチンは、その有効性により各領域のがん化学療法の中心的薬剤となっています。その一方でシスプラチンの腎機能障害、神経障害や催吐作用が極めて強いため、がん患者にとって苦痛度が高く、さらに投与の際には長時間にわたる大量の輸液が必要なことから、患者の生活の質（QOL）を著しく低下させています。当社は、シスプラチンが持つこれらの副作用を軽減し、かつ抗腫瘍効果の増強も期待できる新薬を目指し、ミセル化ナノ粒子を応用した新規化合物シスプラチンミセル（NC-6004）を開発しています。 （ⅱ）エピルビシンミセル（NC-6300）エピルビシンは、乳がん、卵巣がん、胃がんなどの適応症で世界的に普及しているアントラサイクリン系抗がん剤ですが、投与を重ねると心臓疾患を引き起こすので、その使用が制限されています。当社は、その副作用を軽減するために細胞内のpH変化に応答して薬物を効果的に放出するシステムを開発しています。細胞内に薬物が結合したミセル化ナノ粒子素材（ブロックコポリマー）が取り込まれる際に、エンドソームと呼ばれる細胞膜が陥没して形成される小胞に取り込まれると考えられています。エンドソーム内のpHは酸性であることが知られており、このpHの低下により薬物とブロックコポリマーの結合が外れて、薬物が放出される作用機序を利用し、時限的かつ急激に薬物をがん細胞内に放出する効果が期待されます。 （ⅲ）VB-111Vascular Biogenics Ltd.（イスラエル）からライセンスを受けた遺伝子治療製品です。当社のミセル化ナノ粒子製剤は、腫瘍細胞を標的にした治療薬を目指しているのに対し、VB-111は腫瘍血管を標的としてがんを兵糧攻めにするとともに、腫瘍免疫を惹起する効果が期待されます。ミセル化ナノ粒子とは異なるメカニズムによる治療製品をパイプラインに持つことで、がん領域における当社の選択肢が拡がり、当社の将来的な経営基盤強化に資するものと考えております。 （ⅳ）ENT103セオリアファーマ株式会社との共同開発パイプラインです。同社が有する中耳炎を対象疾患とした抗菌点耳薬であり、抗菌活性物質濃度は従来品の10倍程度あり、高い有効性が期待されるとともに、短期間で製造販売承認を取得することも期待されます。 （ⅴ）パクリタキセルミセル（NK105）パクリタキセル（タキソール®）は乳がん、卵巣がん、肺がん、胃がんなどの適応症で世界的に普及している抗がん剤ですが、水に溶けにくいため、製剤には特殊な溶媒が使用されております。その溶媒による副作用が生じることがあり、投与時に副作用軽減のための補助薬剤（ステロイド剤、抗ヒスタミン剤及び抗潰瘍剤）を投与するなど医療現場での使いにくさがあります。当社はミセル化ナノ粒子技術を応用することにより、パクリタキセルを封入したミセル化ナノ粒子を開発しました。現在、ライセンスアウト先である日本化薬株式会社において開発が進められております。 ⑧ 次世代パイプライン候補について上述の臨床開発段階又は臨床試験計画中の主要パイプラインに続く次世代のパイプライン候補として、以下の研究開発を推進しております。ADCM（センサー結合型ミセル）ADCM（Antibody/Drug-Conjugated Micelle）は、アクティブターゲティングを可能とする次世代型プラットフォーム技術で、世界的に開発が活発化している抗体医薬ADC（Antibody Drug Conjugate：抗体薬物複合体）の課題を補う次世代型DDS技術です。標的細胞を狙ったターゲティング療法であるADCMは、がん細胞に現れる特異的な抗原を認識する抗体をミセル化ナノ粒子表面に結合し、標的細胞への選択性を高めることができます。抗体と薬物が結合した従来のミサイル療法より多くの薬物を標的細胞に届けることができるため、高い効果と副作用の軽減が期待されております。 用語解説（＊１） 薬物キャリア薬物を封入するなどして、組織へ送達するためのシステムであり、薬物運搬体とも呼ばれます。当社のミセル化ナノ粒子や、リポソームなどが含まれます。（＊２） 高分子ミセル高分子ミセルとは、水に溶けやすい部分と水に溶けにくい部分を持つブロックコポリマーから形成される球状構造体のことです。水にも油にも溶ける両親媒性ブロックコポリマーを水に溶かすと、ある濃度範囲で外側に水に溶けやすい部分、また内側に水に溶けにくい部分を向けて自己会合し、明確な内核と外殻の二重構造を持つ球状構造体を形成します。この球状構造体を高分子ミセルといいます。（＊３） ポリマーポリマーとは、１種類の単位化合物の分子が重合して、分子量が１万程度以上の化合物のことです。代表的なポリマーとしてはプラスチック類が挙げられます。医薬品として使われるポリマーは、生体内で分解される性質を有するものが多く存在します。ブロックコポリマーとは、２種類以上の異なるポリマーが結合したものであり、当社のポリマーは、水に溶けやすい親水性部分がポリエチレングリコール、水に溶けにくい疎水性部分がポリアミノ酸からなるブロックコポリマーです。（＊４） ナノメートル（nm）１ナノメートルは10億分の１メートルに相当します。（＊５） QOLQuality Of Lifeの略語で、主に患者の「生活の質、人生の質」を意味する言葉です。医療提供者が患者への治療効果を判定する際に、患者の人生の充実感や満足度から評価しようという考え方のことを言います。（＊６） 抗体抗体は、細菌やウイルスなどの抗原（免疫を誘発する物質）の刺激の結果、免疫反応によって生体内に誘導されるタンパク質で、抗原と特異的に結合する活性を持つものの総称です。（＊７） アクティブターゲティングアクティブターゲティングとは、例えば、がん細胞と選択的に結合するセンサーのような働きをする物質をミセル化ナノ粒子の表面に付けることで効率よく、積極的にがん細胞へ薬物を入れたミセル化ナノ粒子を送り届けることをいいます。センサーのような働きをする物質には抗体のような物質を使うことができます。（＊８） GMPICH（日・米・EUの３極間で、新医薬品の製造承認に際して要求される資料を共通化することによって、医薬品開発の迅速化・効率化を目指す会議）によって協議・合意決定された取り決め事項を「ICHガイドライン」と呼び、日米EUでの医薬品開発におけるガイドラインとしての役目を果たします。ICHガイドラインは以下のような構成となっており、GMPはその一部です。GLP（Good Laboratory Practice）非臨床試験の実施基準医薬品の製造販売承認申請などのために行われる安全性に関する非臨床試験データについて、信頼性を高めるための試験実施上の基準。GCP（Good Clinical Practice）臨床試験の実施基準人を対象とした臨床試験（治験）が倫理的な配慮のもとに適正かつ科学的に実施されることを目的として定められた基準。GMP（Good Manufacturing Practice）製造管理及び品質管理の基準製造所の構造設備や製造管理及び品質管理の全般にわたって、医薬品の製造を行う者が守るべき要件を定めた基準。GPMSP（Good Post Marketing Surveillance Practice）市販後の調査基準市販後調査の適切な実施と調査資料の信頼性の確保を図り、医薬品の適正使用の確保を目的として定められた基準。

３ 【事業の内容】当社の主たる事業目的は、日本発のナノテクノロジーを応用したミセル化ナノ粒子をコア技術として、主にがん領域において新しい医薬品を生み出し、社会に貢献することです。 (1) 当社設立の経緯当社は、東京大学の片岡一則教授、東京女子医科大学の岡野光夫教授（現 当社取締役）らが発明したミセル化ナノ粒子技術による医薬品の開発を目的に、代表取締役社長CEO 中冨一郎が、上記の発明者らとともに1996年６月に設立しました。同教授らは、医薬品を封入したミセル化ナノ粒子が静脈内投与された場合、血中に薬物が長時間循環することができ、効果が持続する薬物キャリア（＊１）となり得ることと、がん組織等の病変部へ集積（標的化）することを示しました。当社では、同技術を利用した医薬品の実用化によって、従来の薬物療法より有効性と安全性が高まれば、これまで期待する効果が得られなかったがん等の難治性疾患の薬物療法をより有効にすることができると考えており、今後もミセル化ナノ粒子（高分子ミセル）（＊２）技術のパイオニアとして同技術のポテンシャルを最大限に活かした製品開発を目指すとともに、当面は社会的ニーズと貢献度の高い抗がん剤事業に特化したグローバル展開を行っております。 (2) 当社技術の特長当社のコア技術であるミセル化ナノ粒子は、水に溶けやすい性質を示すポリエチレングリコール（PEG）からなる親水性ポリマーと水に溶けにくい性質を示すポリアミノ酸からなる疎水性ポリマーを分子レベルで結合させたブロックコポリマー（＊３）から構成されます。ブロックコポリマーを水中で拡散すると、外側が親水性で内側が疎水性という明確な二層構造を有する20～100ナノメートル（nm）（＊４）サイズの球状の集合体であるミセルを形成します。このミセルの疎水性内核部分に薬物や生理活性物質を封入することができます。アミノ酸の種類や構造を化学的に変化させることで様々な化合物に対応が可能です。表面をPEGが覆うことで血液中での安定性を確保します。ミセル化ナノ粒子を応用した医薬品開発の新薬開発上のメリットとしては、ミセル化ナノ粒子内からの薬物放出をコントロールすることで、副作用を引き起こす濃度以下に調整し安全性を高めるアプローチや、投与後の消失の速い薬物などの血中持続性を高めるアプローチ、腫瘍などへの薬物の移行量を増やすことで効果を高めるアプローチなどが期待できます。ミセル化ナノ粒子を利用した抗がん剤開発の患者に期待されるメリットとしては、患者の生存期間の延長やがん関連症状の緩和へつながる治療効果の増大、安全性の向上（＝副作用の軽減）、簡便な投与で通院治療が可能になるなどの負担軽減、日帰り治療の可能性などから医療費削減など、患者のQOL（＊５）の向上を目指します。 ＜ミセル化ナノ粒子のサイズ＞（当社作成） ＜ミセル化ナノ粒子の一例＞ (3) 当社の事業展開① ビジネスモデルとその収益について当社は、ミセル化ナノ粒子技術を特許等の知的財産として所有しており、ナノテクノロジーを応用した製造技術を基盤に創薬の研究開発を進め、事業化を行っています。当社では、有用性（有効性、安全性）を向上させた、医療ニーズに応える新規医薬品の開発、提供を目指しており、パイプラインの研究・開発を進めて製品化に到達するために、事業段階に応じた展開を図っております。当社の現状のビジネスモデルは、ミセル化ナノ粒子技術を基盤とした(ⅰ)自社開発、(ⅱ)共同研究開発、(ⅲ)ライセンスアウト、(ⅳ)ライセンスインの４つの形態をとっております。それぞれの内容は以下のとおりです。 (ⅰ)自社開発開発医薬品の上市もしくは臨床開発後期段階まで自社開発を推進することにより、製品付加価値が上がり、より大きい収入を確保することができます。しかしながら、これには多額の費用と人員を要することから、下述(ⅱ)の共同研究開発、(ⅲ)のライセンスアウトへ移行することも選択肢となります。 (ⅱ)共同研究開発当社のミセル化ナノ粒子製剤技術に興味を示した提携先とミセル製剤化に関する共同研究契約を締結する場合もあります。この場合、提携先が所有する活性成分又は開発可能な活性成分を当社のミセル化ナノ粒子技術に応用し、新規医薬品として開発を進めます。フィージビリティスタディ段階からさらに先に進め、共同研究開発契約やライセンスアウトに進展することを目指しております。 (ⅲ)ライセンスアウト(ⅰ)の自社開発あるいは(ⅱ)の共同研究開発の事業形態においては、研究開発の経過段階で、ライセンスアウトを行います。この場合は、ライセンス契約時点までの知的財産権を含む研究開発成果及び製造権の実施許諾に対する契約一時金（アップフロント）、所定の開発段階に到達したときに支払われるマイルストーン収入、医薬品上市後の販売高に対するロイヤリティ収入や製剤供給収入等が計上されることになります。ライセンス契約による提携は、当社が保有する特許権及びノウハウについての実施許諾、さらに当社が独占的な実施権を有する特許権の再実施許諾がベースになります。ライセンス契約後の研究開発等の経費は提携先が負担することになり、当社の開発コスト及び開発リスクが軽減されます。 (ⅳ)ライセンスイン(ⅲ)のライセンスアウトとは逆に、ミセル化ナノ粒子技術以外の他社が保有する有望な技術やパイプラインを導入し、当社が開発を行います。この場合は、当社が医薬品の承認・販売まで行えば多額の販売高を計上することになりますが、ライセンス元に対して当社がアップフロント、マイルストーン、販売高に対するロイヤリティや製剤供給費用を支払うことになります。また、一定の開発段階や承認後の販売段階で(ⅲ)のライセンスアウトに移行することもあります。ライセンスインについては、開発後期段階の有望な医薬品候補を導入するため一定の費用が発生しますが、初期段階から開発を行うよりも短期間での上市が期待できるため、当社の収益の安定化に寄与するものと考えております。 各ビジネスモデルの収益については、医薬品の上市まで自社開発を行い、自社販売を行った場合、当該製品の販売による収入が計上されることとなりますが、当社においてはその段階まで進んでいるパイプラインはありません。共同研究開発の場合には、提携先からの研究開発に対する製剤技術及びノウハウの開示による対価並びにミセル原薬及び製剤の供給収入が計上されることとなり、当社においては複数のパイプラインで当該収入を得ております。他社にライセンスアウトをする場合は、ライセンス契約時点までの研究開発成果に対する対価及び製剤の供給に対して提携時の契約一時金、所定の開発段階に到達したときに支払われるマイルストーン、開発医薬品上市後の医薬品販売高に対するロイヤリティ等の収入が計上されることになり、当社においては契約一時金や臨床試験開始に伴うマイルストーン収入を得ているパイプラインがあります。当社では、開発医薬品の上市前に上述のような他社からの契約一時金収入、マイルストーン収入及び研究開発用の製剤供給に対する対価を得ることにより、開発医薬品上市前の研究開発費の負担を軽減し、財務面のリスクの極小化を図っております。 ② 抗がん剤への特化について抗がん剤の発見と開発の分野は製薬業界の研究開発の中でも最も活発な分野のひとつであり、近年開発が進められている新薬のなかでも、抗がん剤の占める割合は高いものの、未だ製品の改良や新規開発領域の残された分野でもあります。抗がん剤の中には、世界中の医療現場で汎用されながらも、薬物自体及び製剤化のために添加されている溶解剤による副作用が問題となっているものが多数あります。その中から当社は、タキサン系、白金系及びアントラサイクリン系の抗がん剤を選び、ミセル化ナノ粒子医薬品の開発を行っております。また、がん組織への選択性を高めるために、がん標的性のある抗体（＊６）などをミセル化ナノ粒子の表面に結合させ、がん細胞への特異的な集積（アクティブターゲティング）（＊７）を狙った次世代の抗がん剤を研究・開発しております。最近では、高分子化合物のsiRNA（＊８）、あるいは各種サイトカイン（＊９）などのタンパク質医薬品の開発を行っており、体内ですみやかに分解されてしまうという体内投与時の欠点を補うミセル製剤の開発を進めています。 ③ その他領域における開発と販売についてミセル化ナノ粒子技術を応用した化粧品開発を行い、株式会社アルビオンとの共同開発に基づき、同社より販売中の化粧品原料を供給するとともに、同社との共同開発品であるスカルプトータルケア製品の販売を行っております。抗がん剤以外での早期収益化に向けた他技術の取り込みによる後期ステージパイプラインの拡充にも注力しており、セオリアファーマ株式会社との間で耳鼻科領域医薬品の共同開発を行っております。 ④ 研究機関及び提携企業との連携について当社は、大学発の研究成果（シーズ）を医薬品として実用化するために、積極的に大学あるいは国公立研究機関から知的財産権のライセンスイン（独占的実施許諾権の獲得）及びこれら研究機関との共同研究を行っております。一方、上記のライセンスインをした知的財産権や共同研究の成果を提携企業に対してライセンスアウトする場合があります。また、これらの知的財産権や成果に基づき提携企業と共同開発を実施する場合もあります。それらの提携関係は下図のとおりです。 （当社作成） ⑤ 製造について当社は自社開発医薬品、提携企業との共同開発医薬品にかかわらず、原則として自社が所有、又は独占的実施権を有する特許やノウハウを利用して製品（ミセル原薬及びその中間体、あるいは最終製剤）の製造を自社で行うことを目標としております。しかしながら、自社工場を所有することはその投資の大きさ、固定費の増加等から現状では現実的ではないと考えており、既に設備を保有し、GMP（＊10）基準を満たしている医薬品製造受託企業との間で製品の製造委託契約を交わし、製品製造を委託しております。但し、委託製造といっても、全面的な委託ではなく、当社による原料供給、技術提供及び製造管理を行っており、原材料の受け入れから最終製品の品質保証まで当社が行っております。 ⑥ 医薬品開発の流れ医薬品を研究・開発する標準的な段階は以下のとおりであり、日本製薬工業協会資料を参考に表示しております。この開発段階は日米欧でほぼ共通となっております。 ＜医薬品開発の流れ＞ ＜各事業ステージの内容＞ ステージ内容基礎試験合成目標とするミセル化ナノ粒子を形成するポリマーの合成、ミセル化ナノ粒子の製造及び製剤化評価試験(in vitro・in vivo)製剤の有効性及び安全性を試験管内などの人工的な条件下で確認する試験(in vitro試験)製剤の有効性及び毒性を動物を用いて予備的に確認する試験(in vivo試験)非臨床・臨床試験非臨床試験実験動物を用いて、有効性及び安全性を確認する試験臨床試験以下の各相があります。第Ⅰ相臨床試験（PⅠ）： 少数健康成人（但しがんの場合は患者）を対象にして、安全性及び薬物動態を確認する試験第Ⅱ相臨床試験（PⅡ）： 少数の患者を対象にして、有効性、安全性及び用法・用量を確認する試験第Ⅲ相臨床試験（PⅢ）： 多数の患者を対象にして、標準治療との比較により有効性及び安全性を確認する試験製造販売承認の申請・承認新薬承認各国の審査機関による新薬の審査・承認 ⑦ 当社の主要パイプラインについて本書提出日現在、当社が研究開発を進めている主要パイプラインは以下のとおりです。 (ⅰ)シスプラチンミセル（NC-6004）シスプラチンは、その有効性により各領域のがん化学療法の中心的薬剤となっています。その一方でシスプラチンの腎機能障害、神経障害や催吐作用が極めて強いため、がん患者にとって苦痛度が高く、さらに投与の際には長時間にわたる大量の輸液が必要なことから、患者の方々の生活の質（QOL）を著しく低下させています。当社は、シスプラチンが持つこれらの副作用を軽減し、かつ抗腫瘍効果の増強も期待できる新薬を目指し、ミセル化ナノ粒子（MediCelle®システム）を応用した新規化合物シスプラチンミセル（NC-6004）を開発しています。 (ⅱ)エピルビシンミセル（NC-6300）エピルビシンは、乳がん、卵巣がん、胃がんなどの適応症で世界的に普及しているアントラサイクリン系抗がん剤ですが、投与を重ねると心臓疾患を引き起こすので、その使用が制限されています。当社は、その副作用を軽減するために細胞内のpH変化に応答して薬物を効果的に放出するシステムを開発しています。細胞内に薬物が結合したミセル化ナノ粒子素材（ブロックコポリマー）が取り込まれる際に、エンドソームと呼ばれる細胞膜が陥没して形成される小胞に取り込まれると考えられています。エンドソーム内のpHは酸性であることが知られており、このpHの低下により薬物とブロックコポリマーの結合が外れて、薬物が放出される作用機序を利用し、時限的かつ急激に薬物をがん細胞内に放出する効果が期待されます。 (ⅲ)VB-111Vascular Biogenics Ltd.（イスラエル）からライセンスを受けた遺伝子治療薬です。当社のミセル化ナノ粒子製剤は、腫瘍細胞を標的にした治療薬を目指しているのに対し、VB-111は腫瘍血管を標的としてがんを兵糧攻めにするとともに、腫瘍免疫を惹起する効果が期待されます。ミセル化ナノ粒子とは異なるメカニズムによる治療薬をパイプラインに持つことで、がん領域における当社の選択肢が拡がり、当社の将来的な経営基盤強化に資するものと考えております。 (ⅳ)ENT103セオリアファーマ株式会社との共同開発パイプラインです。同社が有する中耳炎を対象疾患とした抗菌点耳薬であり、抗菌活性物質濃度は従来品の10倍程度あり、高い有効性が期待されるとともに、短期間で製造販売承認を取得することも期待されます。 (ⅴ)パクリタキセルミセル（NK105）パクリタキセル（タキソール®）は乳がん、卵巣がん、肺がん、胃がんなどの適応症で世界的に普及している抗がん剤ですが、水に溶けにくいため、製剤化にはアルコールを基にした特殊な溶媒が使用されております。その溶媒による副作用が生じることがあり、投与時に副作用軽減のための補助薬剤（ステロイド剤、抗ヒスタミン剤及び抗潰瘍剤）を投与するなど医療現場での使いにくさがあります。当社はミセル化ナノ粒子技術（NanoCap®システム）を応用することにより、パクリタキセルを封入したミセル化ナノ粒子を開発しました。現在、ライセンスアウト先である日本化薬株式会社において開発が進められております。 （注）「MediCelle®」及び「NanoCap®」は当社の登録商標です。 ⑧ 次世代パイプライン候補について上述の臨床開発段階又は臨床試験計画中の主要パイプラインに続く次世代のパイプライン候補として、以下の研究開発を推進しております。 (ⅰ)ADCM（センサー結合型ミセル）ADCM（Antibody/Drug-Conjugated Micelle）は、アクティブターゲティングを可能とする次世代型プラットフォーム技術で、世界的に開発が活発化している抗体医薬ADC（Antibody Drug Conjugate：抗体薬物複合体）の課題を補う次世代型DDS技術です。標的細胞を狙ったターゲティング療法であるADCMは、がん細胞に現れる特異的な抗原を認識する抗体をミセル化ナノ粒子表面に結合し、標的細胞への選択性を高めることができます。抗体と薬物が結合した従来のミサイル療法より多くの薬物を標的細胞に届けることができるため、高い効果と副作用の軽減が期待されております。 (ⅱ)siRNAミセルsiRNAなどの核酸医薬は血中に投与すると直ちに代謝を受けて血中から速やかに消失し、充分な薬効を期待できず、医薬品として開発する場合は血中での安定化が必要不可欠となっております。当社では、siRNAなどの核酸医薬をミセル化ナノ粒子へ封入する技術で血中での安定化を図ります。また、がんや炎症部位に選択的に薬物を運ぶことで薬効を高めることが期待されます。 用語解説（＊１）薬物キャリア薬物を封入するなどして、組織へ送達するためのシステムであり、薬物運搬体とも呼ばれます。当社のミセル化ナノ粒子や、リポソームなどが含まれます。 （＊２）高分子ミセル高分子ミセルとは、水に溶けやすい部分と水に溶けにくい部分を持つブロックコポリマーから形成される球状構造体のことです。水にも油にも溶ける両親媒性ブロックコポリマーを水に溶かすと、ある濃度範囲で外側に水に溶けやすい部分、また内側に水に溶けにくい部分を向けて自己会合し、明確な内核と外殻の二重構造を持つ球状構造体を形成します。この球状構造体を高分子ミセルといいます。 （＊３）ポリマーポリマーとは、１種類の単位化合物の分子が共有結合して、分子量が１万程度以上の化合物のことです。代表的なポリマーとしてはプラスチック類が挙げられます。医薬品として使われるポリマーは、生体内で分解される性質を有するものが多く存在します。ブロックコポリマーとは、２種類以上の異なるポリマーが結合したものであり、当社のポリマーは、水に溶けやすい親水性部分がポリエチレングリコール、水に溶けにくい疎水性部分がポリアミノ酸からなるブロックコポリマーです。 （＊４）ナノメートル（nm）１ナノメートルは10億分の１メートルに相当します。 （＊５）QOLQuality Of Lifeの略語で、主に患者の「生活の質、人生の質」を意味する言葉です。医療提供者が患者への治療効果を判定する際に、患者の人生の充実感や満足度から評価しようという考え方のことを言います。 （＊６）抗体抗体は、細菌やウイルスなどの抗原（免疫を誘発する物質）の刺激の結果、免疫反応によって生体内に誘導されるタンパク質で、抗原と特異的に結合する活性を持つものの総称です。 （＊７）アクティブターゲティングアクティブターゲティングとは、例えば、がん細胞と選択的に結合するセンサーのような働きをする物質をミセル化ナノ粒子の表面に付けることで効率よく、積極的にがん細胞へ薬物を入れたミセル化ナノ粒子を送り届けることをいいます。センサーのような働きをする物質には抗体のような物質を使うことができます。 （＊８）siRNAsiRNAとは、標的となる遺伝子の一部と同じ配列を有する短い二本鎖RNAのことで、遺伝子の働きを強力に抑制する特徴を有しています。がんなどの疾患では、疾患に関係する遺伝子が過剰に働くことが原因とされているものが多いため、標的遺伝子を強力に抑制することができるsiRNAは、次世代の核酸医薬として、近年特に期待が高まっています。 （＊９）サイトカインサイトカインとは、体の中の細胞から放出される、体の機能を制御するタンパク質の総称です。免疫機能、抗腫瘍作用、造血機能などを制御する機能を有するものが知られています。 （＊10）GMPICH（日・米・EUの３極間で、新医薬品の製造承認に際して要求される資料を共通化することによって、医薬品開発の迅速化・効率化を目指す会議）によって協議・合意決定された取り決め事項を「ICHガイドライン」と呼び、日米EUでの医薬品開発におけるガイドラインとしての役目を果たします。ICHガイドラインは以下のような構成となっており、GMPはその一部です。GLP（Good Laboratory Practice）非臨床試験の実施基準医薬品の製造販売承認申請などのために行われる安全性に関する非臨床試験データについて、信頼性を高めるための試験実施上の基準。GCP（Good Clinical Practice）臨床試験の実施基準人を対象とした臨床試験（治験）が倫理的な配慮のもとに適正かつ科学的に実施されることを目的として定められた基準。GMP（Good Manufacturing Practice）製造管理及び品質管理の基準製造所の構造設備や製造管理及び品質管理の全般にわたって、医薬品の製造を行う者が守るべき要件を定めた基準。GPMSP（Good Post Marketing Surveillance Practice）市販後の調査基準市販後調査の適切な実施と調査資料の信頼性の確保を図り、医薬品の適正使用の確保を目的として定められた基準。

３ 【事業の内容】当社の主たる事業目的は、日本発のナノテクノロジーを応用したミセル化ナノ粒子をコア技術として、主にがん領域において新しい医薬品を生み出し、社会に貢献することです。 (1) 当社設立の経緯当社は、東京大学の片岡一則教授、東京女子医科大学の岡野光夫教授（現 当社取締役）らが発明したミセル化ナノ粒子技術による医薬品の開発を目的に、代表取締役社長CEO 中冨一郎が、上記の発明者らとともに平成８年６月に設立しました。同教授らは、医薬品を封入したミセル化ナノ粒子が静脈内投与された場合、血中に薬物が長時間循環することができ、効果が持続する薬物キャリア（＊１）となり得ることと、がん組織等の病変部へ集積（標的化）することを示しました。当社では、同技術を利用した医薬品の実用化によって、従来の薬物療法より有効性と安全性が高まれば、これまで期待する効果が得られなかったがん等の難治性疾患の薬物療法をより有効にすることができると考えており、今後もミセル化ナノ粒子（高分子ミセル）（＊２）技術のパイオニアとして同技術のポテンシャルを最大限に活かした製品開発を目指すとともに、当面は社会的ニーズと貢献度の高い抗がん剤事業に特化したグローバル展開を行っております。 (2) 当社技術の特長当社のコア技術であるミセル化ナノ粒子は、水に溶けやすい性質を示すポリエチレングリコール（PEG）からなる親水性ポリマーと水に溶けにくい性質を示すポリアミノ酸からなる疎水性ポリマーを分子レベルで結合させたブロックコポリマー（＊３）から構成されます。ブロックコポリマーを水中で拡散すると、外側が親水性ポリマーで内側が疎水性ポリマーという明確な二層構造を有する20～100ナノメートル（nm）（＊４）サイズの球状の集合体であるミセルを形成します。このミセルの疎水性内核部分に薬物や生理活性物質を封入することができます。アミノ酸の種類や構造を化学的に変化させることで様々な化合物に対応が可能です。表面をPEGが覆うことで血液中での安定性を確保します。ミセル化ナノ粒子を応用した医薬品開発の新薬開発上のメリットとしては、ミセル化ナノ粒子内からの薬物放出をコントロールすることで、副作用を引き起こす濃度以下に調整し安全性を高めるアプローチや、投与後の消失の速い薬物などの血中持続性を高めるアプローチ、腫瘍などへの薬物の移行量を増やすことで効果を高めるアプローチなどが期待できます。ミセル化ナノ粒子を利用した抗がん剤開発の患者に期待されるメリットとしては、患者の生存期間の延長やがん関連症状の緩和へつながる治療効果の増大、安全性の向上（＝副作用の軽減）、簡便な投与で通院治療が可能になるなどの負担軽減、日帰り治療の可能性などから医療費削減など、患者のQOL（＊５）の向上を目指します。 ＜ミセル化ナノ粒子のサイズ＞（当社作成） ＜ミセル化ナノ粒子の一例＞ (3) 当社の事業展開①ビジネスモデルとその収益について当社は、ミセル化ナノ粒子技術を特許等の知的財産として所有しており、ナノテクノロジーを応用した製造技術を基盤に創薬の研究開発を進め、事業化を行っています。当社では、有用性（有効性、安全性）を向上させた、医療ニーズに応える新規医薬品の開発、提供を目指しており、パイプラインの研究・開発を進めて製品化に到達するために、事業段階に応じた展開を図っております。当社の現状のビジネスモデルは、ミセル化ナノ粒子技術を基盤とした(ⅰ)自社開発、(ⅱ)共同研究開発、(ⅲ)ライセンスアウト、(ⅳ)ライセンスインの４つの形態をとっております。それぞれの内容は以下の通りです。 (ⅰ)自社開発極力製品付加価値を上げてより大きい収入を確保するため、開発医薬品の上市もしくは臨床開発後期段階まで、可能な限り自社開発を推進する方針であり、ワールドワイドな臨床試験を当社主導により展開し、医薬品としての承認・上市を目指す計画です。ただし、これには多額の費用と人員を要することから、共同開発先やライセンスアウト先の探索を行う一方、薬物候補の選択と合成、製剤、薬効に関する検討を行った後、非臨床試験及び臨床試験を行い、臨床試験で有用性を証明できた段階で下述(ⅲ)のライセンスアウトに移行していくことが適切な選択となります。 (ⅱ)共同研究開発当社のミセル化ナノ粒子製剤技術に興味を示した提携先とミセル製剤化に関する共同研究契約を締結する場合もあります。この場合、提携先が所有する活性成分又は開発可能な活性成分を当社のミセル化ナノ粒子技術に応用し、新規医薬品として開発を進めます。フィージビリティスタディ段階からさらに先に進め、共同研究開発契約やライセンスアウトに進展することを目指しております。 (ⅲ)ライセンスアウト(ⅰ)の自社開発あるいは(ⅱ)の共同研究開発の事業形態においては、研究開発の経過段階で、ライセンスアウトを行います。この場合は、ライセンス契約時点までの知的財産権を含む研究開発成果及び製造権の実施許諾に対する契約一時金（アップフロント）、所定の開発段階に到達したときに支払われるマイルストーン収入、医薬品上市後の販売高に対するロイヤリティ収入や製剤供給収入等が計上されることになります。ライセンス契約による提携は、当社が保有する特許権及びノウハウについての実施許諾、さらに当社が独占的な実施権を有する特許権の再実施許諾がベースになります。ライセンス契約後の研究開発等の経費は提携先が負担することになり、当社の開発コスト及び開発リスクが軽減されます。 (ⅳ)ライセンスイン(ⅲ)のライセンスアウトとは逆に、ミセル化ナノ粒子技術以外の他社が保有する有望な技術やパイプラインを導入し、当社が開発を行います。この場合は、当社が医薬品の承認・販売まで行えば多額の販売高を計上することになりますが、ライセンス元に対して当社がアップフロント、マイルストーン、販売高に対するロイヤリティや製剤供給費用を支払うことになります。また、一定の開発段階や承認後の販売段階で(ⅲ)のライセンスアウトに移行することもあります。ライセンスインについては、開発後期段階の有望な医薬品候補を導入するため一定の費用が発生しますが、初期段階から開発を行うよりも短期間での上市が期待できるため、当社の収益の安定化に寄与するものと考えております。 各ビジネスモデルの収益については、医薬品の上市まで自社開発を行い、自社販売を行った場合、当該製品の販売による収入が計上されることとなりますが、当社においてはその段階まで進んでいるパイプラインはありません。共同研究開発の場合には、提携先からの研究開発に対する製剤技術及びノウハウの開示による対価並びにミセル原薬及び製剤の供給収入が計上されることとなり、当社においては複数のパイプラインで当該収入を得ております。他社にライセンスアウトをする場合は、ライセンス契約時点までの研究開発成果に対する対価及び製剤の供給に対して提携時の契約一時金、所定の開発段階に到達したときに支払われるマイルストーン、開発医薬品上市後の医薬品販売高に対するロイヤリティ等の収入が計上されることになり、当社においては契約一時金や臨床試験開始に伴うマイルストーン収入を得ているパイプラインがあります。当社では、開発医薬品の上市前に上述のような他社からの契約一時金収入、マイルストーン収入及び研究開発用の製剤供給に対する対価を得ることにより、開発医薬品上市前の研究開発費の負担を軽減し、財務面のリスクの極小化を図っております。 ②抗がん剤への特化について抗がん剤の発見と開発の分野は製薬業界の研究開発の中でも最も活発な分野のひとつであり、近年開発が進められている新薬のなかでも、抗がん剤の占める割合は高いものの、未だ製品の改良や新規開発領域の残された分野でもあります。抗がん剤の中には、世界中の医療現場で汎用されながらも、薬物自体及び製剤化のために添加されている溶解剤による副作用が問題となっているものが多数あります。その中から当社は、タキサン系、白金系及びアントラサイクリン系の抗がん剤を選び、ミセル化ナノ粒子医薬品の開発を行っております。また、がん組織への選択性を高めるために、がん標的性のある抗体（＊６）などをミセル化ナノ粒子の表面に結合させ、がん細胞への特異的な集積（アクティブターゲティング）（＊７）を狙った次世代の抗がん剤を研究・開発しております。最近では、高分子化合物のsiRNA（＊８）、あるいは各種サイトカイン（＊９）などのタンパク質医薬品の開発を行っており、体内ですみやかに分解されてしまうという体内投与時の欠点を補うミセル製剤の開発を進めています。また、ミセル化ナノ粒子技術を応用した化粧品開発を行い、株式会社アルビオンとの共同開発に基づき、同社より販売中の化粧品原料を供給するとともに、同社との共同開発品であるスカルプトータルケア製品の販売を行っております。 ③研究機関及び提携企業との連携について当社は、大学発の研究成果（シーズ）を医薬品として実用化するために、積極的に大学あるいは国公立研究機関から知的財産権のライセンスイン（独占的実施許諾権の獲得）及びこれら研究機関との共同研究を行っております。一方、上記のライセンスインをした知的財産権や共同研究の成果を提携企業に対してライセンスアウトする場合があります。また、これらの知的財産権や成果に基づき提携企業と共同開発を実施する場合もあります。それらの提携関係は下図の通りです。 （当社作成） ④製造について当社は自社開発医薬品、提携企業との共同開発医薬品にかかわらず、原則として自社が所有、又は独占的実施権を有する特許やノウハウを利用して製品（ミセル原薬及びその中間体、あるいは最終製剤）の製造を自社で行うことを目標としております。しかしながら、自社工場を所有することはその投資の大きさ、固定費の増加等から現状では現実的ではないと考えており、既に設備を保有し、GMP（＊10）基準を満たしている医薬品受託企業との間で製品の製造委託契約を交わし、製品製造を委託しております。但し、委託製造といっても、全面的な委託ではなく、当社による原料供給、技術提供及び製造管理を行っており、原材料の受け入れから最終製品の品質保証まで当社が行っております。 ⑤医薬品開発の流れ医薬品を研究・開発する標準的な段階は以下の通りであり、日本製薬工業協会資料を参考に表示しております。この開発段階は日米欧でほぼ共通となっております。 ＜医薬品開発の流れ＞ ＜各事業ステージの内容＞ ステージ内容基礎試験合成目標とするミセル化ナノ粒子を形成するポリマーの合成、ミセル化ナノ粒子の製造及び製剤化評価試験(in vitro・in vivo)製剤の有効性及び安全性を試験管内などの人工的な条件下で確認する試験(in vitro試験)製剤の有効性及び毒性を動物を用いて予備的に確認する試験(in vivo試験)非臨床・臨床試験非臨床試験実験動物を用いて、有効性及び安全性を確認する試験臨床試験以下の各相があります。第Ⅰ相臨床試験（PⅠ）： 少数健康成人（但しがんの場合は患者）を対象にして、安全性及び薬物動態を確認する試験第Ⅱ相臨床試験（PⅡ）： 少数の患者を対象にして、有効性、安全性及び用法・用量を確認する試験第Ⅲ相臨床試験（PⅢ）： 多数の患者を対象にして、標準治療との比較により有効性及び安全性を確認する試験製造販売承認の申請・承認新薬承認各国の審査機関による新薬の審査・承認 ⑥当社の主要パイプラインについて本書提出日現在、当社が研究開発を進めている主要パイプラインは以下の通りです。 (ⅰ)シスプラチンミセル（NC-6004）シスプラチンは、その有効性により各領域のがん化学療法の中心的薬剤となっています。その一方でシスプラチンの腎機能障害、神経障害や催吐作用が極めて強いため、がん患者にとって苦痛度が高く、さらに投与の際には長時間にわたる大量の輸液が必要なことから、患者の方々の生活の質（QOL）を著しく低下させています。当社は、シスプラチンが持つこれらの副作用を軽減し、かつ抗腫瘍効果の増強も期待できる新薬を目指し、ミセル化ナノ粒子（MediCelle®システム）を応用した新規化合物シスプラチンミセル（NC-6004）を開発しています。 (ⅱ)ダハプラチンミセル（NC-4016）オキサリプラチンは、世界的に大腸がんの標準的薬剤として成功を収めている抗がん剤ですが、「いつも手足がしびれるような感じ」がするというような末梢神経障害が現れることが知られており、治療中止の大きな要因になっています。オキサリプラチンは生体内で抗がん活性のより強いダハプラチンに変換されますが、当社ではこのダハプラチンをミセル化ナノ粒子へ結合・封入（MediCelle®システム）することで、オキサリプラチンが持つ上述の副作用を軽減し、かつ抗腫瘍効果の増強も期待できる新規の抗がん剤が開発できると考えています。 (ⅲ)エピルビシンミセル（NC-6300）エピルビシンは、乳がん、卵巣がん、胃がんなどの適応症で世界的に普及しているアントラサイクリン系抗がん剤ですが、投与を重ねると心臓疾患を引き起こすので、その使用が制限されています。当社は、その副作用を軽減するために細胞内のpH変化に応答して薬物を効果的に放出するシステムを開発しています。細胞内に薬物が結合したミセル化ナノ粒子素材（ブロックコポリマー）が取り込まれる際に、エンドソームと呼ばれる細胞膜が陥没して形成される小胞に取り込まれると考えられています。エンドソーム内のpHは酸性であることが知られており、このpHの低下により薬物とブロックコポリマーの結合が外れて、薬物が放出される作用機序を利用し、時限的かつ急激に薬物をがん細胞内に放出する効果が期待されます。 (ⅳ)VB-111Vascular Biogenics Ltd.（イスラエル）からライセンスを受けた遺伝子治療薬です。当社のミセル化ナノ粒子製剤は、腫瘍細胞を標的にした治療薬を目指しているのに対し、VB-111は腫瘍血管を標的としてがんを兵糧攻めにするとともに、腫瘍免疫を惹起する効果が期待されます。ミセル化ナノ粒子とは異なるメカニズムによる治療薬をパイプラインに持つことで、がん領域における当社の選択肢が拡がり、当社の将来的な経営基盤強化に資するものと考えております。 (ⅴ)パクリタキセルミセル（NK105）パクリタキセル（タキソール®）は乳がん、卵巣がん、肺がん、胃がんなどの適応症で世界的に普及している抗がん剤ですが、水に溶けにくいため、製剤化にはアルコールを基にした特殊な溶媒が使用されております。その溶媒による副作用が生じることがあり、投与時に副作用軽減のための補助薬剤（ステロイド剤、抗ヒスタミン剤及び抗潰瘍剤）を投与するなど医療現場での使いにくさがあります。当社はミセル化ナノ粒子技術（NanoCap®システム）を応用することにより、パクリタキセルを封入したミセル化ナノ粒子を開発しました。 （注）「MediCelle®」及び「NanoCap®」は当社の登録商標です。 ⑦次世代パイプライン候補について上述の臨床開発段階又は臨床試験計画中の主要パイプラインに続く次世代のパイプライン候補として、以下の研究開発を推進しております。 (ⅰ)ADCM（センサー結合型ミセル）ADCM（Antibody/Drug-Conjugated Micelle）は、アクティブターゲティングを可能とする次世代型プラットフォーム技術で、世界的に開発が活発化している抗体医薬ADC（Antibody Drug Conjugate：抗体薬物複合体）の課題を補う次世代型DDS技術です。標的細胞を狙ったターゲティング療法であるADCMは、がん細胞に現れる特異的な抗原を認識する抗体をミセル化ナノ粒子表面に結合し、標的細胞への選択性を高めることができます。抗体と薬物が結合した従来のミサイル療法より多くの薬物を標的細胞に届けることができるため、高い効果と副作用の軽減が期待されております。 (ⅱ) siRNAミセルsiRNAなどの核酸医薬は血中に投与すると直ちに代謝を受けて血中から速やかに消失し、充分な薬効を期待できず、医薬品として開発する場合は血中での安定化が必要不可欠となっております。当社では、siRNAなどの核酸医薬をミセル化ナノ粒子へ封入する技術（NanoFect®システム）で血中での安定化を図ります。また、がんや炎症部位に選択的に薬物を運ぶことで薬効を高めることが期待されます。 （注）「NanoFect®」は当社の登録商標です。 ⑧化粧品事業の展開について当社は、コア技術であるミセル化ナノ粒子技術の医薬品事業以外への応用を目指しており、特に化粧品事業への展開を推進しております。株式会社アルビオンと共同開発した化粧品の原材料を供給しております。また、同社との共同開発製品であるスカルプトータルケア製品を当社が販売しております。 用語解説（＊１）薬物キャリア薬物を封入するなどして、組織へ送達するためのシステムであり、薬物運搬体とも呼ばれます。当社のミセル化ナノ粒子や、リポソームなどが含まれます。 （＊２）高分子ミセル高分子ミセルとは、水に溶けやすい部分と水に溶けにくい部分を持つブロックコポリマーから形成される球状構造体のことです。水にも油にも溶ける両親媒性ブロックコポリマーを水に溶かすと、ある濃度範囲で外側に水に溶けやすい部分、また内側に水に溶けにくい部分を向けて自己会合し、明確な内核と外殻の二重構造を持つ球状構造体を形成します。この球状構造体を高分子ミセルといいます。 （＊３）ポリマーポリマーとは、１種類の単位化合物の分子が共有結合して、分子量が１万程度以上の化合物のことです。代表的なポリマーとしてはプラスチック類が挙げられます。医薬品として使われるポリマーは、生体内で分解される性質を有するものが多く存在します。ブロックコポリマーとは、２種類以上の異なるポリマーが結合したものであり、当社のポリマーは、水に溶けやすい親水性部分がポリエチレングリコール、水に溶けにくい疎水性部分がポリアミノ酸からなるブロックコポリマーです。 （＊４）ナノメートル（nm）１ナノメートルは10億分の１メートルに相当します。 （＊５）QOLQuality Of Lifeの略語で、主に患者の「生活の質、人生の質」を意味する言葉です。医療提供者が患者への治療効果を判定する際に、患者の人生の充実感や満足度から評価しようという考え方のことを言います。 （＊６）抗体抗体は、細菌やウイルスなどの抗原（免疫を誘発する物質）の刺激の結果、免疫反応によって生体内に誘導されるタンパク質で、抗原と特異的に結合する活性を持つものの総称です。 （＊７）アクティブターゲティングアクティブターゲティングとは、例えば、がん細胞と選択的に結合するセンサーのような働きをする物質をミセル化ナノ粒子の表面に付けることで効率よく、積極的にがん細胞へ薬物を入れたミセル化ナノ粒子を送り届けることをいいます。センサーのような働きをする物質には抗体のような物質を使うことができます。 （＊８）siRNAsiRNAとは、標的となる遺伝子の一部と同じ配列を有する短い二本鎖RNAのことで、遺伝子の働きを強力に抑制する特徴を有しています。がんなどの疾患では、疾患に関係する遺伝子が過剰に働くことが原因とされているものが多いため、標的遺伝子を強力に抑制することができるsiRNAは、次世代の核酸医薬として、近年特に期待が高まっています。 （＊９）サイトカインサイトカインとは、体の中の細胞から放出される、体の機能を制御するタンパク質の総称です。免疫機能、抗腫瘍作用、造血機能などを制御する機能を有するものが知られています。 （＊10）GMPICH（日・米・EUの３極間で、新医薬品の製造承認に際して要求される資料を共通化することによって、医薬品開発の迅速化・効率化を目指す会議）によって協議・合意決定された取り決め事項を「ICHガイドライン」と呼び、日米EUでの医薬品開発におけるガイドラインとしての役目を果たします。ICHガイドラインは以下のような構成となっており、GMPはその一部です。GLP（Good Laboratory Practice）非臨床試験の実施基準医薬品の製造販売承認申請などのために行われる安全性に関する非臨床試験データについて、信頼性を高めるための試験実施上の基準。GCP（Good Clinical Practice）臨床試験の実施基準人を対象とした臨床試験（治験）が倫理的な配慮のもとに適正かつ科学的に実施されることを目的として定められた基準。GMP（Good Manufacturing Practice）製造管理／品質管理の基準製造所の構造設備や製造管理及び品質管理の全般にわたって、医薬品の製造を行う者が守るべき要件を定めた基準。GPMSP（Good Post Marketing Surveillance Practice）市販後の調査基準市販後調査の適切な実施と調査資料の信頼性の確保を図り、医薬品の適正使用の確保を目的として定められた基準。

３ 【事業の内容】当社の主たる事業目的は、日本発のナノテクノロジーを応用したミセル化ナノ粒子をコア技術として、主にがん領域において新しい医薬品を生み出し、社会に貢献することです。 (1) 当社設立の経緯当社は、東京大学の片岡一則教授、東京女子医科大学の岡野光夫教授（現 当社取締役）らが発明したミセル化ナノ粒子技術による医薬品の開発を目的に、代表取締役社長CEO 中冨一郎が、上記の発明者らとともに平成８年６月に設立しました。同教授らは、医薬品を封入したミセル化ナノ粒子が静脈内投与された場合、血中に薬物が長時間循環することができ、効果が持続する薬物キャリア（＊１）となり得ることと、がん組織等の病変部へ集積（標的化）することを示しました。当社では、同技術を利用した医薬品の実用化によって、従来の薬物療法より有効性と安全性が高まれば、これまで期待する効果が得られなかったがん等の難治性疾患の薬物療法をより有効にすることができると考えており、 今後もミセル化ナノ粒子（高分子ミセル）（＊２）技術のパイオニアとして同技術のポテンシャルを最大限に活かした製品開発を目指すとともに、当面は社会的ニーズと貢献度の高い抗がん剤事業に特化したグローバル展開を行っております。 (2) 当社技術の特長当社のコア技術であるミセル化ナノ粒子は、水に溶けやすい性質を示すポリエチレングリコール（PEG）からなる親水性ポリマーと水に溶けにくい性質を示すポリアミノ酸からなる疎水性ポリマーを分子レベルで結合させたブロックコポリマー（＊３）から構成されます。ブロックコポリマーを水中で拡散すると、外側が親水性ポリマーで内側が疎水性ポリマーという明確な二層構造を有する20～100ナノメートル（nm）（＊４）サイズの球状の集合体であるミセルを形成します。このミセルの疎水性内核部分に薬物や生理活性物質を封入することができます。アミノ酸の種類や構造を化学的に変化させることで様々な化合物に対応が可能です。表面をPEGが覆うことで血液中での安定性を確保します。ミセル化ナノ粒子を応用した医薬品開発の新薬開発上のメリットとしては、ミセル化ナノ粒子内からの薬物放出をコントロールすることで、副作用を引き起こす濃度以下に調整し安全性を高めるアプローチや、投与後の消失の速い薬物などの血中持続性を高めるアプローチ、腫瘍などへの薬物の移行量を増やすことで効果を高めるアプローチなどが期待できます。ミセル化ナノ粒子を利用した抗がん剤開発の患者に期待されるメリットとしては、患者の生存期間の延長やがん関連症状の緩和へつながる治療効果の増大、安全性の向上（＝副作用の軽減）、簡便な投与で通院治療が可能になるなどの負担軽減、日帰り治療の可能性などから医療費削減など、患者のQOL（＊５）の向上を目指します。 ＜ミセル化ナノ粒子のサイズ＞（当社作成） ＜ミセル化ナノ粒子の一例＞ (3) 当社の事業展開①ビジネスモデルとその収益について当社は、ミセル化ナノ粒子技術を特許等の知的財産として所有しており、ナノテクノロジーを応用した製造技術を基盤に創薬の研究開発を進め、事業化を行っています。当社では、有用性（有効性、安全性）を向上させた、医療ニーズに応える新規医薬品の開発、提供を目指しており、パイプラインの研究・開発を進めて製品化に到達するために、事業段階に応じた展開を図っております。当社の現状のビジネスモデルは、ミセル化ナノ粒子技術を基盤とした(ⅰ)自社開発、(ⅱ)共同研究開発、(ⅲ)ライセンスアウトの３つの形態をとっております。それぞれの内容は以下の通りです。 (ⅰ)自社開発極力製品付加価値を上げてより大きい収入を確保するため、開発医薬品の上市もしくは臨床開発後期段階まで、可能な限り自社開発を推進する方針であり、ワールドワイドな臨床試験を当社主導により展開し、医薬品としての承認・上市を目指す計画です。ただし、これには多額の費用と人員を要することから、共同開発先やライセンスアウト先の探索を行う一方、薬物候補の選択と合成、製剤、薬効に関する検討を行った後、非臨床試験及び臨床試験を行い、臨床試験で有用性を証明できた段階で下述(ⅲ)のライセンスアウトに移行していくことが適切な選択となります。 (ⅱ)共同研究開発当社のミセル化ナノ粒子製剤技術に興味を示した提携先とミセル製剤化に関する共同研究契約を締結する場合もあります。この場合、提携先が所有する活性成分又は開発可能な活性成分を当社のミセル化ナノ粒子技術に応用し、新規医薬品として開発を進めます。フィージビリティスタディ段階からさらに先に進め、共同研究開発契約やライセンスアウトに進展することを目指しております。 (ⅲ)ライセンスアウト(ⅰ)の自社開発あるいは(ⅱ)の共同研究開発の事業形態においては、研究開発の経過段階で、ライセンスアウトを行います。この場合は、ライセンス契約時点までの知的財産権を含む研究開発成果及び製造権の実施許諾に対する契約一時金（アップフロント）、所定の開発段階に到達したときに支払われるマイルストーン収入、医薬品上市後の販売高に対するロイヤリティ収入や製剤供給収入等が計上されることになります。ライセンス契約による提携は、当社が保有する特許権及びノウハウについての実施許諾、さらに当社が独占的な実施権を有する特許権の再実施許諾がベースになります。ライセンス契約後の研究開発等の経費は提携先が負担することになり、当社の開発コスト及び開発リスクが軽減されます。 各ビジネスモデルの収益については、医薬品の上市まで自社開発を行い、自社販売を行った場合、当該製品の販売による収入が計上されることとなりますが、当社においてはその段階まで進んでいるパイプラインはありません。共同研究開発の場合には、提携先からの研究開発に対する製剤技術及びノウハウの開示による対価並びにミセル原薬及び製剤の供給収入が計上されることとなり、当社においては複数のパイプラインで当該収入を得ております。他社にライセンスアウトをする場合は、ライセンス契約時点までの研究開発成果に対する対価及び製剤の供給に対して提携時の契約一時金、所定の開発段階に到達したときに支払われるマイルストーン、開発医薬品上市後の医薬品販売高に対するロイヤリティ等の収入が計上されることになり、当社においては契約一時金や臨床試験開始に伴うマイルストーン収入を得ているパイプラインがあります。当社では、開発医薬品の上市前に上述のような他社からの契約一時金収入、マイルストーン収入及び研究開発用の製剤供給に対する対価を得ることにより、開発医薬品上市前の研究開発費の負担を軽減し、財務面のリスクの極小化を図っております。 ②抗がん剤への特化について抗がん剤の発見と開発の分野は製薬業界の研究開発の中でも最も活発な分野のひとつであり、近年開発が進められている新薬のなかでも、抗がん剤の占める割合は高いものの、未だ製品の改良や新規開発領域の残された分野でもあります。抗がん剤の中には、世界中の医療現場で汎用されながらも、薬物自体及び製剤化のために添加されている溶解剤による副作用が問題となっているものが多数あります。その中から当社は、タキサン系、白金系及びアントラサイクリン系の抗がん剤を選び、ミセル化ナノ粒子医薬品の開発を行っております。また、がん組織への選択性を高めるために、がん標的性のある抗体（＊６）などをミセル化ナノ粒子の表面に結合させ、がん細胞への特異的な集積（アクティブターゲティング）（＊７）を狙った次世代の抗がん剤を研究・開発しております。最近では、高分子化合物のsiRNA（＊８）、あるいは各種サイトカイン（＊９）などのタンパク質医薬品の開発を行っており、体内ですみやかに分解されてしまうという体内投与時の欠点を補うミセル製剤の開発を進めています。また、ミセル化ナノ粒子技術を応用した化粧品開発を行い、株式会社アルビオンとの共同開発に基づき、同社より販売中の化粧品原料を供給するとともに、同社との共同開発品である男性用スカルプトータルケア製品の販売を行っております。 ③研究機関及び提携企業との連携について当社は、大学発の研究成果（シーズ）を医薬品として実用化するために、積極的に大学あるいは国公立研究機関から知的財産権のライセンスイン（独占的実施許諾権の獲得）及びこれら研究機関との共同研究を行っております。一方、上記のライセンスインをした知的財産権や共同研究の成果を提携企業に対してライセンスアウトする場合があります。また、これらの知的財産権や成果に基づき提携企業と共同開発を実施する場合もあります。それらの提携関係は下図の通りです。 （当社作成） ④製造について当社は自社開発医薬品、提携企業との共同開発医薬品にかかわらず、原則として自社が所有、又は独占的実施権を有する特許やノウハウを利用して製品（ミセル原薬及びその中間体、あるいは最終製剤）の製造を自社で行うことを目標としております。しかしながら、自社工場を所有することはその投資の大きさ、固定費の増加等から現状では現実的ではないと考えており、既に設備を保有し、GMP（＊10）基準を満たしている医薬品受託企業との間で製品の製造委託契約を交わし、製品製造を委託しております。但し、委託製造といっても、全面的な委託ではなく、当社による原料供給、技術提供及び製造管理を行っており、原材料の受け入れから最終製品の品質保証まで当社が行っております。 ⑤医薬品開発の流れ医薬品を研究・開発する標準的な段階は以下の通りであり、日本製薬工業協会資料を参考に表示しております。この開発段階は日米欧でほぼ共通となっております。 ＜医薬品開発の流れ＞ ＜各事業ステージの内容＞ ステージ内容基礎試験合成目標とするミセル化ナノ粒子を形成するポリマーの合成、ミセル化ナノ粒子の製造及び製剤化評価試験(in vitro・in vivo)製剤の有効性及び安全性を試験管内などの人工的な条件下で確認する試験(in vitro試験)製剤の有効性及び毒性を動物を用いて予備的に確認する試験(in vivo試験)非臨床・臨床試験非臨床試験実験動物を用いて、有効性及び安全性を確認する試験臨床試験以下の各相があります。第Ⅰ相臨床試験（PⅠ）： 少数健康成人（但しがんの場合は患者）を対象にして、安全性及び薬物動態を確認する試験第Ⅱ相臨床試験（PⅡ）： 少数の患者を対象にして、有効性、安全性及び用法・用量を確認する試験第Ⅲ相臨床試験（PⅢ）： 多数の患者を対象にして、標準治療との比較により有効性及び安全性を確認する試験製造販売承認の申請・承認新薬承認各国の審査機関による新薬の審査・承認 ⑥当社の主要パイプラインについて本書提出日現在、当社が研究開発を進めている主要パイプラインは以下のとおりであります。 (ⅰ)シスプラチンミセル（NC-6004）シスプラチンは、その有効性により各領域のがん化学療法の中心的薬剤となっています。その一方でシスプラチンの腎機能障害、神経障害や催吐作用が極めて強いため、がん患者にとって苦痛度が高く、さらに投与の際には長時間にわたる大量の輸液が必要なことから、患者の方々の生活の質（QOL）を著しく低下させています。 当社は、シスプラチンが持つこれらの副作用を軽減し、かつ抗腫瘍効果の増強も期待できる新薬を目指し、ミセル化ナノ粒子（MediCelle®システム）を応用した新規化合物シスプラチンミセル（NC-6004）を開発しています。 (ⅱ)ダハプラチンミセル（NC-4016）オキサリプラチンは、世界的に大腸がんの標準的薬剤として成功を収めている抗がん剤ですが、「いつも手足がしびれるような感じ」がするというような末梢神経障害が現れることが知られており、治療中止の大きな要因になっています。 オキサリプラチンは生体内で抗がん活性のより強いダハプラチンに変換されますが、当社ではこのダハプラチンをミセル化ナノ粒子へ結合・封入（MediCelle®システム）することで、オキサリプラチンが持つ上述の副作用を軽減し、かつ抗腫瘍効果の増強も期待できる新規の抗がん剤が開発できると考えています。 (ⅲ)エピルビシンミセル（NC-6300）エピルビシンは、乳がん、卵巣がん、胃がんなどの適応症で世界的に普及しているアントラサイクリン系抗がん剤ですが、投与を重ねると心臓疾患を引き起こすので、その使用が制限されています。当社は、その副作用を軽減するために細胞内のpH変化に応答して薬物を効果的に放出するシステムを開発しています。細胞内に薬物が結合したミセル化ナノ粒子素材（ブロックコポリマー）が取り込まれる際に、エンドソームと呼ばれる細胞膜が陥没して形成される小胞に取り込まれると考えられています。エンドソーム内のpHは酸性であることが知られており、このpHの低下により薬物とブロックコポリマーの結合が外れて、薬物が放出される作用機序を利用し、時限的かつ急激に薬物をがん細胞内に放出する効果が期待されます。 (ⅳ)パクリタキセルミセル（NK105）パクリタキセル（タキソール®）は乳がん、卵巣がん、肺がん、胃がんなどの適応症で世界的に普及している抗がん剤ですが、水に溶けにくいため、製剤化にはアルコールを基にした特殊な溶媒が使用されております。その溶媒による副作用が生じることがあり、投与時に副作用軽減のための補助薬剤（ステロイド剤、抗ヒスタミン剤及び抗潰瘍剤）を投与するなど医療現場での使いにくさがあります。当社はミセル化ナノ粒子技術（NanoCap®システム）を応用することにより、パクリタキセルを封入したミセル化ナノ粒子を開発しました。 （注）「MediCelle®」及び「NanoCap®」は当社の登録商標です。 ⑦次世代パイプライン候補について上述の臨床開発段階にある主要パイプラインに続く次世代のパイプライン候補として、以下の研究開発を推進しております。 (ⅰ)ADCM（センサー結合型ミセル）ADCM（Antibody/Drug-Conjugated Micelle）は、アクティブターゲティングを可能とする次世代型プラットフォーム技術で、世界的に開発が活発化している抗体医薬ADC（Antibody Drug Conjugate：抗体薬物複合体）の課題を補う次世代型DDS技術です。標的細胞を狙ったターゲティング療法であるADCMは、がん細胞に現れる特異的な抗原を認識する抗体をミセル化ナノ粒子表面に結合し、標的細胞への選択性を高めることができます。抗体と薬物が結合した従来のミサイル療法より多くの薬物を標的細胞に届けることができるため、高い効果と副作用の軽減が期待されております。 (ⅱ) siRNAミセルsiRNAなどの核酸医薬は血中に投与すると直ちに代謝を受けて血中から速やかに消失し、充分な薬効を期待できず、医薬品として開発する場合は血中での安定化が必要不可欠となっております。当社では、siRNAなどの核酸医薬をミセル化ナノ粒子へ封入する技術（NanoFect®システム）で血中での安定化を図ります。また、がんや炎症部位に選択的に薬物を運ぶことで薬効を高めることが期待されます。 （注）「NanoFect®」は当社の登録商標です。 ⑧化粧品事業の展開について当社は、コア技術であるミセル化ナノ粒子技術の医薬品事業以外への応用を目指しており、特に化粧品事業への展開を推進しております。株式会社アルビオンと共同開発した化粧品の原材料を供給しております。また、同社との共同開発製品である男性用スカルプトータルケア製品を当社が販売しております。 用語解説（＊１）薬物キャリア薬物を封入するなどして、組織へ送達するためのシステムであり、薬物運搬体とも呼ばれます。当社のミセル化ナノ粒子や、リポソームなどが含まれます。 （＊２）高分子ミセル高分子ミセルとは、水に溶けやすい部分と水に溶けにくい部分を持つブロックコポリマーから形成される球状構造体のことです。水にも油にも溶ける両親媒性ブロックコポリマーを水に溶かすと、ある濃度範囲で外側に水に溶けやすい部分、また内側に水に溶けにくい部分を向けて自己会合し、明確な内核と外殻の二重構造を持つ球状構造体を形成します。この球状構造体を高分子ミセルといいます。 （＊３）ポリマーポリマーとは、１種類の単位化合物の分子が共有結合して、分子量が１万程度以上の化合物のことです。代表的なポリマーとしてはプラスチック類が挙げられます。医薬品として使われるポリマーは、生体内で分解される性質を有するものが多く存在します。ブロックコポリマーとは、２種類以上の異なるポリマーが結合したものであり、当社のポリマーは、水に溶けやすい親水性部分がポリエチレングリコール、水に溶けにくい疎水性部分がポリアミノ酸からなるブロックコポリマーです。 （＊４）ナノメートル（nm）１ナノメートルは10億分の１メートルに相当します。 （＊５）QOLQuality Of Lifeの略語で、主に患者の「生活の質、人生の質」を意味する言葉です。医療提供者が患者への治療効果を判定する際に、患者の人生の充実感や満足度から評価しようという考え方のことを言います。 （＊６）抗体抗体は、細菌やウイルスなどの抗原（免疫を誘発する物質）の刺激の結果、免疫反応によって生体内に誘導されるタンパク質で、抗原と特異的に結合する活性を持つものの総称です。 （＊７）アクティブターゲティングアクティブターゲティングとは、例えば、がん細胞と選択的に結合するセンサーのような働きをする物質をミセル化ナノ粒子の表面に付けることで効率よく、積極的にがん細胞へ薬物を入れたミセル化ナノ粒子を送り届けることをいいます。センサーのような働きをする物質には抗体のような物質を使うことができます。 （＊８）siRNAsiRNAとは、標的となる遺伝子の一部と同じ配列を有する短い二本鎖RNAのことで、遺伝子の働きを強力に抑制する特徴を有しています。がんなどの疾患では、疾患に関係する遺伝子が過剰に働くことが原因とされているものが多いため、標的遺伝子を強力に抑制することができるsiRNAは、次世代の核酸医薬として、近年特に期待が高まっています。 （＊９）サイトカインサイトカインとは、体の中の細胞から放出される、体の機能を制御するタンパク質の総称です。免疫機能、抗腫瘍作用、造血機能などを制御する機能を有するものが知られています。 （＊10）GMPICH（日・米・EUの３極間で、新医薬品の製造承認に際して要求される資料を共通化することによって、医薬品開発の迅速化・効率化を目指す会議）によって協議・合意決定された取り決め事項を「ICHガイドライン」と呼び、日米EUでの医薬品開発におけるガイドラインとしての役目を果たします。ICHガイドラインは以下のような構成となっており、GMPはその一部です。GLP（Good Laboratory Practice）非臨床試験の実施基準医薬品の製造販売承認申請などのために行われる安全性に関する非臨床試験データについて、信頼性を高めるための試験実施上の基準。GCP（Good Clinical Practice）臨床試験の実施基準人を対象とした臨床試験（治験）が倫理的な配慮のもとに適正かつ科学的に実施されることを目的として定められた基準。GMP（Good Manufacturing Practice）製造管理／品質管理の基準製造所の構造設備や製造管理及び品質管理の全般にわたって、医薬品の製造を行う者が守るべき要件を定めた基準。GPMSP（Good Post Marketing Surveillance Practice）市販後の調査基準市販後調査の適切な実施と調査資料の信頼性の確保を図り、医薬品の適正使用の確保を目的として定められた基準。

３ 【事業の内容】当社の主たる事業目的は、日本発のナノテクノロジーを応用したミセル化ナノ粒子をコア技術として、主にがん領域において新しい医薬品を生み出し、社会に貢献することです。 (1) 当社設立の経緯当社は、東京大学の片岡一則教授、東京女子医科大学の岡野光夫教授（現 当社取締役）らが発明したミセル化ナノ粒子技術による医薬品の開発を目的に、代表取締役社長CEO 中冨一郎が、上記の発明者らとともに平成８年６月に設立しました。 同教授らは、医薬品を封入したミセル化ナノ粒子が静脈内投与された場合、血中に薬物が長時間循環することができ、効果が持続する薬物キャリア（＊１）となり得ることと、がん組織等の病変部へ集積（標的化）することを示しました。 当社では、同技術を利用した医薬品の実用化によって、従来の薬物療法より有効性と安全性が高まれば、これまで期待する効果が得られなかったがん等の難治性疾患の薬物療法をより有効にすることができると考えており、 今後もミセル化ナノ粒子（高分子ミセル）（＊２）技術のパイオニアとして同技術のポテンシャルを最大限に活かした製品開発を目指すとともに、当面は社会的ニーズと貢献度の高い抗がん剤事業に特化したグローバル展開を行っております。 (2) 当社技術の特長当社のコア技術であるミセル化ナノ粒子は、水に溶けやすい性質を示すポリエチレングリコール（PEG）からなる親水性ポリマーと水に溶けにくい性質を示すポリアミノ酸からなる疎水性ポリマーを分子レベルで結合させたブロックコポリマー（＊３）から構成されます。 ブロックコポリマーを水中で拡散すると、外側が親水性ポリマーで内側が疎水性ポリマーという明確な二層構造を有する20～100ナノメートル（nm）（＊４）サイズの球状の集合体であるミセルを形成します。このミセルの疎水性内核部分に薬物や生理活性物質を封入することができます。アミノ酸の種類や構造を化学的に変化させることで様々な化合物に対応が可能です。表面をPEGが覆うことで血液中での安定性を確保します。 ミセル化ナノ粒子を応用した医薬品開発の新薬開発上のメリットとしては、ミセル化ナノ粒子内からの薬物放出をコントロールすることで、副作用を引き起こす濃度以下に調整し安全性を高めるアプローチや、投与後の消失の速い薬物などの血中持続性を高めるアプローチ、腫瘍などへの薬物の移行量を増やすことで効果を高めるアプローチなどが期待できます。 ミセル化ナノ粒子を利用した抗がん剤開発の患者に期待されるメリットとしては、患者の生存期間の延長やがん関連症状の緩和へつながる治療効果の増大、安全性の向上（＝副作用の軽減）、簡便な投与で通院治療が可能になるなどの負担軽減、日帰り治療の可能性などから医療費削減など、患者のQOL（＊５）の向上を目指します。 ＜ミセル化ナノ粒子のサイズ＞（当社作成） ＜ミセル化ナノ粒子の一例＞ (3) 当社の事業展開①ビジネスモデルとその収益について当社は、ミセル化ナノ粒子技術を特許等の知的財産として所有しており、ナノテクノロジーを応用した製造技術を基盤に創薬の研究開発を進め、事業化を行っています。当社では、有用性（有効性、安全性）を向上させた、医療ニーズに応える新規医薬品の開発、提供を目指しており、パイプラインの研究・開発を進めて製品化に到達するために、事業段階に応じた展開を図っております。当社の現状のビジネスモデルは、ミセル化ナノ粒子技術を基盤とした(ⅰ)自社開発、(ⅱ)共同研究開発、(ⅲ)ライセンスアウトの３つの形態をとっております。それぞれの内容は以下の通りです。 (ⅰ)自社開発極力製品付加価値を上げてより大きい収入を確保するため、開発医薬品の上市もしくは臨床開発後期段階まで、可能な限り自社開発を推進する方針であり、ワールドワイドな臨床試験を当社主導により展開し、医薬品としての承認・上市を目指す計画です。ただし、これには多額の費用と人員を要することから、共同開発先やライセンスアウト先の探索を行う一方、薬物候補の選択と合成、製剤、薬効に関する検討を行った後、非臨床試験及び臨床試験を行い、臨床試験で有用性を証明できた段階で下述(ⅲ)のライセンスアウトに移行していくことが適切な選択となります。 (ⅱ)共同研究開発当社のミセル化ナノ粒子製剤技術に興味を示した提携先とミセル製剤化に関する共同研究契約を締結する場合もあります。この場合、提携先又は開発可能な活性成分を当社のミセル化ナノ粒子技術に応用し、新規医薬品として開発を進めます。フィージビリティスタディ段階からさらに先に進め、共同研究開発契約やライセンスアウトに進展することを目指しております。 (ⅲ)ライセンスアウト(ⅰ)の自社開発あるいは(ⅱ)の共同研究開発の事業形態においては、研究開発の経過段階で、ライセンスアウトを行います。この場合は、ライセンス契約時点までの知的財産権を含む研究開発成果及び製造権の実施許諾に対する契約一時金（アップフロント）、所定の開発段階に到達したときに支払われるマイルストーン収入、医薬品上市後の販売高に対するロイヤリティ収入や製剤供給収入等が計上されることになります。ライセンス契約による提携は、当社が保有する特許権及びノウハウについての実施許諾、さらに当社が独占的な実施権を有する特許権の再実施許諾がベースになります。ライセンス契約後の研究開発等の経費は提携先が負担することになり、当社の開発コスト及び開発リスクが軽減されます。 各ビジネスモデルの収益については、医薬品の上市まで自社開発を行い、自社販売を行った場合、当該製品の販売による収入が計上されることとなりますが、当社においてはその段階まで進んでいるパイプラインはありません。共同研究開発の場合には、提携先からの研究開発に対する製剤技術及びノウハウの開示による対価並びにミセル原薬及び製剤の供給収入が計上されることとなり、当社においては複数のパイプラインで当該収入を得ております。他社にライセンスアウトをする場合は、ライセンス契約時点までの研究開発成果に対する対価及び製剤の供給に対して提携時の契約一時金、所定の開発段階に到達したときに支払われるマイルストーン、開発医薬品上市後の医薬品販売高に対するロイヤリティ等の収入が計上されることになり、当社においては契約一時金や臨床試験開始に伴うマイルストーン収入を得ているパイプラインがあります。当社では、開発医薬品の上市前に上述のような他社からの契約一時金収入、マイルストーン収入及び研究開発用の製剤供給に対する対価を得ることにより、開発医薬品上市前の研究開発費の負担を軽減し、財務面のリスクの極小化を図っております。 ②抗がん剤への特化について抗がん剤の発見と開発の分野は製薬業界の研究開発の中でも最も活発な分野のひとつであり、近年開発が進められている新薬のなかでも、抗がん剤の占める割合は高いものの、未だ製品の改良や新規開発領域の残された分野でもあります。抗がん剤の中には、世界中の医療現場で汎用されながらも、薬物自体及び製剤化のために添加されている溶解剤による副作用が問題となっているものが多数あります。その中から当社は、タキサン系、白金系及びアントラサイクリン系の抗がん剤を選び、ミセル化ナノ粒子医薬品の開発を行っております。また、がん組織への選択性を高めるために、がん標的性のある抗体（＊６）などをミセル化ナノ粒子の表面に結合させ、がん細胞への特異的な集積（アクティブターゲティング）（＊７）を狙った次世代の抗がん剤を研究・開発しております。最近では、高分子化合物のsiRNA（＊８）、あるいは各種サイトカイン（＊９）などのタンパク質医薬品の開発を行っており、体内ですみやかに分解されてしまうという体内投与時の欠点を補うミセル製剤の開発を進めています。また、ミセル化ナノ粒子技術を応用した化粧品開発を行い、自社販売を経て、アルビオン社との共同開発に基づき、同社より新規化粧品の販売を行っております。 ③研究機関及び提携企業との連携について当社は、大学発の研究成果（シーズ）を医薬品として実用化するために、積極的に大学あるいは国公立研究機関から知的財産権のライセンスイン（独占的実施許諾権の獲得）及びこれら研究機関との共同研究を行っております。一方、上記のライセンスインをした知的財産権や共同研究の成果を提携企業に対してライセンスアウトする場合があります。また、これらの知的財産権や成果に基づき提携企業と共同開発を実施する場合もあります。それらの提携関係は下図の通りです。 （当社作成） ④製造について当社は自社開発医薬品、提携企業との共同開発医薬品にかかわらず、原則として自社が所有、又は独占的実施権を有する特許やノウハウを利用して製品（ミセル原薬及びその中間体、あるいは最終製剤）の製造を自社で行うことを目標としております。しかしながら、自社工場を所有することはその投資の大きさ、固定費の増加等から現状では現実的ではないと考えており、既に設備を保有し、GMP（＊10）基準を満たしている医薬品受託企業との間で製品の製造委託契約を交わし、製品製造を委託しております。但し、委託製造といっても、全面的な委託ではなく、当社による原料供給、技術提供及び製造管理を行っており、原材料の受け入れから最終製品の品質保証まで当社が行っております。 ⑤医薬品開発の流れ医薬品を研究・開発する標準的な段階は以下の通りであり、日本製薬工業協会資料を参考に表示しております。この開発段階は日米欧でほぼ共通となっております。 ＜医薬品開発の流れ＞ ＜各事業ステージの内容＞ ステージ内容基礎試験合成目標とするミセル化ナノ粒子を形成するポリマーの合成、ミセル化ナノ粒子の製造及び製剤化評価試験(in vitro・in vivo)製剤の有効性及び安全性を試験管内などの人工的な条件下で確認する試験(in vitro試験)製剤の有効性及び毒性を動物を用いて予備的に確認する試験(in vivo試験)非臨床・臨床試験非臨床試験実験動物を用いて、有効性及び安全性を確認する試験臨床試験以下の各相があります。第Ⅰ相臨床試験（PⅠ）： 少数健康成人（但しがんの場合は患者）を対象にして、安全性及び薬物動態を確認する試験第Ⅱ相臨床試験（PⅡ）： 少数の患者を対象にして、有効性、安全性及び用法・用量を確認する試験第Ⅲ相臨床試験（PⅢ）： 多数の患者を対象にして、標準治療との比較により有効性及び安全性を確認する試験製造販売承認の申請・承認新薬承認各国の審査機関による新薬の審査・承認 ⑥当社の主要パイプラインについて本書提出日現在、当社が研究開発を進めている主要パイプラインは以下のとおりであります。 (ⅰ)ナノプラチン®（NC-6004）シスプラチンは、その有効性により各領域のがん化学療法の中心的薬剤となっています。その一方でシスプラチンの腎機能障害、神経障害や催吐作用が極めて強いため、がん患者にとって苦痛度が高く、さらに投与の際には長時間にわたる大量の輸液が必要なことから、患者の方々の生活の質（QOL）を著しく低下させています。 当社は、シスプラチンが持つこれらの副作用を軽減し、かつ抗腫瘍効果の増強も期待できる新薬を目指し、ミセル化ナノ粒子（MediCelle®システム）を応用した新規化合物ナノプラチン®（NC-6004、シスプラチン誘導体ミセル）を開発しています。 (ⅱ)ダハプラチン誘導体ミセル（NC-4016）オキサリプラチンは、世界的に大腸がんの標準的薬剤として成功を収めている抗がん剤ですが、「いつも手足がしびれるような感じ」がするというような末梢神経障害が現れることが知られており、治療中止の大きな要因になっています。 オキサリプラチンは生体内で抗がん活性のより強いダハプラチンに変換されますが、当社ではこのダハプラチンをミセル化ナノ粒子へ結合・封入（MediCelle®システム）することで、オキサリプラチンが持つ上述の副作用を軽減し、かつ抗腫瘍効果の増強も期待できる新規の抗がん剤が開発できると考えています。 (ⅲ)エピルビシンミセル（NC-6300/K-912）エピルビシンは、乳がん、卵巣がん、胃がんなどの適応症で世界的に普及しているアントラサイクリン系抗がん剤ですが、投与を重ねると心臓疾患を引き起こすので、その使用が制限されています。当社は、その副作用を軽減するために細胞内のpH変化に応答して薬物を効果的に放出するシステムを開発しています。細胞内に薬物が結合したミセル化ナノ粒子素材（ブロックコポリマー）が取り込まれる際に、エンドソームと呼ばれる細胞膜が陥没して形成される小胞に取り込まれると考えられています。エンドソーム内のpHは酸性であることが知られており、このpHの低下により薬物とブロックコポリマーの結合が外れて、薬物が放出される作用機序を利用し、時限的かつ急激に薬物をがん細胞内に放出する効果が期待されます。 (ⅳ)パクリタキセルミセル（NK105）パクリタキセル（タキソール®）は乳がん、卵巣がん、肺がん、胃がんなどの適応症で世界的に普及している抗がん剤ですが、水に溶けにくいため、製剤化にはアルコールを基にした特殊な溶媒が使用されております。その溶媒による副作用が生じることがあり、投与時に副作用軽減のための補助薬剤（ステロイド剤、抗ヒスタミン剤及び抗潰瘍剤）を投与するなど医療現場での使いにくさがあります。当社はミセル化ナノ粒子技術（NanoCap®システム）を応用することにより、パクリタキセルを封入したミセル化ナノ粒子を開発しました。 （注）「ナノプラチン®」、「MediCelle®」及び「NanoCap®」は当社の登録商標です。 ⑦次世代パイプライン候補について上述の臨床開発段階にある主要パイプラインに続く次世代のパイプライン候補として、以下の研究開発を推進しております。 (ⅰ)ADCM（センサー結合型ミセル）ADCM（Antibody/Drug-Conjugated Micelle）は、アクティブターゲティングを可能とする次世代型プラットフォーム技術で、世界的に開発が活発化している抗体医薬ADC（Antibody Drug Conjugate：抗体薬物複合体）の課題を補う次世代型DDS技術です。標的細胞を狙ったターゲティング療法であるADCMは、がん細胞に現れる特異的な抗原を認識する抗体をミセル化ナノ粒子表面に結合し、標的細胞への選択性を高めることができます。抗体と薬物が結合した従来のミサイル療法より多くの薬物を標的細胞に届けることができるため、高い効果と副作用の軽減が期待されております。 (ⅱ) siRNAミセルsiRNAなどの核酸医薬は血中に投与すると直ちに代謝を受けて血中から速やかに消失し、充分な薬効を期待できず、医薬品として開発する場合は血中での安定化が必要不可欠となっております。当社では、siRNAなどの核酸医薬をミセル化ナノ粒子へ封入する技術（NanoFect®システム）で血中での安定化を図ります。また、がんや炎症部位に選択的に薬物を運ぶことで薬効を高めることが期待されます。 ⑧化粧品事業の展開について当社は、コア技術であるミセル化ナノ粒子技術の医薬品事業以外への応用を目指しており、特に化粧品事業への展開を推進しております。アルビオン社と共同開発した美容液「エクラフチュール」は平成25年10月より販売を開始しており、その後も、同社との共同研究を継続し、美容液や育毛剤など新しい製品の事業化を目指して研究開発を行っております。また、化粧品事業の進展を踏まえ、平成27年１月より化粧品事業部を創設し、組織及び人材面での拡充を図っております。 用語解説（＊１）薬物キャリア薬物を封入するなどして、組織へ送達するためのシステムであり、薬物運搬体とも呼ばれます。当社のミセル化ナノ粒子や、リポソームなどが含まれます。 （＊２）高分子ミセル高分子ミセルとは、水に溶けやすい部分と水に溶けにくい部分を持つブロックコポリマーから形成される球状構造体のことです。水にも油にも溶ける両親媒性ブロックコポリマーを水に溶かすと、ある濃度範囲で外側に水に溶けやすい部分、また内側に水に溶けにくい部分を向けて自己会合し、明確な内核と外殻の二重構造を持つ球状構造体を形成します。この球状構造体を高分子ミセルといいます。 （＊３）ポリマーポリマーとは、１種類の単位化合物の分子が共有結合して、分子量が１万程度以上の化合物のことです。代表的なポリマーとしてはプラスチック類が挙げられます。医薬品として使われるポリマーは、生体内で分解される性質を有するものが多く存在します。ブロックコポリマーとは、２種類以上の異なるポリマーが結合したものであり、当社のポリマーは、水に溶けやすい親水性部分がポリエチレングリコール、水に溶けにくい疎水性部分がポリアミノ酸からなるブロックコポリマーです。 （＊４）ナノメートル（nm）１ナノメートルは10億分の１メートルに相当します。 （＊５）QOLQuality Of Lifeの略語で、主に患者の「生活の質、人生の質」を意味する言葉です。医療提供者が患者への治療効果を判定する際に、患者の人生の充実感や満足度から評価しようという考え方のことを言います。 （＊６）抗体抗体は、細菌やウイルスなどの抗原（免疫を誘発する物質）の刺激の結果、免疫反応によって生体内に誘導されるタンパク質で、抗原と特異的に結合する活性を持つものの総称です。 （＊７）アクティブターゲティングアクティブターゲティングとは、例えば、がん細胞と選択的に結合するセンサーのような働きをする物質をミセル化ナノ粒子の表面に付けることで効率よく、積極的にがん細胞へ薬物を入れたミセル化ナノ粒子を送り届けることをいいます。センサーのような働きをする物質には抗体のような物質を使うことができます。 （＊８）siRNAsiRNAとは、標的となる遺伝子の一部と同じ配列を有する短い二本鎖RNAのことで、遺伝子の働きを強力に抑制する特徴を有しています。がんなどの疾患では、疾患に関係する遺伝子が過剰に働くことが原因とされているものが多いため、標的遺伝子を強力に抑制することができるsiRNAは、次世代の核酸医薬として、近年特に期待が高まっています。 （＊９）サイトカインサイトカインとは、体の中の細胞から放出される、体の機能を制御するタンパク質の総称です。免疫機能、抗腫瘍作用、造血機能などを制御する機能を有するものが知られています。 （＊10）GMPICH（日・米・EUの３極間で、新医薬品の製造承認に際して要求される資料を共通化することによって、医薬品開発の迅速化・効率化を目指す会議）によって協議・合意決定された取り決め事項を「ICHガイドライン」と呼び、日米EUでの医薬品開発におけるガイドラインとしての役目を果たします。ICHガイドラインは以下のような構成となっており、GMPはその一部です。GLP（Good Laboratory Practice）非臨床試験の実施基準医薬品の製造販売承認申請などのために行われる安全性に関する非臨床試験データについて、信頼性を高めるための試験実施上の基準。GCP（Good Clinical Practice）臨床試験の実施基準人を対象とした臨床試験（治験）が倫理的な配慮のもとに適正かつ科学的に実施されることを目的として定められた基準。GMP（Good Manufacturing Practice）製造管理／品質管理の基準製造所の構造設備や製造管理及び品質管理の全般にわたって、医薬品の製造を行う者が守るべき要件を定めた基準。GPMSP（Good Post Marketing Surveillance Practice）市販後の調査基準市販後調査の適切な実施と調査資料の信頼性の確保を図り、医薬品の適正使用の確保を目的として定められた基準。