窪田製薬ホールディングス

３【事業の内容】(1）事業の概要 当社グループは、世界中で眼疾患に悩む皆さまの視力維持と回復に貢献することを目的として、イノベーションをさまざまな医薬品・医療機器の開発及び実用化に繋げる眼科医療ソリューション・カンパニーです。2024年に研究開発拠点を米国から日本に移し、革新的な治療薬・医療技術の探索及び開発に取り組んでいます。 当社グループのパイプライン（開発品群）については、ウェアラブル近視デバイスや在宅・遠隔医療モニタリング機器といった、今後高い成長が期待されている医療機器の分野に経営リソースを重点的に投下しつつ、エミクススタト塩酸塩を中心とする低分子化合物の分野でも継続的に事業化を模索することにより、パイプラインの価値最大化を図っています。 医療機器については、当社グループ独自のアクティブスティミュレーション技術「クボタメガネ・テクノロジー」を活用して近視を抑制するウェアラブル近視デバイス、及び在宅で網膜の状態の測定を可能にする遠隔眼科医療モニタリングデバイス「eyeMO」の開発を進めています。低分子化合物については、当社グループ独自の視覚サイクルモジュレーション技術に基づくエミクススタト塩酸塩をコア開発品と位置付け、スターガルト病及び糖尿病網膜症の治療薬として開発を進めています。 その他にも、低分子化合物、医療機器において、早期段階の研究開発を行っております。 当社グループのパイプラインの詳細については、「（3）パイプライン」をご参照ください。 なお、当社は、有価証券の取引等の規制に関する内閣府令第49条第２項に規定する特定上場会社等に該当しており、インサイダー取引規制の重要事実の軽微基準については連結ベースの数値に基づいて判断されます。 (2）当社グループが研究開発の対象としている眼科疾患［近視］ 近視は、2050年には、世界の約半数の人が陥ると予測されている疾患です（※1）。特に、日本を含む、中国、香港、台湾、韓国、シンガポールといった東アジアの国々で近視が急激に増加しており、ソウルでは、19歳の男性の96.5％が近視というデータも示されています（※2）。新型コロナウイルスの感染抑止策の影響等で近視になった児童の比率が過去４年で最高値を記録しているという報告があり、同報告によれば、特に６歳児の近視については5.7％から2020年には21.5％と急増しているとのことです（※3）。 また、2019年３月に文部科学省が発表した学校保健統計調査によると、小学生～高校生の裸眼視力における1.0以上の割合が過去最低と発表されています（※4）。 近視の進行により、緑内障視野障害、白内障、網膜剥離、黄斑変性などの疾患を合併するリスクが高まることも知られており（※5）、強度近視患者の増加は大きな社会課題の一つですが、未だ本邦で薬事承認を受けた治療法はありません。近視は、屈折性近視、軸性近視、偽近視、核性近視などに区分されますが、その多くは軸性近視と診断され、眼軸が伸展することによりおこるとされています。眼軸長が伸びると、眼球の中で焦点が網膜より手前に位置づけられるために、遠くが見えにくくなります。2024年９月、米国の政策決定をサポートする非営利組織である米国科学技術アカデミーが、近視を病気として正式に分類し、医療診断の必要性を強調する報告書を発表しております（※6）。 ※1 Holden BA,et.al.Ophthalmology.（2016）※2 Elie Dolgin（2015）『The Myopia Boom』（Nature）※3 JAMA Ophthalmology（2020）※4 文部科学省平成30年度学校保健統計（学校保健統計調査報告書）の公表について※5 Flitcroft D.I. The complex interactions of retinal, optical and environmental factors in myopia aetiology. Progress in Retinal and Eye Research 31 (2012) 622e660※6 New Report Recommends Myopia Be Classified as a Disease, Policies for Children to Spend Time（National Academies） ［網膜疾患］ 網膜変性疾患は、世界の失明の主要原因と言われています。網膜疾患を対象とした医薬品の市場は2024年に180億米ドル、2032年には約350億米ドルに成長すると予想されています（Visiongain, Macular Degeneration and Other Retinal Diseases: World Drug Industry and Market 2017-2027）。網膜とは、何百万もの光受容細胞及び神経細胞を含む眼の奥の内側にある薄い組織の層のことで、視覚情報を受け取り整理します。網膜はこの情報を、視神経を介して脳に送り、その結果モノを見ることができます。網膜疾患は、中心視力を司る網膜の領域（黄斑及び黄斑の中心にある中心窩）に影響を及ぼします。 当社グループが開発対象とする網膜疾患であるスターガルト病は、目の網膜に障害をきたす稀少遺伝性疾患で若年者に発症し、緩やかに視力が低下していきます。スターガルト黄斑ジストロフィーもしくは若年性黄斑変性とも言われます。スターガルト病は若年性黄斑変性の中で最も多く、米国、欧州及び日本で約15万人の患者がいます（Market Scope, 2015 report on the Retinal Pharmaceuticals ＆ Biologics Market; UN World Population Prospects 2015）。スターガルト病の主な要因とされるABCA4遺伝子異常により、徐々に光受容体が損傷し視力が低下します。スターガルト病患者には、視野の欠損、色覚異常、歪み、ぼやけ、中心部が見えにくいといった様々な症状が見られます。典型的なスターガルト病は、小児期から青年期にかけて発症しますが、中には成人期まで視力低下を自覚しない患者もいます。 (3）パイプライン① 医療機器(a）ウェアラブル近視デバイス 当社グループが開発中のクボタメガネ・テクノロジーは、網膜に人工的な光刺激を与えて近視の進行の抑制、治療を目指す当社独自のアクティブスティミュレーション技術です。現在は、科学的エビデンスを積み上げつつ、Kubota Glass事業として販売拡大を目指して活動しております。2022年には、成人を対象とした卓上型デバイスの臨床試験の論文を、シュプリンガー・ネイチャー社の刊行するScientific Reports（サイエンティフィック・リポーツ）に発表しました。これは、小児に比較して効果が見えにくい成人においても、1.5時間のデフォーカス刺激を週に５回適用することで近視抑制の可能性を実証できた世界で初めての例であると考えています。2021年には、台湾における医療機器の製造許可を取得し、また、2022年には、米国FDAでの医療機器登録を完了しました。現在、販売拡大に向けた準備を進めるとともに、より多くのエビデンスを得るための臨床試験等を継続しております。また、引き続き主に中国、米国及び台湾において、製造から販売・配送、アフターケアまでのプロセスにおけるトラブルシューティング及びマーケットフィットの検証を目的としたソフトローンチを行う一方で、より広範な市場での商業化を可能にするためのマーケティング活動の強化、及び更にマーケットニーズにフィットした次世代機の開発の準備を進め、逐次着手していく方針です。 今後は既に販売を開始している日本におけるマーケティング活動の強化に加え、グローバル展開に向けた他社とのコラボレーションを積極的に行うことで事業成長につなげていく方針です。中でも中国市場への展開を推進しており、2024年に中国eコマースを通じた販売チャネルを開設し、実際に手に取って体験できるよう実店舗の販売網構築を進めております。同時に製造プロセスの見直しを進めており、より製造原価を効率化し、かつ短期での納品が可能なオペレーション体制の構築を進めております。 (b）在宅・遠隔医療モニタリング機器 当社が開発する超小型モバイルOCT（光干渉断層計）の「eyeMO」は、眼科において網膜の状態の検査に用いられるOCTの超小型モデルのことで、モバイルヘルスを含む在宅・遠隔医療分野での需要を見据えた在宅眼科医療機器ソリューションです。 ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫等の網膜浮腫による網膜疾患患者が自宅にて患者自身で網膜の状態を測定することを可能にする検査デバイスです。インターネットを介して、網膜の構造や視力の変化といった病状の経過を、医師が遠隔で診断できるシステムを確立することにより、個別の患者に適した眼科治療を実現し、視力の維持向上を目指します。2023年１月よりハーバード大学医学部付属ジョスリン糖尿病センターで、糖尿病網膜症患者のスクリーニング装置として実用可能であるかの評価、及び市販のOCT装置と比較する臨床試験を実施しております。また国内においては信州大学医学部附属病院で実施されている特定臨床研究（2024年５月７日に開示）において、実際に患者自宅で本機器を使用してモニタリングが可能かを検討するステップまで終了しております。今後も理想的な実用モデルを検証しつつ、パートナー企業との共同開発、商業化の可能性を模索しております。 ② 低分子化合物（エミクススタト塩酸塩） エミクススタト塩酸塩は、スターガルト病を対象とする第３相臨床試験として、2018年11月には最初の被験者登録を、最終的には194名の被験者登録を完了し、当第３相臨床試験は終了しました。当該臨床研究のデータベースの集計及び分析の結果、主要評価項目及び副次的評価項目を達成せず、治療群間の有意差も示されませんでした。主要評価項目である黄斑萎縮の進行率は、エミクススタト投与群で1.280mm2/年、プラセボ投与群で1.309mm2/年でした（p＝0.8091）。但し、エミクススタトの忍容性は良好で、先行研究と同様の安全性プロファイルが示されております。 その後の更なる分析の結果、ベースライン時の萎縮病巣面積がより小さい被験者グループでのプラセボ投与群と比較したところ、エミクススタト投与群の萎縮病巣の進行率が有意に低いことが示唆され、それを検証するべく、サブグループ解析を実施しました。ベースライン時の萎縮病巣領域が小さい被験者グループに対して変数減少法による単変量と多変量分析を行い、このサブグループにおける萎縮病巣の進行に影響する独立したベースラインの因子を特定しました。この解析の結果、エミクススタト投与群の24カ月目の黄斑萎縮の進行率が、プラセボ投与群に比べ40.8％抑制されました（p＝0.0206、エミクススタト投与群n＝34、プラセボ群n＝21）。上記の結果に基づき、改めて第３相臨床試験を実施すべく、米国FDA（米国食品医薬品局）と協議を重ねております。一方で、未承認薬を人道的な目的で利用可能とするコンパッショネート・ユース制度の活用により早期の収益化を目指しており、グローバルな提携パートナー候補へのアプローチを継続して進めております。 (4）中長期的な会社の経営戦略 当社グループの中長期としての経営目標は、眼疾患に苦しむ人々の負担を軽減するための医薬品及び医療機器を開発し、上市することです。当社グループは、眼科領域の革新的な医薬品や医療機器を開発するために、自社開発を行いますが、経営戦略の一環としてパイプライン拡充のため、外部とのパートナーシップやインライセンス、M&Aの機会も常に追求しています。 この目標に向けて、当社グループはパイプラインの選定に当たり、以下の基準を設けています。 ・製品候補が、患者数や症例数、価格及び還付機会、特許権保護並びに競争の位置づけ等を評価した結果、優れた市場潜在能力を有していること。 ・医薬品及びバイオテクノロジー領域における製品候補が、標的とする疾病の科学的データと密接な関連性を有する分子標的に作用すること。かかる関連性が、科学的な成功可能性を強化するため、外部専門家により証明されていること。医療機器製品候補は、期待される結果を実現するために、工学技術との間に説得力のある関連性及び作用機序を有すること。 ・当社グループが、POC試験（概念実証試験）において、限られた時間と資源を用いて市場価値を生み出せる製品候補の潜在的な医療効果を確立できること。 また、中長期の経営目標を達成するため、当社グループの研究開発の末に生み出した技術を用いた製品については、販売にも経営資源を注ぐ方針としております。国内外において、自社による直接的な販売活動やパートナーとの提携による販売数の増加を目指します。

３【事業の内容】(1）事業の概要 当社グループは、世界中で眼疾患に悩む皆さまの視力維持と回復に貢献することを目的として、イノベーションをさまざまな医薬品・医療機器の開発及び実用化に繋げる眼科医療ソリューション・カンパニーです。2024年に研究開発拠点を米国から日本に移し、革新的な治療薬・医療技術の探索及び開発に取り組んでいます。 当社グループのパイプライン（開発品群）については、ウェアラブル近視デバイスや在宅・遠隔医療モニタリング機器といった、今後高い成長が期待されている医療機器の分野に経営リソースを重点的に投下しつつ、エミクススタト塩酸塩を中心とする低分子化合物の分野でも継続的に事業化を模索することにより、パイプラインの価値最大化を図っています。 医療機器については、当社グループ独自のアクティブスティミュレーション技術「クボタメガネ・テクノロジー」を活用して近視を抑制するウェアラブル近視デバイス、及び在宅で網膜の状態の測定を可能にする遠隔眼科医療モニタリングデバイス「eyeMO」の開発を進めています。低分子化合物については、当社グループ独自の視覚サイクルモジュレーション技術に基づくエミクススタト塩酸塩をコア開発品と位置付け、スターガルト病及び糖尿病網膜症の治療薬として開発を進めています。 その他にも、低分子化合物、医療機器において、早期段階の研究開発を行っております。 当社グループのパイプラインの詳細については、「（3）パイプライン」をご参照ください。 なお、当社は、有価証券の取引等の規制に関する内閣府令第49条第２項に規定する特定上場会社等に該当しており、インサイダー取引規制の重要事実の軽微基準については連結ベースの数値に基づいて判断されます。 (2）当社グループが研究開発の対象としている眼科疾患［近視］ 近視は、2050年には、世界の約半数の人が陥ると予測されている疾患です（※1）。特に、日本を含む、中国、香港、台湾、韓国、シンガポールといった東アジアの国々で近視が急激に増加しており、ソウルでは、19歳の男性の96.5％が近視というデータも示されています（※2）。新型コロナウイルスの感染抑止策の影響等で近視になった児童の比率が過去４年で最高値を記録しているという報告があり、同報告によれば、特に６歳児の近視については5.7％から2020年には21.5％と急増しているとのことです（※3）。 また、2019年３月に文部科学省が発表した学校保健統計調査によると、小学生～高校生の裸眼視力における1.0以上の割合が過去最低と発表されています（※4）。 近視の進行により、緑内障視野障害、白内障、網膜剥離、黄斑変性などの疾患を合併するリスクが高まることも知られており（※5）、強度近視患者の増加は大きな社会課題の一つですが、未だ本邦で薬事承認を受けた治療法はありません。近視は、屈折性近視、軸性近視、偽近視、核性近視などに区分されますが、その多くは軸性近視と診断され、眼軸が伸展することによりおこるとされています。眼軸長が伸びると、眼球の中で焦点が網膜より手前に位置づけられるために、遠くが見えにくくなります。2024年９月、米国の政策決定をサポートする非営利組織である米国科学技術アカデミーが、近視を病気として正式に分類し、医療診断の必要性を強調する報告書を発表しております（※6）。 ※1 Holden BA,et.al.Ophthalmology.（2016）※2 Elie Dolgin（2015）『The Myopia Boom』（Nature）※3 JAMA Ophthalmology（2020）※4 文部科学省平成30年度学校保健統計（学校保健統計調査報告書）の公表について※5 Flitcroft D.I. The complex interactions of retinal, optical and environmental factors in myopia aetiology. Progress in Retinal and Eye Research 31 (2012) 622e660※6 New Report Recommends Myopia Be Classified as a Disease, Policies for Children to Spend Time（National Academies） ［網膜疾患］ 網膜変性疾患は、世界の失明の主要原因と言われています。網膜疾患を対象とした医薬品の市場は2018年に105億米ドル、2025年には約160億米ドルに成長すると予想されています（Visiongain, Macular Degeneration and Other Retinal Diseases: World Drug Industry and Market 2017-2027）。網膜とは、何百万もの光受容細胞及び神経細胞を含む眼の奥の内側にある薄い組織の層のことで、視覚情報を受け取り整理します。網膜はこの情報を、視神経を介して脳に送り、その結果モノを見ることができます。網膜疾患は、中心視力を司る網膜の領域（黄斑及び黄斑の中心にある中心窩）に影響を及ぼします。 当社グループが開発対象とする網膜疾患であるスターガルト病は、目の網膜に障害をきたす稀少遺伝性疾患で若年者に発症し、緩やかに視力が低下していきます。スターガルト黄斑ジストロフィーもしくは若年性黄斑変性とも言われます。スターガルト病は若年性黄斑変性の中で最も多く、米国、欧州及び日本で約15万人の患者がいます（Market Scope, 2015 report on the Retinal Pharmaceuticals ＆ Biologics Market; UN World Population Prospects 2015）。スターガルト病の主な要因とされるABCA4遺伝子異常により、徐々に光受容体が損傷し視力が低下します。スターガルト病患者には、視野の欠損、色覚異常、歪み、ぼやけ、中心部が見えにくいといった様々な症状が見られます。典型的なスターガルト病は、小児期から青年期にかけて発症しますが、中には成人期まで視力低下を自覚しない患者もいます。 (3）パイプライン① 医療機器(a）ウェアラブル近視デバイス 当社グループが開発中のクボタメガネ・テクノロジーは、網膜に人工的な光刺激を与えて近視の進行の抑制、治療を目指す当社独自のアクティブスティミュレーション技術です。現在は、科学的エビデンスを積み上げつつ、Kubota Glass事業として販売拡大を目指して活動しております。2022年には、成人を対象とした卓上型デバイスの臨床試験の論文を、シュプリンガー・ネイチャー社の刊行するScientific Reports（サイエンティフィック・リポーツ）に発表しました。これは、小児に比較して効果が見えにくい成人においても、1.5時間のデフォーカス刺激を週に５回適用することで近視抑制の可能性を実証できた世界で初めての例であると考えています。2021年には、台湾における医療機器の製造許可を取得し、また、2022年には、米国FDAでの医療機器登録を完了しました。現在、販売拡大に向けた準備を進めるとともに、より多くのエビデンスを得るための臨床試験等を継続しております。また、引き続き主に中国、米国及び台湾において、製造から販売・配送、アフターケアまでのプロセスにおけるトラブルシューティング及びマーケットフィットの検証を目的としたソフトローンチを行う一方で、より広範な市場での商業化を可能にするためのマーケティング活動の強化、及び更にマーケットニーズにフィットした次世代機の開発の準備を進め、逐次着手していく方針です。 今後は既に販売を開始している日本におけるマーケティング活動の強化に加え、グローバル展開に向けた他社とのコラボレーションを積極的に行うことで事業成長につなげていく方針です。中でも中国市場への展開を推進しており、2024年に中国eコマースを通じた販売チャネルを開設し、実際に手に取って体験できるよう実店舗の販売網構築を進めております。同時に製造プロセスの見直しを進めており、より製造原価を効率化し、かつ短期での納品が可能なオペレーション体制の構築を進めております。 (b）在宅・遠隔医療モニタリング機器 当社が開発する超小型モバイルOCT（光干渉断層計）の「eyeMO」は、眼科において網膜の状態の検査に用いられるOCTの超小型モデルのことで、モバイルヘルスを含む在宅・遠隔医療分野での需要を見据えた在宅眼科医療機器ソリューションです。 ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫等の網膜浮腫による網膜疾患患者が自宅にて患者自身で網膜の状態を測定することを可能にする検査デバイスです。インターネットを介して、網膜の構造や視力の変化といった病状の経過を、医師が遠隔で診断できるシステムを確立することにより、個別の患者に適した眼科治療を実現し、視力の維持向上を目指します。2023年１月より、ハーバード大学医学部付属ジョスリン糖尿病センターで、糖尿病網膜症患者のスクリーニング装置として実用可能であるかの評価、及び市販のOCT装置と比較する臨床試験を実施しております。また国内においては信州大学医学部附属病院で実施されている特定臨床研究（2024年５月７日に開示）において、実際に患者自宅で本機器を使用してモニタリングが可能かを検討するステップに移行、進行しております。今後も理想的な実用モデルを検証しつつ、パートナー企業との共同開発、商業化の可能性を模索しております。 ② 低分子化合物（エミクススタト塩酸塩） エミクススタト塩酸塩は、スターガルト病を対象とする第３相臨床試験として、2018年11月には最初の被験者登録を、最終的には194名の被験者登録を完了し、当第３相臨床試験は終了しました。当該臨床研究のデータベースの集計及び分析の結果、主要評価項目及び副次的評価項目を達成せず、治療群間の有意差も示されませんでした。主要評価項目である黄斑萎縮の進行率は、エミクススタト投与群で1.280mm2/年、プラセボ投与群で1.309mm2/年でした（p＝0.8091）。但し、エミクススタトの忍容性は良好で、先行研究と同様の安全性プロファイルが示されております。 その後の更なる分析の結果、ベースライン時の萎縮病巣面積がより小さい被験者グループでのプラセボ投与群と比較したところ、エミクススタト投与群の萎縮病巣の進行率が有意に低いことが示唆され、それを検証するべく、サブグループ解析を実施しました。ベースライン時の萎縮病巣領域が小さい被験者グループに対して変数減少法による単変量と多変量分析を行い、このサブグループにおける萎縮病巣の進行に影響する独立したベースラインの因子を特定しました。この解析の結果、エミクススタト投与群の24カ月目の黄斑萎縮の進行率が、プラセボ投与群に比べ40.8％抑制されました（p＝0.0206、エミクススタト投与群n＝34、プラセボ群n＝21）。上記の結果を受けて、当社は、引き続き共同開発パートナーを探す等の活動を継続するとともに、エミクススタトの今後の計画について改めて検討してまいります。 (4）中長期的な会社の経営戦略 当社グループの中長期としての経営目標は、眼疾患に苦しむ人々の負担を軽減するための医薬品及び医療機器を開発し、上市することです。当社グループは、眼科領域の革新的な医薬品や医療機器を開発するために、自社開発を行いますが、経営戦略の一環としてパイプライン拡充のため、外部とのパートナーシップやインライセンス、M&Aの機会も常に追求しています。 この目標に向けて、当社グループはパイプラインの選定に当たり、以下の基準を設けています。 ・製品候補が、患者数や症例数、価格及び還付機会、特許権保護並びに競争の位置づけ等を評価した結果、優れた市場潜在能力を有していること。 ・医薬品及びバイオテクノロジー領域における製品候補が、標的とする疾病の科学的データと密接な関連性を有する分子標的に作用すること。かかる関連性が、科学的な成功可能性を強化するため、外部専門家により証明されていること。医療機器製品候補は、期待される結果を実現するために、工学技術との間に説得力のある関連性及び作用機序を有すること。 ・当社グループが、POC試験（概念実証試験）において、限られた時間と資源を用いて市場価値を生み出せる製品候補の潜在的な医療効果を確立できること。 また、中長期の経営目標を達成するため、当社グループの研究開発の末に生み出した技術を用いた製品については、販売にも経営資源を注ぐ方針としております。国内外において、自社による直接的な販売活動やパートナーとの提携による販売数の増加を目指します。

３【事業の内容】(1）事業の概要 当社グループは、世界中で眼疾患に悩む皆さまの視力維持と回復に貢献することを目的として、イノベーションをさまざまな医薬品・医療機器の開発及び実用化に繋げる眼科医療ソリューション・カンパニーです。当社の100％子会社であるクボタビジョン・インク（米国）が研究開発の拠点となり、革新的な治療薬・医療技術の探索及び開発に取り組んでいます。 当社グループのパイプライン（開発品群）については、ウェアラブル近視デバイスや在宅・遠隔医療モニタリング機器といった、今後高い成長が期待されている医療機器の分野に経営リソースを重点的に投下しつつ、エミクススタト塩酸塩を中心とする低分子化合物の分野でも継続的に事業化を模索することにより、パイプラインの価値最大化を図っています。 医療機器については、当社グループ独自のアクティブスティミュレーション技術「クボタメガネ・テクノロジー」を活用して近視を抑制するウェアラブル近視デバイス、及び在宅で網膜の状態の測定を可能にする遠隔眼科医療モニタリングデバイス「eyeMO」の開発を進めています。低分子化合物については、当社グループ独自の視覚サイクルモジュレーション技術に基づくエミクススタト塩酸塩をコア開発品と位置付け、スターガルト病及び糖尿病網膜症の治療薬として開発を進めています。 その他にも、低分子化合物、医療機器において、早期段階の研究開発を行っております。 当社グループのパイプラインの詳細については、「（3）パイプライン」をご参照ください。 なお、当社は、有価証券の取引等の規制に関する内閣府令第49条第２項に規定する特定上場会社等に該当しており、インサイダー取引規制の重要事実の軽微基準については連結ベースの数値に基づいて判断されます。 (2）当社グループが研究開発の対象としている眼科疾患［近視］ 近視は、2050年には、世界の約半数の人が陥ると予測されている疾患です（※1）。特に、日本を含む、中国、香港、台湾、韓国、シンガポールといった東アジアの国々で近視が急激に増加しており、ソウルでは、19歳の男性の96.5％が近視というデータも示されています（※2）。新型コロナウイルスの感染抑止策の影響等で近視になった児童の比率が過去４年で最高値を記録しているという報告があり、同報告によれば、特に６歳児の近視については5.7％から2020年には21.5％と急増しているとのことです（※3）。 また、2019年３月に文部科学省が発表した学校保健統計調査によると、小学生～高校生の裸眼視力における1.0以上の割合が過去最低と発表されています（※4）。 近視の進行により、緑内障視野障害、白内障、網膜剥離、黄斑変性などの疾患を合併するリスクが高まることも知られており（※5）、強度近視患者の増加は大きな社会課題の一つですが、未だ本邦で薬事承認を受けた治療法はありません。近視は、屈折性近視、軸性近視、偽近視、核性近視などに区分されますが、その多くは軸性近視と診断され、眼軸が伸展することによりおこるとされています。眼軸長が伸びると、眼球の中で焦点が網膜より手前に位置づけられるために、遠くが見えにくくなります。 ※1 Holden BA,et.al.Ophthalmology.（2016）※2 Elie Dolgin（2015）『The Myopia Boom』（Nature）※3 JAMA Ophthalmology（2020）※4 文部科学省平成30年度学校保健統計（学校保健統計調査報告書）の公表について※5 Flitcroft D.I. The complex interactions of retinal, optical and environmental factors in myopia aetiology. Progress in Retinal and Eye Research 31 (2012) 622e660 ［網膜疾患］ 網膜変性疾患は、世界の失明の主要原因と言われています。網膜疾患を対象とした医薬品の市場は2018年に105億米ドル、2025年には約160億米ドルに成長すると予想されています（Visiongain, Macular Degeneration and Other Retinal Diseases: World Drug Industry and Market 2017-2027）。網膜とは、何百万もの光受容細胞及び神経細胞を含む眼の奥の内側にある薄い組織の層のことで、視覚情報を受け取り整理します。網膜はこの情報を、視神経を介して脳に送り、その結果モノを見ることができます。網膜疾患は、中心視力を司る網膜の領域（黄斑及び黄斑の中心にある中心窩）に影響を及ぼします。 当社グループが開発対象とする網膜疾患であるスターガルト病は、目の網膜に障害をきたす稀少遺伝性疾患で若年者に発症し、緩やかに視力が低下していきます。スターガルト黄斑ジストロフィーもしくは若年性黄斑変性とも言われます。スターガルト病は若年性黄斑変性の中で最も多く、米国、欧州及び日本で約15万人の患者がいます（Market Scope, 2015 report on the Retinal Pharmaceuticals ＆ Biologics Market; UN World Population Prospects 2015）。スターガルト病の主な要因とされるABCA4遺伝子異常により、徐々に光受容体が損傷し視力が低下します。スターガルト病患者には、視野の欠損、色覚異常、歪み、ぼやけ、中心部が見えにくいといった様々な症状が見られます。典型的なスターガルト病は、小児期から青年期にかけて発症しますが、中には成人期まで視力低下を自覚しない患者もいます。 (3）パイプライン① 医療機器(a）ウェアラブル近視デバイス（Kubota Glass） 当社グループが開発中のクボタメガネ・テクノロジーは、網膜に人工的な光刺激を与えて近視の進行の抑制、治療を目指す当社独自のアクティブスティミュレーション技術です。現在は、科学的エビデンスを積み上げつつ、Kubota Glass事業として販売拡大を目指して活動しております。 本技術の効果検証と致しましては、2020年に、米国子会社のクボタビジョン・インクが、被験者12名に対し、クボタメガネ・テクノロジーを用いた試作機である卓上デバイスにて眼軸に与える影響を検証した結果、対照眼と比較し眼軸長の短縮を確認しました。次いで、同技術を用いたウェアラブルデバイスでも、18歳から35歳の25名の近視傾向のある被験者に対しても同様の効果検証が完了しました。また、クボタメガネ・テクノロジーを用いた卓上デバイスにて、成人患者に対し、４ヶ月間、週３〜５回、１日1.5時間の光刺激（近視性デフォーカス）を与えた臨床試験では、年間換算で近視の進行を等価球面度数で見た場合、平均101％抑制し、眼軸長の伸展の38％の減少が見られました。通常、眼軸長は、年齢と共に伸びる、若しくは成長が止まるものであり、人工的な光により眼軸長が対照眼と比較して短くなるということは、世界でも前例がありません。 2021年には、医療機器のデザイン・開発会社として「ISO 13485:2016」の認証を取得しました。また同年に、台湾における医療機器の製造許可を取得、翌年には、米国FDAでの医療機器登録を完了しました。当社では、このテクノロジーをスマートメガネ、スマートコンタクトレンズ等に応用することで、メガネのいらない世界を実現することを目指しております。2022年には、ソフトローンチとして、「Kubota Glass」を米国及び日本の一部眼科医院で販売を開始し、同年12月には、初の直営店となる「Kubota Glass Store」を東京にオープンしました。現在は、販売拡大に向けた準備を進めるとともに、顧客満足度の更なる向上に向け、製品の改良および、リカーリングに向けたサービス作りを強化しております。より広範な市場での商業化を可能にするためのマーケティング活動の強化、及びよりマーケットニーズにフィットした次世代機の開発の準備を進め、逐次着手していく方針です。 (b）在宅・遠隔医療モニタリング機器 当社が開発する超小型モバイルOCT（光干渉断層計）の「eyeMO」は、眼科において網膜の状態の検査に用いられるOCTの超小型モデルのことで、モバイルヘルスを含む在宅・遠隔医療分野での需要を見据えた在宅眼科医療機器ソリューションです。 2023年12月には世界で最も権威のある眼科病院の１つであるアラビンド眼科病院（AECS）の製造施設として貢献しているAUROLAB社（本社：マドゥライ、インド）と共同開発に向けた基本合意書を締結しました。AECSは、南インドに14施設の眼科病院、６箇所の外来眼科検査センター、108箇所の初期眼科医療施設を保有しており、年間450万件以上の手術や治療を行う世界でもトップクラスの会社です。 また、同時にIQVIAサービシーズ ジャパン合同会社（本社：東京都港区）と中外製薬株式会社が資金提供を予定する特定臨床研究に向けてベンダー契約を締結しました。本研究では、糖尿病黄斑浮腫患者に対し、患者自宅で本機器の使用が可能であるか、また、網膜厚測定及び網膜内・網膜下浮腫の有無判定のための網膜状態の測定値の妥当性を医療者によって判断します。なお、本研究の前には、フィージビリティスタディーを実施する予定です。 ② 低分子化合物（エミクススタト塩酸塩）・スターガルト病の治療薬候補 眼球の奥にある網膜には、脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルでは、まず光が網膜の光受容細胞（視細胞）にあるレチナール（ビタミンAの一種）とオプシンと呼ばれるタンパクが結合した光受容タンパク（視物質）により吸収され、その視物質の構造変化が起きます。この構造変化が視細胞内のシグナル伝達系を活性化して膜電位を変化させ、生じたシグナルが脳へと伝わる、という仕組みです。 この視覚サイクル中、光受容時に生じる構造が変化した視物質からビタミンA構造由来の有害代謝産物が生成されます。この有害物質が、後述の理由で網膜色素上皮（RPE）細胞内に蓄積されると、RPE細胞の機能喪失及びアポトーシス（細胞死）が起こり、ひいては視細胞の喪失による視力低下あるいは失明にいたります。この有害物質のRPE細胞内の蓄積がスターガルト病の直接的病因です。 正常の網膜には、こうした有害代謝産物の前駆物質を視細胞内から外に運搬する膜輸送タンパクがあるため、RPE細胞は守られています。スターガルト病は遺伝性の網膜疾患で、この視覚サイクルにおける視物質の膜輸送タンパクABCRをコードするABCA4遺伝子の変異があり、その変異が本疾患の根本原因と考えられています。現時点では治療法はありません。 エミクススタトは、視覚サイクルに不可欠な酵素であるRPE65を抑制することで、視覚サイクルを調節し、ビタミンAの代謝率を低下させます。これにより、スターガルト病の発症に関与すると考えられているビタミンA由来の有害代謝産物の産生が低下するため、スターガルト病において網膜の機能維持に有用であると理論づけられています。 前臨床試験においては、有害代謝産物の蓄積、光障害による網膜変性、新生血管の増生を軽減することを実証しており、2017年１月から同年12月まで米国でスターガルト病患者を対象に実施した前期第２相臨床試験(※)では、エミクススタトの作用メカニズムである視覚サイクルの抑制を網膜電図で確認したところ、用量依存的で最大90％を超える抑制効果が見られました。※ 多施設共同無作為化二重盲検試験で、スターガルト病患者に対するエミクススタトの薬理作用、安全性及び忍容性を評価することを目的に、米国で実施しました。22名の被験者を2.5mg、5mg、10mgに割り当て、１ヶ月間１日１回夕方にエミクススタトを経口投与致しました。薬理作用は、網膜の機能を検査する網膜電図を用いて、網膜の中で光を感じる細胞のうち光感度の高い杆体細胞の働きの変化を検討しました。杆体の反応は、網膜電図ではb波で示されます。エミクススタトは視覚サイクルにおいて重要な役割を果たす酵素であるRPE65を阻害して杆体を休ませることで視覚サイクルを抑制する働きが確認されています。このことから、本試験では、スターガルト病患者に対して、杆体b波の振幅が投与１ヶ月後にどれくらいの割合で抑制されるかを主要評価項目に設定して実施致しました。その結果、用量依存的で最大90％を超える抑制効果が見られたこと、また投与用量における安全性及び忍容性が確認されたことを受け、主要評価項目は達成したと判断致しました。 この結果を受け、第３相臨床試験として、2018年11月には最初の被験者登録を、最終的には194名の被験者登録を完了し、当第３相臨床試験は終了しました。当該臨床研究のデータベースの集計及び分析の結果、主要評価項目及び副次的評価項目を達成せず、治療群間の有意差も示されませんでした。主要評価項目である黄斑萎縮の進行率は、エミクススタト投与群で1.280mm2/年、プラセボ投与群で1.309mm2/年でした（p＝0.8091）。但し、エミクススタトの忍容性は良好で、先行研究と同様の安全性プロファイルが示されております。 その後の更なる分析の結果、ベースライン時の萎縮病巣面積がより小さい被験者グループでのプラセボ投与群と比較したところ、エミクススタト投与群の萎縮病巣の進行率が有意に低いことが示唆され、それを検証するべく、サブグループ解析を実施しました。ベースライン時の萎縮病巣領域が小さい被験者グループに対して変数減少法による単変量と多変量分析を行い、このサブグループにおける萎縮病巣の進行に影響する独立したベースラインの因子を特定しました。この解析の結果、エミクススタト投与群の24カ月目の黄斑萎縮の進行率が、プラセボ投与群に比べ40.8％抑制されました（p＝0.0206、エミクススタト投与群n＝34、プラセボ群n＝21）。上記の結果を受けて、当社は、引き続き、共同開発パートナーを探す等の活動を継続するとともに、各国や地域における早期承認制度の活用を含め検討しております。 (4）中長期的な会社の経営戦略 当社グループの経営目標は、眼疾患に苦しむ人々の負担を軽減するための医薬品及び医療機器を開発し、上市することであります。当社グループは、眼科領域の革新的な医薬品や医療機器を開発するために、自社開発を行いますが、経営戦略の一環としてパイプライン拡充のため、外部とのパートナーシップやインライセンス、M&Aの機会も常に追求しています。 この目標に向けて、当社グループはパイプラインの選定に当たり、以下の基準を設けています。 ・製品候補が、患者数や症例数、価格及び還付機会、特許権保護並びに競争の位置づけ等を評価した結果、優れた市場潜在能力を有していること。 ・医薬品及びバイオテクノロジー領域における製品候補が、標的とする疾病の科学的データと密接な関連性を有する分子標的に作用すること。かかる関連性が、科学的な成功可能性を強化するため、外部専門家により証明されていること。医療機器製品候補は、期待される結果を実現するために、工学技術との間に説得力のある関連性及び作用機序を有すること。 ・当社グループが、POC試験（概念実証試験）において、限られた時間と資源を用いて市場価値を生み出せる製品候補の潜在的な医療効果を確立できること。

３【事業の内容】(1）事業の概要 当社グループは、世界中で眼疾患に悩む皆さまの視力維持と回復に貢献することを目的として、イノベーションをさまざまな医薬品・医療機器の開発及び実用化に繋げる眼科医療ソリューション・カンパニーです。当社の100％子会社であるクボタビジョン・インク（米国）が研究開発の拠点となり、革新的な治療薬・医療技術の探索及び開発に取り組んでいます。 当社グループのパイプライン（開発品群）については、ウェアラブル近視デバイスや在宅・遠隔医療モニタリング機器といった、今後高い成長が期待されている医療機器の分野に経営リソースを重点的に投下しつつ、エミクススタト塩酸塩を中心とする低分子化合物の分野でも継続的に事業化を模索することにより、パイプラインの価値最大化を図っています。 医療機器については、当社グループ独自のアクティブスティミュレーション技術「クボタメガネ・テクノロジー」を活用して近視を抑制するウェアラブル近視デバイス、及び在宅で網膜の状態の測定を可能にする遠隔眼科医療モニタリングデバイス「PBOS （Patient Based Ophthalmology Suite）の開発を進めています。低分子化合物については、当社グループ独自の視覚サイクルモジュレーション技術に基づくエミクススタト塩酸塩をコア開発品と位置付け、スターガルト病及び糖尿病網膜症の治療薬として開発を進めています。 その他にも、低分子化合物、医療機器において、早期段階の研究開発を行っております。 当社グループのパイプラインの詳細については、「（3）パイプライン」をご参照ください。 なお、当社は、有価証券の取引等の規制に関する内閣府令第49条第２項に規定する特定上場会社等に該当しており、インサイダー取引規制の重要事実の軽微基準については連結ベースの数値に基づいて判断されます。 (2）当社グループが研究開発の対象としている眼科疾患［近視］ 近視は、2050年には、世界の約半数の人が陥ると予測されている疾患です（※1）。特に、日本を含む、中国、香港、台湾、韓国、シンガポールといった東アジアの国々で近視が急激に増加しており、ソウルでは、19歳の男性の96.5％が近視というデータも示されています（※2）。新型コロナウイルスの感染抑止策の影響等で近視になった児童の比率が過去４年で最高値を記録しているという報告があり、同報告によれば、特に６歳児の近視については5.7％から2020年には21.5％と急増しているとのことです（※3）。 また、2019年３月に文部科学省が発表した学校保健統計調査によると、小学生～高校生の裸眼視力における1.0以上の割合が過去最低と発表されています（※4）。 近視の進行により、緑内障視野障害、白内障、網膜剥離、黄斑変性などの疾患を合併するリスクが高まることも知られており（※5）、強度近視患者の増加は大きな社会課題の一つですが、未だ本邦で薬事承認を受けた治療法はありません。近視は、屈折性近視、軸性近視、偽近視、核性近視などに区分されますが、その多くは軸性近視と診断され、眼軸が伸展することによりおこるとされています。眼軸長が伸びると、眼球の中で焦点が網膜より手前に位置づけられるために、遠くが見えにくくなります。 ※1 Holden BA,et.al.Ophthalmology.（2016）※2 Elie Dolgin（2015）『The Myopia Boom』（Nature）※3 JAMA Ophthalmology（2020）※4 文部科学省平成30年度学校保健統計（学校保健統計調査報告書）の公表について※5 Flitcroft D.I. The complex interactions of retinal, optical and environmental factors in myopia aetiology. Progress in Retinal and Eye Research 31 (2012) 622e660 ［網膜疾患］ 網膜変性疾患は、世界の失明の主要原因と言われています。網膜疾患を対象とした医薬品の市場は2018年に105億米ドル、2025年には約160億米ドルに成長すると予想されています（Visiongain, Macular Degeneration and Other Retinal Diseases: World Drug Industry and Market 2017-2027）。網膜とは、何百万もの光受容細胞及び神経細胞を含む眼の奥の内側にある薄い組織の層のことで、視覚情報を受け取り整理します。網膜はこの情報を、視神経を介して脳に送り、その結果モノを見ることができます。網膜疾患は、中心視力を司る網膜の領域（黄斑及び黄斑の中心にある中心窩）に影響を及ぼします。 当社グループが開発対象とする網膜疾患であるスターガルト病は、目の網膜に障害をきたす稀少遺伝性疾患で若年者に発症し、緩やかに視力が低下していきます。スターガルト黄斑ジストロフィーもしくは若年性黄斑変性とも言われます。スターガルト病は若年性黄斑変性の中で最も多く、米国、欧州及び日本で約15万人の患者がいます（Market Scope, 2015 report on the Retinal Pharmaceuticals ＆ Biologics Market; UN World Population Prospects 2015）。スターガルト病の主な要因とされるABCA4遺伝子異常により、徐々に光受容体が損傷し視力が低下します。スターガルト病患者には、視野の欠損、色覚異常、歪み、ぼやけ、中心部が見えにくいといった様々な症状が見られます。典型的なスターガルト病は、小児期から青年期にかけて発症しますが、中には成人期まで視力低下を自覚しない患者もいます。 (3）パイプライン① 医療機器(a）ウェアラブル近視デバイス（Kubota Glass） 当社グループが開発中のクボタメガネ・テクノロジーは、網膜に人工的な光刺激を与えて近視の進行の抑制、治療を目指す当社独自のアクティブスティミュレーション技術です。2020年に、米国子会社のクボタビジョン・インクが、被験者12名に対し、クボタメガネ・テクノロジーを用いた試作機である卓上デバイスにて眼軸に与える影響を検証した結果、対照眼と比較し眼軸長の短縮を確認しました。次いで、同技術を用いたウェアラブルデバイスでも、18歳から35歳の25名の近視傾向のある被験者に対しても同様の効果検証が完了しました。また、クボタメガネ・テクノロジーを用いた卓上デバイスにて、成人患者に対し、４ヶ月間、週３〜５回、１日1.5時間の光刺激（近視性デフォーカス）を与えた臨床試験では、年間換算で近視の進行を等価球面度数で見た場合、平均101％抑制し、眼軸長の伸展の38％の減少が見られました。 通常、眼軸長は、年齢と共に伸びる、若しくは成長が止まるものであり、人工的な光により眼軸長が対照眼と比較して短くなるということは、世界でも前例がありません。当社では、このテクノロジーをスマートメガネ、スマートコンタクトレンズに応用し、メガネのいらない世界の実現に向けて開発を推進しております。 2021年には、台湾における医療機器の製造許可取得及び医療機器のデザイン・開発会社として「ISO 13485:2016」の認証を取得しました。また2022年には、米国FDAでの医療機器登録の完了及び、ソフトローンチとして、米国及び日本の一部眼科医院で販売を開始、2022年12月に初の直営店となる「Kubota Glass Store」を東京都新宿区にオープンしました。現在、販売拡大に向けた準備を進めるとともに、より多くのエビデンスを得るための臨床試験等を継続しております。今後は、主に日本、米国及び台湾において、製造から販売・配送、アフターケアまでのプロセスにおけるトラブルシューティング及びマーケットフィットの検証を目的としたソフトローンチを行う一方で、より広範な市場での商業化を可能にするためのマーケティング活動の強化、及びよりマーケットニーズにフィットした次世代機の開発の準備を進め、逐次着手していく方針です。 (b）在宅・遠隔医療モニタリング機器 当社が開発する超小型モバイルOCT（光干渉断層計）のPBOSは、眼科において網膜の状態の検査に用いられるOCTの超小型モデルのことで、モバイルヘルスを含む在宅・遠隔医療分野での需要を見据えた在宅眼科医療機器ソリューションです。ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫等の網膜浮腫による網膜疾患患者が自宅において患者自身で網膜の状態を測定することを可能にする検査デバイスです。インターネットを介して、網膜の構造や視力の変化といった病状の経過を、医師が遠隔で診断できるシステムを確立することにより、個別の患者に適した眼科治療を実現し、視力の維持向上を目指します。2020年の初期型試作機の完成以降も更なる機能改善のため、AI（人工知能）を活用した3D生成機能などのソフトウェア改良を行いつつ、パートナー企業との共同開発、商業化の可能性を模索しております。 ② 低分子化合物（エミクススタト塩酸塩）・スターガルト病の治療薬候補 眼球の奥にある網膜には、脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルでは、まず光が網膜の光受容細胞（視細胞）にあるレチナール（ビタミンAの一種）とオプシンと呼ばれるタンパクが結合した光受容タンパク（視物質）により吸収され、その視物質の構造変化が起きます。この構造変化が視細胞内のシグナル伝達系を活性化して膜電位を変化させ、生じたシグナルが脳へと伝わる、という仕組みです。 この視覚サイクル中、光受容時に生じる構造が変化した視物質からビタミンA構造由来の有害代謝産物が生成されます。この有害物質が、後述の理由で網膜色素上皮（RPE）細胞内に蓄積されると、RPE細胞の機能喪失及びアポトーシス（細胞死）が起こり、ひいては視細胞の喪失による視力低下あるいは失明にいたります。この有害物質のRPE細胞内の蓄積がスターガルト病の直接的病因です。 正常の網膜には、こうした有害代謝産物の前駆物質を視細胞内から外に運搬する膜輸送タンパクがあるため、RPE細胞は守られています。スターガルト病は遺伝性の網膜疾患で、この視覚サイクルにおける視物質の膜輸送タンパクABCRをコードするABCA4遺伝子の変異があり、その変異が本疾患の根本原因と考えられています。現時点では治療法はありません。 エミクススタトは、視覚サイクルに不可欠な酵素であるRPE65を抑制することで、視覚サイクルを調節し、ビタミンAの代謝率を低下させます。これにより、スターガルト病の発症に関与すると考えられているビタミンA由来の有害代謝産物の産生が低下するため、スターガルト病において網膜の機能維持に有用であると理論づけられています。 前臨床試験においては、有害代謝産物の蓄積、光障害による網膜変性、新生血管の増生を軽減することを実証しており、2017年１月から同年12月まで米国でスターガルト病患者を対象に実施した前期第２相臨床試験(※)では、エミクススタトの作用メカニズムである視覚サイクルの抑制を網膜電図で確認したところ、用量依存的で最大90％を超える抑制効果が見られました。※ 多施設共同無作為化二重盲検試験で、スターガルト病患者に対するエミクススタトの薬理作用、安全性及び忍容性を評価することを目的に、米国で実施しました。22名の被験者を2.5mg、5mg、10mgに割り当て、１ヶ月間１日１回夕方にエミクススタトを経口投与致しました。薬理作用は、網膜の機能を検査する網膜電図を用いて、網膜の中で光を感じる細胞のうち光感度の高い杆体細胞の働きの変化を検討しました。杆体の反応は、網膜電図ではb波で示されます。エミクススタトは視覚サイクルにおいて重要な役割を果たす酵素であるRPE65を阻害して杆体を休ませることで視覚サイクルを抑制する働きが確認されています。このことから、本試験では、スターガルト病患者に対して、杆体b波の振幅が投与１ヶ月後にどれくらいの割合で抑制されるかを主要評価項目に設定して実施致しました。その結果、用量依存的で最大90％を超える抑制効果が見られたこと、また投与用量における安全性及び忍容性が確認されたことを受け、主要評価項目は達成したと判断致しました。 この結果を受け、第３相臨床試験として、2018年11月には最初の被験者登録を、最終的には194名の被験者登録を完了し、当第３相臨床試験は終了しました。当該臨床研究のデータベースの集計及び分析の結果、主要評価項目及び副次的評価項目を達成せず、治療群間の有意差も示されませんでした。主要評価項目である黄斑萎縮の進行率は、エミクススタト投与群で1.280mm2/年、プラセボ投与群で1.309mm2/年でした（p＝0.8091）。但し、エミクススタトの忍容性は良好で、先行研究と同様の安全性プロファイルが示されております。 その後の更なる分析の結果、ベースライン時の萎縮病巣面積がより小さい被験者グループでのプラセボ投与群と比較したところ、エミクススタト投与群の萎縮病巣の進行率が有意に低いことが示唆され、それを検証するべく、サブグループ解析を実施しました。ベースライン時の萎縮病巣領域が小さい被験者グループに対して変数減少法による単変量と多変量分析を行い、このサブグループにおける萎縮病巣の進行に影響する独立したベースラインの因子を特定しました。この解析の結果、エミクススタト投与群の24カ月目の黄斑萎縮の進行率が、プラセボ投与群に比べ40.8％抑制されました（p＝0.0206、エミクススタト投与群n＝34、プラセボ群n＝21）。上記の結果を受けて、当社は、引き続き共同開発パートナーを探す等の活動を継続するとともに、エミクススタトの今後の計画について改めて検討してまいります。 (4）中長期的な会社の経営戦略 当社グループの経営目標は、眼疾患に苦しむ人々の負担を軽減するための医薬品及び医療機器を開発し、上市することであります。当社グループは、眼科領域の革新的な医薬品や医療機器を開発するために、自社開発を行いますが、経営戦略の一環としてパイプライン拡充のため、外部とのパートナーシップやインライセンス、M&Aの機会も常に追求しています。 この目標に向けて、当社グループはパイプラインの選定に当たり、以下の基準を設けています。 ・製品候補が、患者数や症例数、価格及び還付機会、特許権保護並びに競争の位置づけ等を評価した結果、優れた市場潜在能力を有していること。 ・医薬品及びバイオテクノロジー領域における製品候補が、標的とする疾病の科学的データと密接な関連性を有する分子標的に作用すること。かかる関連性が、科学的な成功可能性を強化するため、外部専門家により証明されていること。医療機器製品候補は、期待される結果を実現するために、工学技術との間に説得力のある関連性及び作用機序を有すること。 ・当社グループが、POC試験（概念実証試験）において、限られた時間と資源を用いて市場価値を生み出せる製品候補の潜在的な医療効果を確立できること。

３【事業の内容】(1）事業の概要 当社グループは、世界中で眼疾患に悩む皆さまの視力維持と回復に貢献することを目的として、イノベーションをさまざまな医薬品・医療機器の開発及び実用化に繋げる眼科医療ソリューション・カンパニーです。当社の100％子会社であるクボタビジョン・インク（米国）が研究開発の拠点となり、革新的な治療薬・医療技術の探索及び開発に取り組んでいます。 当社グループのパイプライン（開発品群）については、エミクススタト塩酸塩を中心とする低分子化合物に加えて、近年は今後高い成長が期待されている医療機器の分野にも注力することにより、パイプラインの価値最大化を図っています。 低分子化合物については、当社グループ独自の視覚サイクルモジュレーション技術に基づくエミクススタト塩酸塩をコア開発品と位置付け、スターガルト病及び糖尿病網膜症の治療薬として開発を進めています。医療機器分野においては、患者が自宅にいながら網膜の検査ができる超小型モバイルOCT、及び当社グループ独自のアクティブスティミュレーション技術「クボタメガネ・テクノロジー」を活用して近視の進行抑制、治療を目指すウェアラブル近視デバイスの開発などを行っております。なお、超小型モバイルOCTについては、NASAの有人火星探査に携行可能な超小型眼科診療装置の開発を進めています。 その他にも、医療用医薬品、医療機器において、早期段階の研究開発を行っております。 当社グループのパイプラインの詳細については、「（3）パイプライン」をご参照ください。 なお、当社は、有価証券の取引等の規制に関する内閣府令第49条第２項に規定する特定上場会社等に該当しており、インサイダー取引規制の重要事実の軽微基準については連結ベースの数値に基づいて判断されます。 (2）当社グループが研究開発の対象としている眼科疾患［網膜疾患］ 網膜変性疾患は、世界の失明の主要原因と言われています。網膜疾患を対象とした医薬品の市場は2018年に105億米ドル、2025年には約160億米ドルに成長すると予想されています（Visiongain, Macular Degeneration and Other Retinal Diseases: World Drug Industry and Market 2017-2027）。網膜とは、何百万もの光受容細胞及び神経細胞を含む眼の奥の内側にある薄い組織の層のことで、視覚情報を受け取り整理します。網膜はこの情報を、視神経を介して脳に送り、その結果モノを見ることができます。網膜疾患は、中心視力を司る網膜の領域（黄斑及び黄斑の中心にある中心窩）に影響を及ぼします。 当社グループが開発対象とする重要な網膜疾患の概要は次のとおりです。 ・糖尿病網膜症 糖尿病網膜症は、糖尿病の合併症のひとつで、高血糖、高血圧、糖尿病を長く患っていることなどが主要原因として挙げられます。そのような状況下では血液中の糖分（高血糖）により網膜の細小血管が障害され、機能しなくなった血管の代わりに新しいもろい血管が作られます。その新生血管からの血液成分の漏出により、視野の中心部が黒ずんだりぼやけたりする視力低下がこの疾患の特徴です。病態進行により非増殖糖尿病網膜症と増殖糖尿病網膜症に分類されます。糖尿病黄斑浮腫は、糖尿病網膜症のどの段階でも発症する可能性があります。世界中で約１億500万人の人々が罹患しており、糖尿病患者の視力喪失の主要原因で、また労働年齢の成人の視力障害及び失明の主要原因であると報告されています（Market Scope、The Global Retinal Pharmaceuticals＆Biologic Market ，2015;及びNational Eye Institute）。 ・スターガルト病 スターガルト病は、目の網膜に障害をきたす稀少遺伝性疾患で若年者に発症し、緩やかに視力が低下していきます。スターガルト黄斑ジストロフィーもしくは若年性黄斑変性とも言われます。スターガルト病は若年性黄斑変性の中で最も多く、米国、欧州及び日本で約15万人の患者がいます（Market Scope, 2015 report on the Retinal Pharmaceuticals ＆ Biologics Market; UN World Population Prospects 2015）。スターガルト病の主な要因とされるABCA4遺伝子異常により、徐々に光受容体が損傷し視力が低下します。スターガルト病患者には、視野の欠損、色覚異常、歪み、ぼやけ、中心部が見えにくいといった様々な症状が見られます。典型的なスターガルト病は、小児期から青年期にかけて発症しますが、中には成人期まで視力低下を自覚しない患者もいます。 ［近視］ 近視は、2050年には、世界の約半数の人が陥ると予測されている疾患です(※1)。特に、日本を含む、中国、香港、台湾、韓国、シンガポールといった東アジアの国々で近視が急激に増加しており、ソウルでは、19歳の男性の96.5％が近視というデータも示されています(※2)。また、2019年３月に文部科学省が発表した学校保健統計調査によると、小学生～高校生の裸眼視力における1.0以上の割合が過去最低と発表されています(※3)。 近視の進行により、緑内障視野障害、白内障、網膜剥離、黄斑変性などの疾患を合併するリスクが高まることも知られており(※4)、強度近視患者の増加は大きな社会課題の一つですが、未だ本邦で薬事承認を受けた治療法はありません。近視は、屈折性近視、軸性近視、偽近視、核性近視などに区分されますが、その多くは軸性近視と診断され、眼軸が伸展することによりおこるとされています。眼軸長が伸びると、眼球の中で焦点が網膜より手前に位置づけられるために、遠くが見えにくくなります。 ※1 Holden BA,etal.Ophthalmology.（2016）※2 Elie Dolgin（2015）『The Myopia Boom』（Nature）※3 文部科学省平成30年度学校保健統計（学校保健統計調査報告書）の公表について※4 Flitcroft D.I. The complex interactions of retinal, optical and environmental factors in myopia aetiology. Progress in Retinal and Eye Research 31 (2012) 622e660 (3）パイプライン① 低分子化合物（エミクススタト塩酸塩）(a）スターガルト病の治療薬候補 眼球の奥にある網膜には、脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルでは、まず光が網膜の光受容細胞（視細胞）にあるレチナール（ビタミンAの一種）とオプシンと呼ばれるタンパクが結合した光受容タンパク（視物質）により吸収され、その視物質の構造変化が起きます。この構造変化が視細胞内のシグナル伝達系を活性化して膜電位を変化させ、生じたシグナルが脳へと伝わる、という仕組みです。 この視覚サイクル中、光受容時に生じる構造が変化した視物質からビタミンA構造由来の有害代謝産物が生成されます。この有害物質が、後述の理由で網膜色素上皮(RPE)細胞内に蓄積されると、RPE細胞の機能喪失及びアポトーシス（細胞死）が起こり、ひいては視細胞の喪失による視力低下あるいは失明にいたります。この有害物質のRPE細胞内の蓄積がスターガルト病の直接的病因です。 正常の網膜には、こうした有害代謝産物の前駆物質を視細胞内から外に運搬する膜輸送タンパクがあるため、RPE細胞は守られています。スターガルト病は遺伝性の網膜疾患で、この視覚サイクルにおける視物質の膜輸送タンパクABCRをコードするABCA4遺伝子の変異があり、その変異が本疾患の根本原因と考えられています。現時点では治療法はありません。 エミクススタトは、視覚サイクルに不可欠な酵素であるRPE65を抑制することで、視覚サイクルを調節し、ビタミンAの代謝率を低下させます。これにより、スターガルト病の発症に関与すると考えられているビタミンA由来の有害代謝産物の産生が低下するため、スターガルト病において網膜の機能維持に有用であると理論づけられています。 前臨床試験においては、有害代謝産物の蓄積、光障害による網膜変性、新生血管の増生を軽減することを実証しており、2017年１月から同年12月まで米国でスターガルト病患者を対象に実施した前期第２相臨床試験(※)では、エミクススタトの作用メカニズムである視覚サイクルの抑制を網膜電図で確認したところ、用量依存的で最大90％を超える抑制効果が見られました。※ 多施設共同無作為化二重盲検試験で、スターガルト病患者に対するエミクススタトの薬理作用、安全性及び忍容性を評価することを目的に、米国で実施しました。22名の被験者を2.5mg、5mg、10mgに割り当て、１ヶ月間１日１回夕方にエミクススタトを経口投与致しました。薬理作用は、網膜の機能を検査する網膜電図を用いて、網膜の中で光を感じる細胞のうち光感度の高い杆体細胞の働きの変化を検討しました。杆体の反応は、網膜電図ではb波で示されます。エミクススタトは視覚サイクルにおいて重要な役割を果たす酵素であるRPE65を阻害して杆体を休ませることで視覚サイクルを抑制する働きが確認されています。このことから、本試験では、スターガルト病患者に対して、杆体b波の振幅が投与１ヶ月後にどれくらいの割合で抑制されるかを主要評価項目に設定して実施致しました。その結果、用量依存的で最大90％を超える抑制効果が見られたこと、また投与用量における安全性及び忍容性が確認されたことを受け、主要評価項目は達成したと判断致しました。 この結果を受け、当社グループは2018年11月に第３相臨床試験を開始し、世界11ヶ国、29施設において現在も継続して実施しております。当該臨床試験は、194名の被験者をランダムに10mgのエミクススタト投与群とプラセボ群に２対１で割り当て、１日１回の経口投与にて24ヶ月間実施するもので、主要評価項目には、若年性黄斑変性スターガルト病患者における黄斑部の萎縮の進行を抑制する効果の検証、副次的評価項目には、最良矯正視力のスコアや読速度などの視機能の変化が含まれます。 なお、本剤は経口投与可能なスターガルト病の新規治療薬候補として、FDA及びEMAからオーファンドラッグ認定を受けています。また上記の第３相臨床試験は、FDAによりOrphan Products Clinical Trials Grants Programの助成プログラムに選定されています。 スターガルト病の新薬候補として臨床段階にあるものは10件ありますが、第３相臨床試験まで進んでいるものは、当社のエミクススタト塩酸塩及び2021年７月に第３相臨床試験に進んだ新薬候補の２件のみです（2022年１月26日現在）。また、臨床段階にある新薬候補には眼内注射が必要なものもあり、エミクススタト同様に経口投与が可能な候補についても、臨床試験完了までにはまだ数年かかると見られています。こうした状況を踏まえ、当社では、エミクススタト塩酸塩の開発を当社の事業戦略の主軸と位置付けております。 (b）糖尿病網膜症の治療薬候補 網膜には脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルは明るい光や強い光に曝露されると有害副産物を生成します。これが長期にわたり消化されないまま蓄積されると、視覚サイクルの働きに支障をきたすだけではなく、網膜が損傷され、視力低下あるいは失明に至ると考えられています。 網膜は明るい場所よりも暗い環境のほうが視覚サイクルによる代謝が高く、より多くのエネルギーと酸素を消費することが知られています。このことから、視覚サイクルを調節して夜間の代謝を抑制することにより、総合的に網膜の代謝が軽減されるとともに網膜の酸素需要も減らすことができると考えられています。 視覚サイクルの働きに不可欠な酵素に、RPE65があります。エミクススタトは、このRPE65に特異的に作用し、その働きを抑制します。これにより、網膜疾患の原因の一つと考えられているビタミンA由来の毒性代謝産物の過剰生成や蓄積、さらに網膜が低酸素状態になるのを防ぐことが期待されています。 2016年４月から2017年11月までの期間で、増殖糖尿病網膜症の患者を対象とする第２相臨床試験(※)を米国で実施しました。その結果、プラセボ投与群に比べ、エミクススタト投与群では網膜症の発症や悪化に関連するバイオマーカーであるVEGF濃度に軽度の改善が認められました。本報告書提出日現在、今後の開発方針を検討しております。 これまでの外科的な治療法とは異なり、エミクススタトは経口投与であるため、糖尿病網膜症に対する革新的な治療法になるものと期待されています。レーザーによる網膜光凝固術や硝子体内注射などは合併症のリスクを伴う恐れがあり、患者に身体的負担がかかる現在の治療のあり方を抜本的に変える可能性があります。 ※ 増殖糖尿病網膜症の患者18名を対象に実施した多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験。被験者は、エミクススタトあるいはプラセボを１日１回、12週間にわたり経口投与し、エミクススタト投与群は、5mgから40mgへの漸増試験（１週目は5mg、２週目は10mg、３週目は20mg、４週目は40mgへと用量を増やし、４週目以降は40mgの経口投与を継続）を行いました。評価項目は、増殖糖尿病網膜症に関連する各種バイオマーカーの変化と、網膜出血や血管新生、視力への効果。副作用はこれまでに実施されたエミクススタトの臨床試験と同様に暗順応の遅れや軽度の色視症などの症状が認められましたが予後への影響はなく、安全性は確認されています。これらは杆体の働きを抑えるエミクススタトの薬理作用によるものと考えられます。 ② 在宅・遠隔医療モニタリング機器 ― PBOS（Patient Based Ophthalmology Suite）― 当社グループでは、眼科治療薬のほか、医療機器の研究開発にも力を入れています。 PBOS(Patient Based Ophthalmology Suite)とは、眼科において網膜の状態の検査に用いられるOCT(光干渉断層計)の超小型モデルのことで、モバイルヘルス(mHealth)(※1)を含む、今後成長が期待される在宅・遠隔医療分野において新たなソリューションを提供する医療機器です。 当社グループのPBOSは、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫等の網膜血管新生による網膜疾患が対象で、患者が自宅で網膜の状態を測定することを可能にする検査デバイスです。インターネットを介して、網膜の構造や視力の変化といった病状の経過を、医師が遠隔で診断できるシステムを確立することにより、個別の患者に適した眼科治療を実現し、視力の維持向上を目指します。 抗VEGF療法は血管新生を伴う網膜疾患に対する革新的な治療法です。しかしながら、病気の進行は患者によって異なり、来院した時が必ずしも適切な治療のタイミングになるとは限りません。また、「もう少し早く来院していれば、悪化を抑えることができたのに」といった逆のケースもあります。抗VEGF療法は、眼球に注射（硝子体内注入）をするため治療を受ける患者には身体的負担であり、医療現場でも最適なタイミングで治療が行えることが望まれています。 定期的に通院することが難しくても、網膜の状態を日々検査できれば、適切なタイミングでの治療が可能になります。網膜の病気は自覚症状がわかりにくいため、こうした客観的な測定を日頃から行うことで、治療しないまま重症化することを防げるものと考えています。 当社グループのモバイルヘルス開発の柱となる眼科医療機器ソリューションは、以下のとおり構成される予定です。1）患者がご自身で検査を行うための超小型OCT(※2)機能を含む小型ハンドヘルドデバイス(小型可搬型携帯デバイス)2）クラウド(※3)にデータをアップロードするためのネットワーク機能3）検査結果を解析するソフトウェア4）医師及び医療機関が解析されたデータや３Ｄ画像にアクセスできるクラウドサービス ※1 モバイルヘルス(mHealth)とは、スマートフォン、ウェアラブルデバイスなどの携帯及びモバイル端末を医療行為、医療データ管理、診断、モニタリングなどに利用すること。※2 OCT(Optical Coherence Tomography)は光干渉断層計であり、網膜の断面の構造を見ることができる装置。※3 クラウドとは、データをインターネット上に保存することで、様々なデバイス(コンピューター、携帯電話端末等)から情報を取得することができるサービス。 侵襲性の低い診断系の医療機器は、臨床試験などを通して安全性や性能を確認しながら改良を重ね製品化に向けて開発します。第１相、第２相、第３相と、長期に渡る臨床試験で薬効や安全性の確認が求められる医薬品と比較すると臨床試験も含めた開発期間が大幅に短く、一般的に上市の可能性が医薬品と比べ高いことが期待されます。 ③ ウェアラブル近視デバイス（医療機器） 当社グループは、独自のアクティブスティミュレーション技術「クボタメガネ・テクノロジー」を活用して近視の進行抑制・治療目指すウェアラブル近視デバイスの開発を行っています。 クボタメガネ・テクノロジーは、網膜に人工的な光刺激を与えて近視の進行の抑制、治療を目指す当社独自の技術です。網膜に光刺激を与えて近視の進行の抑制、治療を目指す技術は既に実用化されており、米国ではCooperVision社の「MiSight 1 Day」という製品が近視抑制効果があるとしてFDAより認可を受け、販売されています。これらの製品は、多焦点コンタクトレンズの仕組みを応用し、自然光をぼかして網膜周辺部に刺激を与えることで、単焦点コンタクトレンズと比較して、近視の進行を抑制することを証明したコンタクトレンズです。一方、当社グループの「クボタメガネ・テクノロジー」は、この理論的根拠をもとにナノテクノロジーを駆使してメガネに投影装置を組み込むことで、自然光をぼかすことなく、直接一番効果的な映像を網膜周辺部に投影することを実現し、先行品よりも短時間の使用でより自然な見え方を維持しながら、高い近視抑制効果を実現することを目指しています。 近視は、屈折性近視、軸性近視、偽近視、核性近視などに区分されますが、その多くは軸性近視と診断され、眼軸が伸展することにより起こるとされています。眼軸長が伸びると、眼球の中で焦点が網膜より手前に位置づけられるために、遠くが見えにくくなります。 当社グループでは、すでに「クボタメガネ・テクノロジー」が、眼軸長に与える効果を検証しております。まず同技術を用いた卓上デバイスでは、21歳～32歳の被験者12名に対して行った概念実証試験において、眼軸長が対照眼と比較して短縮することを確認しました。次いで、同技術を用いたウェアラブルデバイスでも、18歳～35歳の25名の近視傾向のある被験者に対しても同様の効果検証が完了しました。通常、眼軸長は、年齢と共に伸びる、もしくは成長が止まるものであり、人工的な光により眼軸長が対照眼と比較して短くなるということは、世界でも前例がありません。当社グループでは、早期商業化へ向けて開発を継続するとともに、メガネのいらない世界の実現に向けて開発を推進する方針です。 (4）中長期的な会社の経営戦略 当社グループの経営目標は、眼疾患に苦しむ人々の負担を軽減するための医薬品及び医療機器を開発し、上市することであります。当社グループは、眼科領域の革新的な医薬品や医療機器を開発するために、自社開発を行いますが、経営戦略の一環としてパイプライン拡充のため、外部とのパートナーシップやインライセンス、M&Aの機会も常に追求しています。 この目標に向けて、当社グループはパイプラインの選定に当たり、以下の基準を設けています。 ・製品候補が、患者数や症例数、価格及び還付機会、特許権保護並びに競争の位置づけ等を評価した結果、優れた市場潜在能力を有していること。 ・医薬品及びバイオテクノロジー領域における製品候補が、標的とする疾病の科学的データと密接な関連性を有する分子標的に作用すること。かかる関連性が、科学的な成功可能性を強化するため、外部専門家により証明されていること。医療機器製品候補は、期待される結果を実現するために、工学技術との間に説得力のある関連性及び作用機序を有すること。 ・当社グループが、POC試験（概念実証試験）において、限られた時間と資源を用いて市場価値を生み出せる製品候補の潜在的な医療効果を確立できること。

３【事業の内容】(1）事業の概要 当社グループは、世界中で眼疾患に悩む皆さまの視力維持と回復に貢献することを目的として、イノベーションをさまざまな医薬品・医療機器の開発及び実用化に繋げる眼科医療ソリューション・カンパニーです。当社の100％子会社であるクボタビジョン・インク（米国）が研究開発の拠点となり、革新的な治療薬・医療技術の探索及び開発に取り組んでいます。 当社グループのパイプライン（開発品群）については、エミクススタト塩酸塩を中心とする低分子化合物に加えて、近年は今後高い成長が期待されている医療機器や遺伝子治療の分野にも注力することにより、パイプラインの価値最大化を図っています。 低分子化合物については、当社グループ独自の視覚サイクルモジュレーション技術に基づくエミクススタト塩酸塩をコア開発品と位置付け、スターガルト病及び糖尿病網膜症の治療薬として開発を進めています。医療機器分野においては、患者が自宅にいながら網膜の検査ができる超小型モバイルOCT、当社グループ独自のアクティブスティムレーション技術「クボタメガネ・テクノロジー」を活用して近視を抑制するウェアラブル近視デバイスの開発を行っております。なお、超小型モバイルOCTについては、有人火星探査に携行可能な超小型眼科診療装置の開発をNASAと共同で進めています。遺伝子治療については、網膜色素変性における視機能再生を目指す研究を行っています。 その他にも、医療用医薬品、医療機器において、早期段階の研究開発を行っております。 当社グループのパイプラインの詳細については、「（3）パイプライン」をご参照ください。 なお、当社は、有価証券の取引等の規制に関する内閣府令第49条第２項に規定する特定上場会社等に該当しており、インサイダー取引規制の重要事実の軽微基準については連結ベースの数値に基づいて判断されます。 (2）当社グループが研究開発の対象としている眼科疾患［網膜疾患］ 網膜変性疾患は、世界の失明の主要原因と言われています。網膜疾患を対象とした医薬品の市場は2018年に105億米ドル、2025年には約160億米ドルに成長すると予想されています（Visiongain, Macular Degeneration and Other Retinal Diseases: World Drug Industry and Market 2017-2027）。網膜とは、何百万もの光受容細胞及び神経細胞を含む眼の奥の内側にある薄い組織の層のことで、視覚情報を受け取り整理します。網膜はこの情報を、視神経を介して脳に送り、その結果モノを見ることができます。網膜疾患は、中心視力を司る網膜の領域（黄斑及び黄斑の中心にある中心窩）に影響を及ぼします。 当社グループが開発対象とする重要な網膜疾患の概要は次のとおりです。 ・糖尿病網膜症 糖尿病網膜症は、糖尿病の合併症のひとつで、高血糖、高血圧、糖尿病を長く患っていることなどが主要原因として挙げられます。そのような状況下では血液中の糖分（高血糖）により網膜の細小血管が障害され、機能しなくなった血管の代わりに新しいもろい血管が作られます。その新生血管からの血液成分の漏出により、視野の中心部が黒ずんだりぼやけたりする視力低下がこの疾患の特徴です。病態進行により非増殖糖尿病網膜症と増殖糖尿病網膜症に分類されます。糖尿病黄斑浮腫は、糖尿病網膜症のどの段階でも発症する可能性があります。世界中で約１億500万人の人々が罹患しており、糖尿病患者の視力喪失の主要原因で、また労働年齢の成人の視力障害及び失明の主要原因であると報告されています（Market Scope、The Global Retinal Pharmaceuticals＆Biologic Market ，2015;及びNational Eye Institute）。 ・スターガルト病 スターガルト病は、目の網膜に障害をきたす稀少遺伝性疾患で若年者に発症し、緩やかに視力が低下していきます。スターガルト黄斑ジストロフィーもしくは若年性黄斑変性とも言われます。スターガルト病は若年性黄斑変性の中で最も多く、米国、欧州及び日本で約15万人の患者がいます（Market Scope, 2015 report on the Retinal Pharmaceuticals ＆ Biologics Market; UN World Population Prospects 2015）。スターガルト病の主な要因とされるABCA4遺伝子異常により、徐々に光受容体が損傷し視力が低下します。スターガルト病患者には、視野の欠損、色覚異常、歪み、ぼやけ、中心部が見えにくいといった様々な症状が見られます。典型的なスターガルト病は、小児期から青年期にかけて発症しますが、中には成人期まで視力低下を自覚しない患者もいます。 ・網膜色素変性 網膜色素変性は、一つまたは複数の遺伝子変異が、光を捕らえ視覚認知につなげる働きを持つ視細胞（光受容細胞）において、緩やかに進行して変性を引き起こす遺伝性の網膜疾患です。網膜色素変性の多くは、最初に明暗を認識する杆体（かんたい）細胞が損傷され、周辺視野及び夜間視力が障害されます。その後に、色を認識する錐体（すいたい）細胞が損傷され、色覚異常や中心視力の低下をきたし、最終的には失明に至ります。米国及び欧州では約4,000人に１人が罹患する稀少疾病です（Genetics Home Reference）。米国では約10万人が網膜色素変性を患っており（Foundation Fighting Blindness）、世界中で約150万人が罹患しています（Vaidya P, Vaidya A (2015) Retinitis Pigmentosa: Disease Encumbrance in the Eurozone. Int J Ophthalmol Clin Res 2:3）。網膜色素変性は、幼少期に発症する例も多く見られます。進行は緩やかな症例もありますが、典型的に数十年経つと重度が増し、生涯的な視力低下をきたします。小児期に網膜色素変性と診断された患者のほとんどは40歳までに社会的失明（矯正視力0.1以下）に至ると報告されています（Foundation Fighting Blindness）。 ［近視］ 近視は、2050年には、世界の約半数の人が陥ると予測されている疾患です(※1)。特に、日本を含む、中国、香港、台湾、韓国、シンガポールといった東アジアの国々で近視が急激に増加しており、ソウルでは、19歳の男性の96.5％が近視というデータも示されています(※2)。また、2019年３月に文部科学省が発表した学校保健統計調査によると、小学生～高校生の裸眼視力における1.0以上の割合が過去最低と発表されています(※3)。 近視の進行により、緑内障視野障害、白内障、網膜剥離、黄斑変性などの疾患を合併するリスクが高まることも知られており(※4)、強度近視患者の増加は大きな社会課題の一つですが、未だ本邦で薬事承認を受けた治療法はありません。近視は、屈折性近視、軸性近視、偽近視、核性近視などに区分されますが、その多くは軸性近視と診断され、眼軸が伸展することによりおこるとされています。眼軸長が伸びると、眼球の中で焦点が網膜より手前に位置づけられるために、遠くが見えにくくなります。 ※1 Holden BA,etal.Ophthalmology.（2016）※2 Elie Dolgin（2015）『The Myopia Boom』（Nature）※3 文部科学省平成30年度学校保健統計（学校保健統計調査報告書）の公表について※4 Flitcroft D.I. The complex interactions of retinal, optical and environmental factors in myopia aetiology. Progress in Retinal and Eye Research 31 (2012) 622e660 (3）パイプライン① 低分子化合物（エミクススタト塩酸塩）(a）スターガルト病の治療薬候補 眼球の奥にある網膜には、脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルでは、まず光が網膜の光受容細胞（視細胞）にあるレチナール（ビタミンAの一種）とオプシンと呼ばれるタンパクが結合した光受容タンパク（視物質）により吸収され、その視物質の構造変化が起きます。この構造変化が視細胞内のシグナル伝達系を活性化して膜電位を変化させ、生じたシグナルが脳へと伝わる、という仕組みです。 この視覚サイクル中、光受容時に生じる構造が変化した視物質からビタミンA構造由来の有害代謝産物が生成されます。この有害物質が、後述の理由で網膜色素上皮(RPE)細胞内に蓄積されると、RPE細胞の機能喪失及びアポトーシス（細胞死）が起こり、ひいては視細胞の喪失による視力低下あるいは失明にいたります。この有害物質のRPE細胞内の蓄積がスターガルト病の直接的病因です。 正常の網膜には、こうした有害代謝産物の前駆物質を視細胞内から外に運搬する膜輸送タンパクがあるため、RPE細胞は守られています。スターガルト病は遺伝性の網膜疾患で、この視覚サイクルにおける視物質の膜輸送タンパクABCRをコードするABCA4遺伝子の変異があり、その変異が本疾患の根本原因と考えられています。現時点では治療法はありません。 エミクススタトは、視覚サイクルに不可欠な酵素であるRPE65を抑制することで、視覚サイクルを調節し、ビタミンAの代謝率を低下させます。これにより、スターガルト病の発症に関与すると考えられているビタミンA由来の有害代謝産物の産生が低下するため、スターガルト病において網膜の機能維持に有用であると理論づけられています。視覚サイクルを抑制する新薬候補で第３相臨床試験まで進んでいるものは現在のところ本剤のみです。 前臨床試験においては、有害代謝産物の蓄積、光障害による網膜変性、新生血管の増生を軽減することを実証しており、2017年１月から同年12月まで米国でスターガルト病患者を対象に実施した前期第２相臨床試験(※)では、エミクススタトの作用メカニズムである視覚サイクルの抑制を網膜電図で確認したところ、用量依存的で最大90％を超える抑制効果が見られました。 この結果を受け、当社グループは2018年11月に第３相臨床試験を開始し、世界11ヶ国、29施設において現在も継続して実施しております。当該臨床試験は、194名の被験者をランダムに10mgのエミクススタト投与群とプラセボ群に２対１で割り当て、１日１回の経口投与にて24ヶ月間実施するもので、主要評価項目には、プラセボに対し、被験薬のスターガルト病患者における黄斑部の萎縮の進行を抑制する効果の検証、副次的評価項目には、最良矯正視力のスコアや読速度などの視機能の変化が含まれます。 なお、本剤は経口投与可能なスターガルト病の新規治療薬候補として、FDA及びEMAからオーファンドラッグ認定を受けています。また上記の第３相臨床試験は、FDAによりOrphan Products Clinical Trials Grants Programの助成プログラムに選定されています。 ※ 多施設共同無作為化二重盲検試験で、スターガルト病患者に対するエミクススタトの薬理作用、安全性及び忍容性を評価することを目的に、米国で実施しました。22名の被験者を2.5mg、5mg、10mgに割り当て、１ヶ月間１日１回夕方にエミクススタトを経口投与致しました。薬理作用は、網膜の機能を検査する網膜電図を用いて、網膜の中で光を感じる細胞のうち光感度の高い杆体細胞の働きの変化を検討しました。杆体の反応は、網膜電図ではb波で示されます。エミクススタトは視覚サイクルにおいて重要な役割を果たす酵素であるRPE65を阻害して杆体を休ませることで視覚サイクルを抑制する働きが確認されています。このことから、本試験では、スターガルト病患者に対して、杆体b波の振幅が投与１ヶ月後にどれくらいの割合で抑制されるかを主要評価項目に設定して実施致しました。その結果、用量依存的で最大90％を超える抑制効果が見られたこと、また投与用量における安全性及び忍容性が確認されたことを受け、主要評価項目は達成したと判断致しました。 (b）糖尿病網膜症の治療薬候補 網膜には脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルは明るい光や強い光に曝露されると有害副産物を生成します。これが長期にわたり消化されないまま蓄積されると、視覚サイクルの働きに支障をきたすだけではなく、網膜が損傷され、視力低下あるいは失明に至ると考えられています。 網膜は明るい場所よりも暗い環境のほうが視覚サイクルによる代謝が高く、より多くのエネルギーと酸素を消費することが知られています。このことから、視覚サイクルを調節して夜間の代謝を抑制することにより、総合的に網膜の代謝が軽減されるとともに網膜の酸素需要も減らすことができると考えられています。 視覚サイクルの働きに不可欠な酵素に、RPE65があります。エミクススタトは、このRPE65に特異的に作用し、その働きを抑制します。これにより、網膜疾患の原因の一つと考えられているビタミンA由来の毒性代謝産物の過剰生成や蓄積、さらに網膜が低酸素状態になるのを防ぐことが期待されています。 2016年４月から2017年11月までの期間で、増殖糖尿病網膜症の患者を対象とする第２相臨床試験(※)を米国で実施しました。その結果、プラセボ投与群に比べ、エミクススタト投与群では網膜症の発症や悪化に関連するバイオマーカーであるVEGF濃度に軽度の改善が認められました。本報告書提出日現在、開発方針を検討しております。 これまでの外科的な治療法とは異なり、エミクススタトは経口投与であるため、糖尿病網膜症に対する革新的な治療法になるものと期待されています。レーザーによる網膜光凝固術や硝子体内注射などは合併症のリスクを伴う恐れがあり、患者に身体的負担がかかる現在の治療のあり方を抜本的に変える可能性があります。 ※ 増殖糖尿病網膜症の患者18名を対象に実施した多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験。被験者は、エミクススタトあるいはプラセボを１日１回、12週間にわたり経口投与し、エミクススタト投与群は、5mgから40mgへの漸増試験（１週目は5mg、２週目は10mg、３週目は20mg、４週目は40mgへと用量を増やし、４週目以降は40mgの経口投与を継続）を行いました。評価項目は、増殖糖尿病網膜症に関連する各種バイオマーカーの変化と、網膜出血や血管新生、視力への効果。副作用はこれまでに実施されたエミクススタトの臨床試験と同様に暗順応の遅れや軽度の色視症などの症状が認められましたが予後への影響はなく、安全性は確認されています。これらは杆体の働きを抑えるエミクススタトの薬理作用によるものと考えられます。 ② 在宅・遠隔医療モニタリング機器 ― PBOS（Patient Based Ophthalmology Suite）― 当社グループでは、眼科治療薬のほか、医療機器の研究開発にも力を入れています。 PBOS(Patient Based Ophthalmology Suite)とは、眼科において網膜の状態の検査に用いられるOCT(光干渉断層計)の超小型モデルのことで、モバイルヘルス(mHealth)(※1)を含む、今後成長が期待される在宅・遠隔医療分野において新たなソリューションを提供する医療機器です。 当社グループのPBOSは、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫等の網膜血管新生による網膜疾患が対象で、患者が自宅で網膜の状態を測定することを可能にする検査デバイスです。インターネットを介して、網膜の構造や視力の変化といった病状の経過を、医師が遠隔で診断できるシステムを確立することにより、個別の患者に適した眼科治療を実現し、視力の維持向上を目指します。 抗VEGF療法は血管新生を伴う網膜疾患に対する革新的な治療法です。しかしながら、病気の進行は患者によって異なり、来院した時が必ずしも適切な治療のタイミングになるとは限りません。また、「もう少し早く来院していれば、悪化を抑えることができたのに」といった逆のケースもあります。抗VEGF療法は、眼球に注射（硝子体内注入）をするため治療を受ける患者には身体的負担であり、医療現場でも最適なタイミングで治療が行えることが望まれています。 定期的に通院することが難しくても、網膜の状態を日々検査できれば、適切なタイミングでの治療が可能になります。網膜の病気は自覚症状がわかりにくいため、こうした客観的な測定を日頃から行うことで、治療しないまま重症化することを防げるものと考えています。 当社グループのモバイルヘルス開発の柱となる眼科医療機器ソリューションは、以下のとおり構成される予定です。1）患者がご自身で検査を行うための超小型OCT(※2)機能を含む小型ハンドヘルドデバイス(小型可搬型携帯デバイス)2）クラウド(※3)にデータをアップロードするためのネットワーク機能3）検査結果を解析するソフトウェア4）医師及び医療機関が解析されたデータや３Ｄ画像にアクセスできるクラウドサービス 開発の第一段階として、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫をはじめとする、網膜血管新生による眼疾患の治療中及び治療後の病変と経過のモニタリングを提供する予定です。 2018年３月より試作機での臨床試験を米国で開始し、同年10月に予定通り完了致しました。この試験では米国内の１施設において、12人の健常者と20人のウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫などの網膜疾患の患者を対象に、PBOSで網膜の状態を測定し、その精度と解像度を評価しました。健常者グループは１日目と35日目に、患者グループは１日目、30日目、65日目に測定しました。 網膜疾患は、通常、医療機関等で網膜の精密な断層画像を撮影できるOCT(光干渉断層計)を使って病状を調べます。本試験では、健常者と黄斑に浮腫がある網膜疾患患者を対象に、網膜の「厚みの計測における再現性」、「厚みの変化を捉える性能」、及び「医療機関等で使用されている設置型OCTで撮影した画像との相関性」について評価しました。その結果、再現性、性能、相関性の全ての評価ポイントにおいて、良好な結果が得られました。 侵襲性の低い診断系の医療機器は、臨床試験などを通して安全性や性能を確認しながら改良を重ね製品化に向けて開発します。第１相、第２相、第３相と、長期に渡る臨床試験で薬効や安全性の確認が求められる医薬品と比較すると臨床試験も含めた開発期間が大幅に短く、一般的に上市の可能性が医薬品と比べ高いことが期待されます。2020年に完成した初期型試作機に更なる機能改善を加え、パートナー企業との共同開発、商業化を模索しております。 ※1 モバイルヘルス(mHealth)とは、スマートフォン、ウェアラブルデバイスなどの携帯及びモバイル端末を医療行為、医療データ管理、診断、モニタリングなどに利用すること。※2 OCT(Optical Coherence Tomography)は光干渉断層計であり、網膜の断面の構造を見ることができる装置。※3 クラウドとは、データをインターネット上に保存することで、様々なデバイス(コンピューター、携帯電話端末等)から情報を取得することができるサービス。 ③ 遺伝子治療 当社グループは、マンチェスター大学から遺伝子治療の技術を導入し、網膜色素変性の治療を目的として遺伝子治療の研究を行っています。これは、光感度を持たなくなった細胞に再び光感度を持たせようというもので、細胞の電気信号を活用します。これまでにも眼科以外の領域において様々な研究が行われてきました。遺伝性網膜変性の治療の選択肢として、眼科でも研究が行われるようになったのはつい最近のことです。 当社グループが開発する遺伝子療法は、網膜のオン型双極細胞(※1)にヒトロドプシン(杆体細胞の視物質で光を受容するタンパク質)を形質導入するためにアデノ随伴ウイルスベクター(※2)を利用します。アデノ随伴ウイルスベクターは、いわゆる遺伝子の運び屋で、病原性を持たず安全であることが知られています。2018年からは、治療用ウイルスを運ぶ新規の組換えアデノ随伴ウイルスベクターの確立を目指し、ドイツのシリオン社と共同で研究開発に取り組んでいます。 すでに前臨床試験では、本治療を受けた失明していたマウスが、襲いかかるフクロウの映像に対して回避しようと行動的反応を示したことが確認されています。また、光感度の高いヒトロドプシンを用いることにより、他のタンパク質を用いる場合と比較して、光に対してより高い感度を獲得できることが期待されています。さらにヒト型タンパク質であるため、免疫の働きによる炎症反応がおきる可能性も最小限に抑えることができるものと考えております。 網膜色素変性の発症と進行に影響する原因として、100種類以上の遺伝子変異が同定されておりますが(※3)、当社が開発する遺伝子療法は遺伝子変異の型に依存しない治療法として有用性が期待されています。 ※1 オン型双極細胞:双極細胞は視細胞(杆体細胞と錐体細胞)と神経節細胞を接合している網膜ニューロン。杆体細胞はオン型のみで錐体細胞はオン型とオフ型がある。※2 ウイルスベクター：治療する細胞に治療遺伝子を導入するために利用されるウイルス。※3 National Human Genome Research Institute. Leaning About Retinitis Pigmentosa. https://www.genome.gov/13514348. Retrieved Nov 7, 2016. ④ ウェアラブル近視デバイス（医療機器） 当社グループは、独自のアクティブスティミュレーション技術「クボタメガネ・テクノロジー」を活用して近視の進行抑制・治療目指すウェアラブル近視デバイスの開発を行っています。 クボタメガネ・テクノロジーは、網膜に人工的な光刺激を与えて近視の進行の抑制、治療を目指す当社独自の技術です。網膜に光刺激を与えて近視の進行の抑制、治療を目指す技術は既に実用化されており、米国ではCooperVision社の「MiSight 1 Day」という製品が近視抑制効果があるとしてFDAより認可を受け、販売されています。これらの製品は、多焦点コンタクトレンズの仕組みを応用し、自然光をぼかして網膜周辺部に刺激を与えることで、単焦点コンタクトレンズと比較して、近視の進行を抑制することを証明したコンタクトレンズです。一方、当社グループの「クボタメガネ・テクノロジー」は、この理論的根拠をもとにナノテクノロジーを駆使してメガネに投影装置を組み込むことで、自然光をぼかすことなく、直接一番効果的な映像を網膜周辺部に投影することを実現し、先行品よりも短時間の使用でより自然な見え方を維持しながら、高い近視抑制効果を実現することを目指しています。 近視は、屈折性近視、軸性近視、偽近視、核性近視などに区分されますが、その多くは軸性近視と診断され、眼軸が伸展することにより起こるとされています。眼軸長が伸びると、眼球の中で焦点が網膜より手前に位置づけられるために、遠くが見えにくくなります。 当社グループでは、すでに「クボタメガネ・テクノロジー」が、眼軸長に与える効果を検証しております。まず同技術を用いた卓上デバイスでは、21歳～32歳の被験者12名に対して行った概念実証試験において、眼軸長が対照眼と比較して短縮することを確認しました。次いで、同技術を用いたウェアラブルデバイスでも、18歳～35歳の25名の近視傾向のある被験者に対しても同様の効果検証が完了しました。通常、眼軸長は、年齢と共に伸びる、もしくは成長が止まるものであり、人工的な光により眼軸長が対照眼と比較して短くなるということは、世界でも前例がありません。当社グループでは、早期商業化へ向けて開発を継続するとともに、メガネのいらない世界の実現に向けて開発を推進する方針です。 (4）中長期的な会社の経営戦略 当社グループの経営目標は、眼疾患に苦しむ人々の負担を軽減するための医薬品及び医療機器を開発し、上市することであります。当社グループは、眼科領域の革新的な医薬品や医療機器を開発するために、自社開発を行いますが、経営戦略の一環としてパイプライン拡充のため、外部とのパートナーシップやインライセンス、M&Aの機会も常に追求しています。 この目標に向けて、当社グループはパイプラインの選定に当たり、以下の基準を設けています。 ・製品候補が、患者数や症例数、価格及び還付機会、特許権保護並びに競争の位置づけ等を評価した結果、優れた市場潜在能力を有していること。 ・医薬品及びバイオテクノロジー領域における製品候補が、標的とする疾病の科学的データと密接な関連性を有する分子標的に作用すること。かかる関連性が、科学的な成功可能性を強化するため、外部専門家により証明されていること。医療機器製品候補は、期待される結果を実現するために、工学技術との間に説得力のある関連性及び作用機序を有すること。 ・当社グループが、POC試験（概念実証試験）において、限られた時間と資源を用いて市場価値を生み出せる製品候補の潜在的な医療効果を確立できること。

３【事業の内容】(1）事業の概要 当社グループは、世界中で眼疾患に悩む皆さまの視力維持と回復に貢献することを目的として、イノベーションをさまざまな医薬品・医療機器の開発及び実用化に繋げる眼科医療ソリューション・カンパニーです。当社の100％子会社であるアキュセラ・インク（米国）が研究開発の拠点となり、革新的な治療薬・医療技術の探索及び開発に取り組んでいます。 当社グループのパイプライン（開発品群）については、エミクススタト塩酸塩を中心とする低分子化合物に加えて、近年は今後高い成長が期待されている医療機器や遺伝子治療の分野にも注力することにより、パイプラインの価値最大化を図っています。 低分子化合物については、当社グループ独自の視覚サイクルモジュレーション技術に基づくエミクススタト塩酸塩をコア開発品と位置付け、スターガルト病及び糖尿病網膜症の治療薬として開発を進めています。医療機器については、在宅で網膜の状態の測定を可能にする遠隔眼科医療モニタリングデバイス「PBOS （Patient Based Ophthalmology Suite）の開発を進めています。遺伝子治療については、網膜色素変性における視機能再生を目指す研究を行っています。 その他にも、低分子化合物、医療機器において、早期段階の研究開発を行っております。 当社グループのパイプラインの詳細については、「（3）パイプライン」をご参照ください。 なお、当社は、有価証券の取引等の規制に関する内閣府令第49条第２項に規定する特定上場会社等に該当しており、インサイダー取引規制の重要事実の軽微基準については連結ベースの数値に基づいて判断されます。 (2）当社グループが研究開発の対象としている眼科疾患［網膜疾患］ 網膜変性疾患は、世界の失明の主要原因と言われています。網膜疾患を対象とした医薬品の市場は2018年に105億米ドル、2025年には約160億米ドルに成長すると予想されています（Visiongain, Macular Degeneration and Other Retinal Diseases: World Drug Industry and Market 2017-2027）。網膜とは、何百万もの光受容細胞及び神経細胞を含む眼の奥の内側にある薄い組織の層のことで、視覚情報を受け取り整理します。網膜はこの情報を、視神経を介して脳に送り、その結果モノを見ることができます。網膜疾患は、中心視力を司る網膜の領域（黄斑及び黄斑の中心にある中心窩）に影響を及ぼします。 当社グループが開発対象とする重要な網膜疾患の概要は次のとおりです。 ・糖尿病網膜症 糖尿病網膜症は、糖尿病の合併症のひとつで、高血糖、高血圧、糖尿病を長く患っていることなどが主要原因として挙げられます。そのような状況下では血液中の糖分（高血糖）により網膜の細小血管が障害され、機能しなくなった血管の代わりに新しいもろい血管が作られます。その新生血管からの血液成分の漏出により、視野の中心部が黒ずんだりぼやけたりする視力低下がこの疾患の特徴です。病態進行により非増殖糖尿病網膜症と増殖糖尿病網膜症に分類されます。糖尿病黄斑浮腫は、糖尿病網膜症のどの段階でも発症する可能性があります。世界中で約１億500万人の人々が罹患しており、糖尿病患者の視力喪失の主要原因で、また労働年齢の成人の視力障害及び失明の主要原因であると報告されています（Market Scope、The Global Retinal Pharmaceuticals＆Biologic Market ，2015;及びNational Eye Institute）。 ・スターガルト病 スターガルト病は、目の網膜に障害をきたす稀少遺伝性疾患で若年者に発症し、緩やかに視力が低下していきます。スターガルト黄斑ジストロフィーもしくは若年性黄斑変性とも言われます。スターガルト病は若年性黄斑変性の中で最も多く、米国、欧州及び日本で約15万人の患者がいます（Market Scope, 2015 report on the Retinal Pharmaceuticals ＆ Biologics Market; UN World Population Prospects 2015）。スターガルト病の主な要因とされるABCA4遺伝子異常により、徐々に光受容体が損傷し視力が低下します。スターガルト病患者には、視野の欠損、色覚異常、歪み、ぼやけ、中心部が見えにくいといった様々な症状が見られます。典型的なスターガルト病は、小児期から青年期にかけて発症しますが、中には成人期まで視力低下を自覚しない患者もいます。 ・網膜色素変性 網膜色素変性は、一つまたは複数の遺伝子変異が、光を捕らえ視覚認知につなげる働きを持つ視細胞（光受容細胞）において、緩やかに進行して変性を引き起こす遺伝性の網膜疾患です。網膜色素変性の多くは、最初に明暗を認識する杆体（かんたい）細胞が損傷され、周辺視野及び夜間視力が障害されます。その後に、色を認識する錐体（すいたい）細胞が損傷され、色覚異常や中心視力の低下をきたし、最終的には失明に至ります。米国及び欧州では約4,000人に１人が罹患する稀少疾病です（Genetics Home Reference）。米国では約10万人が網膜色素変性を患っており（Foundation Fighting Blindness）、世界中で約150万人が罹患しています（Vaidya P, Vaidya A (2015) Retinitis Pigmentosa: Disease Encumbrance in the Eurozone. Int J Ophthalmol Clin Res 2:3）。網膜色素変性は、幼少期に発症する例も多く見られます。進行は緩やかな症例もありますが、典型的に数十年経つと重度が増し、生涯的な視力低下をきたします。小児期に網膜色素変性と診断された患者のほとんどは40歳までに社会的失明（矯正視力0.1以下）に至ると報告されています（Foundation Fighting Blindness）。 (3）パイプライン① 低分子化合物（エミクススタト塩酸塩）(a）スターガルト病の治療薬候補 眼球の奥にある網膜には、脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルでは、まず光が網膜の光受容細胞（視細胞）にあるレチナール（ビタミンAの一種）とオプシンと呼ばれるタンパクが結合した光受容タンパク（視物質）により吸収され、その視物質の構造変化が起きます。この構造変化が視細胞内のシグナル伝達系を活性化して膜電位を変化させ、生じたシグナルが脳へと伝わる、という仕組みです。 この視覚サイクル中、光受容時に生じる構造が変化した視物質からビタミンA構造由来の有害代謝産物が生成されます。この有害物質が、後述の理由で網膜色素上皮(RPE)細胞内に蓄積されると、RPE細胞の機能喪失及びアポトーシス（細胞死）が起こり、ひいては視細胞の喪失による視力低下あるいは失明にいたります。この有害物質のRPE細胞内の蓄積がスターガルト病の直接的病因です。 正常の網膜には、こうした有害代謝産物の前駆物質を視細胞内から外に運搬する膜輸送タンパクがあるため、RPE細胞は守られています。スターガルト病は遺伝性の網膜疾患で、この視覚サイクルにおける視物質の膜輸送タンパクABCRをコードするABCA4遺伝子の変異があり、その変異が本疾患の根本原因と考えられています。現時点では治療法はありません。 エミクススタトは、視覚サイクルに不可欠な酵素であるRPE65を抑制することで、視覚サイクルを調節し、ビタミンAの代謝率を低下させます。これにより、スターガルト病の発症に関与すると考えられているビタミンA由来の有害代謝産物の産生が低下するため、スターガルト病において網膜の機能維持に有用であると理論づけられています。視覚サイクルを抑制する新薬候補で第３層臨床試験まで進んでいるものは現在のところ本剤のみです。 前臨床試験においては、有害代謝産物の蓄積、光障害による網膜変性、新生血管の増生を軽減することを実証しており、2017年１月から同年12月まで米国でスターガルト病患者を対象に実施した前期第２相臨床試験(※)では、エミクススタトの作用メカニズムである視覚サイクルの抑制を網膜電図で確認したところ、用量依存的で最大90％を超える抑制効果が見られました。 この結果を受け、当社グループは2018年11月に第３相臨床試験を開始致しました。この試験は多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験となり、被験者をランダムに10mgのエミクススタト投与群とプラセボ群に２：１で割り付け、１日１回の経口投与にて24ヶ月間実施するものです。世界11カ国、30施設において、合計162名の被験者登録を見込んでおり、2020年１月末時点の被験者登録数は108名に達しました。 主要評価項目は、プラセボに対し、被験薬のスターガルト病患者における黄斑部の萎縮の進行を抑制する効果の検証となります。副次的評価項目には、最良矯正視力のスコアや読速度などの視機能の変化が含まれます。 なお、本剤は経口投与可能なスターガルト病の新規治療薬候補としてFDA及びEMAからオーファンドラッグ認定を受けています。 ※ 多施設共同無作為化二重盲検試験で、スターガルト病患者に対するエミクススタトの薬理作用、安全性及び忍容性を評価することを目的に、米国で実施しました。22名の被験者を2.5mg、5mg、10mgに割り当て、１ヶ月間１日１回夕方にエミクススタトを経口投与致しました。薬理作用は、網膜の機能を検査する網膜電図を用いて、網膜の中で光を感じる細胞のうち光感度の高い杆体細胞の働きの変化を検討しました。杆体の反応は、網膜電図ではb波で示されます。エミクススタトは視覚サイクルにおいて重要な役割を果たす酵素であるRPE65を阻害して杆体を休ませることで視覚サイクルを抑制する働きが確認されています。このことから、本試験では、スターガルト病患者に対して、杆体b波の振幅が投与１ヶ月後にどれくらいの割合で抑制されるかを主要評価項目に設定して実施致しました。その結果、用量依存的で最大90％を超える抑制効果が見られたこと、また投与用量における安全性及び忍容性が確認されたことを受け、主要評価項目は達成したと判断致しました。 (b）糖尿病網膜症の治療薬候補 網膜には脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルは明るい光や強い光に曝露されると有害副産物を生成します。これが長期にわたり消化されないまま蓄積されると、視覚サイクルの働きに支障をきたすだけではなく、網膜が損傷され、視力低下あるいは失明に至ると考えられています。 網膜は明るい場所よりも暗い環境のほうが視覚サイクルによる代謝が高く、より多くのエネルギーと酸素を消費することが知られています。このことから、視覚サイクルを調節して夜間の代謝を抑制することにより、総合的に網膜の代謝が軽減されるとともに網膜の酸素需要も減らすことができると考えられています。 視覚サイクルの働きに不可欠な酵素に、RPE65があります。エミクススタトは、このRPE65に特異的に作用し、その働きを抑制します。これにより、網膜疾患の原因の一つと考えられているビタミンA由来の毒性代謝産物の過剰生成や蓄積、さらに網膜が低酸素状態になるのを防ぐことが期待されています。 2016年４月から2017年11月までの期間で、増殖糖尿病網膜症の患者を対象とする第２相臨床試験(※)を米国で実施しました。その結果、プラセボ投与群に比べ、エミクススタト投与群では網膜症の発症や悪化に関連するバイオマーカーであるVEGF濃度に軽度の改善が認められました。本報告書提出日現在、開発方針を検討しております。 これまでの外科的な治療法とは異なり、エミクススタトは経口投与であるため、糖尿病網膜症に対する革新的な治療法になるものと期待されています。レーザーによる網膜光凝固術や硝子体内注射などは合併症のリスクを伴う恐れがあり、患者に身体的負担がかかる現在の治療のあり方を抜本的に変える可能性があります。 ※ 増殖糖尿病網膜症の患者18名を対象に実施した多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験。被験者は、エミクススタトあるいはプラセボを１日１回、12週間にわたり経口投与し、エミクススタト投与群は、5mgから40mgへの漸増試験（１週目は5mg、２週目は10mg、３週目は20mg、４週目は40mgへと用量を増やし、４週目以降は40mgの経口投与を継続）を行いました。評価項目は、増殖糖尿病網膜症に関連する各種バイオマーカーの変化と、網膜出血や血管新生、視力への効果。副作用はこれまでに実施されたエミクススタトの臨床試験と同様に暗順応の遅れや軽度の色視症などの症状が認められましたが予後への影響はなく、安全性は確認されています。これらは杆体の働きを抑えるエミクススタトの薬理作用によるものと考えられます。 ② 在宅・遠隔医療モニタリング機器 ― PBOS（Patient Based Ophthalmology Suite）― 当社グループでは、眼科治療薬のほか、医療機器の研究開発にも力を入れています。 PBOS(Patient Based Ophthalmology Suite)とは、眼科において網膜の状態の検査に用いられるOCT(光干渉断層計)の超小型モデルのことで、モバイルヘルス(mHealth)(※1)を含む、今後成長が期待される在宅・遠隔医療分野において新たなソリューションを提供する医療機器です。 当社グループのPBOSは、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫等の網膜血管新生による網膜疾患が対象で、患者が自宅で網膜の状態を測定することを可能にする検査デバイスです。インターネットを介して、網膜の構造や視力の変化といった病状の経過を、医師が遠隔で診断できるシステムを確立することにより、個別の患者に適した眼科治療を実現し、視力の維持向上を目指します。 抗VEGF療法は血管新生を伴う網膜疾患に対する革新的な治療法です。しかしながら、病気の進行は患者によって異なり、来院した時が必ずしも適切な治療のタイミングになるとは限りません。また、「もう少し早く来院していれば、悪化を抑えることができたのに」といった逆のケースもあります。抗VEGF療法は、眼球に注射（硝子体内注入）をするため治療を受ける患者には身体的負担であり、医療現場でも最適なタイミングで治療が行えることが望まれています。 定期的に通院することが難しくても、網膜の状態を日々検査できれば、適切なタイミングでの治療が可能になります。網膜の病気は自覚症状がわかりにくいため、こうした客観的な測定を日頃から行うことで、治療しないまま重症化することを防げるものと考えています。 当社グループのモバイルヘルス開発の柱となる眼科医療機器ソリューションは、以下のとおり構成される予定です。1）患者がご自身で検査を行うための超小型OCT(※2)機能を含む小型ハンドヘルドデバイス(小型可搬型携帯デバイス)2）クラウド(※3)にデータをアップロードするためのネットワーク機能3）検査結果を解析するソフトウェア4）医師及び医療機関が解析されたデータにアクセスできるクラウドサービス 開発の第一段階として、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫をはじめとする、網膜血管新生による眼疾患の治療中及び治療後の病変と経過のモニタリングを提供する予定です。 2018年３月より試作機での臨床試験を米国で開始し、同年10月に予定通り完了致しました。この試験では米国内の１施設において、12人の健常者と20人のウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫などの網膜疾患の患者を対象に、PBOSで網膜の状態を測定し、その精度と解像度を評価しました。健常者グループは１日目と35日目に、患者グループは１日目、30日目、65日目に測定しました。 網膜疾患は、通常、医療機関等で網膜の精密な断層画像を撮影できるOCT(光干渉断層計)を使って病状を調べます。本試験では、健常者と黄斑に浮腫がある網膜疾患患者を対象に、網膜の「厚みの計測における再現性」、「厚みの変化を捉える性能」、及び「医療機関等で使用されている設置型OCTで撮影した画像との相関性」について評価しました。その結果、再現性、性能、相関性の全ての評価ポイントにおいて、良好な結果が得られました。 侵襲性の低い診断系の医療機器は、臨床試験などを通して安全性や性能を確認しながら改良を重ね製品化に向けて開発します。第１相、第２相、第３相と、長期に渡る臨床試験で薬効や安全性の確認が求められる医薬品と比較すると臨床試験も含めた開発期間が大幅に短く、一般的に上市の可能性が医薬品と比べ高いことが期待されます。今後は、超小型量産機の開発に着手し、製品化を目指してまいります。 ※1 モバイルヘルス(mHealth)とは、スマートフォン、ウェアラブルデバイスなどの携帯及びモバイル端末を医療行為、医療データ管理、診断、モニタリングなどに利用すること。※2 OCT(Optical Coherence Tomography)は光干渉断層計であり、網膜の断面の構造を見ることができる装置。※3 クラウドとは、データをインターネット上に保存することで、様々なデバイス(コンピューター、携帯電話端末等)から情報を取得することができるサービス。 ③ 遺伝子治療 当社グループは、マンチェスター大学から遺伝子治療の技術を導入し、網膜色素変性の治療を目的として遺伝子治療の研究を行っています。これは、光感度を持たなくなった細胞に再び光感度を持たせようというもので、細胞の電気信号を活用します。これまでにも眼科以外の領域において様々な研究が行われてきました。遺伝性網膜変性の治療の選択肢として、眼科でも研究が行われるようになったのはつい最近のことです。 当社グループが開発する遺伝子療法は、網膜のオン型双極細胞(※1)にヒトロドプシン(杆体細胞の視物質で光を受容するタンパク質)を形質導入するためにアデノ随伴ウイルスベクター(※2)を利用します。アデノ随伴ウイルスベクターは、いわゆる遺伝子の運び屋で、病原性を持たず安全であることが知られています。2018年からは、治療用ウイルスを運ぶ新規の組換えアデノ随伴ウイルスベクターの確立を目指し、ドイツのシリオン社と共同で研究開発に取り組んでいます。 すでに前臨床試験では、本治療を受けた失明していたマウスが、襲いかかるフクロウの映像に対して回避しようと行動的反応を示したことが確認されています。また、光感度の高いヒトロドプシンを用いることにより、他のタンパク質を用いる場合と比較して、光に対してより高い感度を獲得できることが期待されています。さらにヒト型タンパク質であるため、免疫の働きによる炎症反応がおきる可能性も最小限に抑えることができるものと考えております。 網膜色素変性の発症と進行に影響する原因として、100種類以上の遺伝子変異が同定されておりますが(※3)、当社が開発する遺伝子療法は遺伝子変異の型に依存しない治療法として有用性が期待されています。 ※1 オン型双極細胞:双極細胞は視細胞(杆体細胞と錐体細胞)と神経節細胞を接合している網膜ニューロン。杆体細胞はオン型のみで錐体細胞はオン型とオフ型がある。※2 ウイルスベクター：治療する細胞に治療遺伝子を導入するために利用されるウイルス。※3 National Human Genome Research Institute. Leaning About Retinitis Pigmentosa. https://www.genome.gov/13514348. Retrieved Nov 7, 2016. (4）中長期的な会社の経営戦略 当社グループの経営目標は、眼疾患に苦しむ人々の負担を軽減するための医薬品及び医療機器を開発し、上市することであります。当社グループは、眼科領域の革新的な医薬品や医療機器を開発するために、自社開発を行いますが、経営戦略の一環としてパイプライン拡充のため、外部とのパートナーシップやインライセンス、M&Aの機会も常に追求しています。 この目標に向けて、当社グループはパイプラインの選定に当たり、以下の基準を設けています。 ・製品候補が、患者数や症例数、価格及び還付機会、特許権保護並びに競争の位置づけ等を評価した結果、優れた市場潜在能力を有していること。 ・医薬品及びバイオテクノロジー領域における製品候補が、標的とする疾病の科学的データと密接な関連性を有する分子標的に作用すること。かかる関連性が、科学的な成功可能性を強化するため、外部専門家により証明されていること。医療機器製品候補は、期待される結果を実現するために、工学技術との間に説得力のある関連性及び作用機序を有すること。 ・当社グループが、POC試験（概念実証試験）において、限られた時間と資源を用いて市場価値を生み出せる製品候補の潜在的な医療効果を確立できること。

３【事業の内容】(1）事業の概要 当社グループは、世界中で眼疾患に悩む皆さまの視力維持と回復に貢献することを目的として、イノベーションをさまざまな医薬品・医療機器の開発及び実用化に繋げる眼科医療ソリューション・カンパニーです。当社の100％子会社であるアキュセラ・インク（米国）が研究開発の拠点となり、革新的な治療薬・医療技術の探索及び開発に取り組んでいます。 当社グループのパイプライン（開発品群）については、エミクススタト塩酸塩を中心とする低分子化合物に加えて、近年は今後高い成長が期待されている医療機器や遺伝子治療の分野にも注力することにより、パイプラインの価値最大化を図っています。 低分子化合物については、当社グループ独自の視覚サイクルモジュレーション技術に基づくエミクススタト塩酸塩をコア開発品と位置付け、スターガルト病及び糖尿病網膜症の治療薬として開発を進めています。その他にも、研究開発のステージとしては前臨床段階と初期段階ではありますが、白内障や老視(老眼)、糖尿病黄斑浮腫、ウェット型加齢黄斑変性など治療を目的とした低分子化合物の研究も行っています。 医療機器については、在宅で網膜の状態の測定を可能にする遠隔眼科医療モニタリングデバイス「PBOS （Patient Based Ophthalmology Suite）の開発を進めています。 遺伝子治療については、網膜色素変性における視機能再生を目指す研究を行っています。 当社グループのパイプラインの詳細については、「３ 事業の内容 （3）パイプライン」をご参照ください。 なお、当社は、有価証券の取引等の規制に関する内閣府令第49条第２項に規定する特定上場会社等に該当しており、インサイダー取引規制の重要事実の軽微基準については連結ベースの数値に基づいて判断されます。 (2）当社グループが研究開発の対象としている眼科疾患［網膜疾患］ 網膜変性疾患は、世界の失明の主要原因と言われています。網膜疾患を対象とした医薬品の市場は2018年に105億米ドル、2025年には約160億米ドルに成長すると予想されています（Visiongain, Macular Degeneration and Other Retinal Diseases: World Drug Industry and Market 2017-2027）。網膜とは、何百万もの光受容細胞及び神経細胞を含む眼の奥の内側にある薄い組織の層のことで、視覚情報を受け取り整理します。網膜はこの情報を、視神経を介して脳に送り、その結果モノを見ることができます。網膜疾患は、中心視力を司る網膜の領域（黄斑及び黄斑の中心にある中心窩）に影響を及ぼします。 当社グループが開発対象とする重要な網膜疾患の概要は次のとおりです。 ・糖尿病網膜症 糖尿病網膜症は、糖尿病の合併症のひとつで、高血糖、高血圧、糖尿病を長く患っていることなどが主要原因として挙げられます。網膜の細小血管障害で、血管新生や血液成分の漏出により、視野の中心部が黒ずんだりぼやけたりする視力低下の症状が特徴です。病態進行により非増殖糖尿病網膜症と増殖糖尿病網膜症に分類されます。糖尿病黄斑浮腫は、糖尿病網膜症のどの段階でも発症する可能性があります。世界中で約１億500万人の人々が罹患しており、糖尿病患者の視力喪失の主要原因で、労働年齢の成人の視力障害及び失明の主要原因であると報告されています（Market Scope、The Global Retinal Pharmaceuticals＆Biologic Market ，2015;及びNational Eye Institute）。 ・スターガルト病 スターガルト病は、目の網膜に障害をきたす稀少遺伝性疾患で若年者に発症し、緩やかに視力が低下していきます。スターガルト黄斑ジストロフィーもしくは若年性黄斑変性とも言われます。スターガルト病は若年性黄斑変性の中で最も多く、米国、欧州及び日本で約15万人の患者がいます（Market Scope, 2015 report on the Retinal Pharmaceuticals ＆ Biologics Market; UN World Population Prospects 2015）。スターガルト病の主な要因とされるABCA4遺伝子異常により、徐々に光受容体が損傷し視力が低下します。スターガルト病患者には、視野の欠損、色覚異常、歪み、ぼやけ、中心部が見えにくいといった様々な症状が見られます。典型的なスターガルト病は、小児期から青年期にかけて発症しますが、中には成人期まで視力低下を自覚しない患者もいます。 ・網膜色素変性 網膜色素変性は、一つまたは複数の遺伝子変異が、光を捕らえ視覚認知につなげる働きを持つ視細胞（光受容細胞）において、緩やかに進行して変性を引き起こす遺伝性の網膜疾患です。網膜色素変性の多くは、最初に明暗を認識する杆体（かんたい）細胞が損傷され、周辺視野及び夜間視力が障害されます。その後に、色を認識する錐体（すいたい）細胞が損傷され、色覚異常や中心視力の低下をきたし、最終的には失明に至ります。米国及び欧州では約4,000人に１人が罹患する稀少疾病です（Genetics Home Reference）。米国では約10万人が網膜色素変性を患っており（Foundation Fighting Blindness）、世界中で約150万人が罹患しています（Vaidya P, Vaidya A (2015) Retinitis Pigmentosa: Disease Encumbrance in the Eurozone. Int J Ophthalmol Clin Res 2:3）。網膜色素変性は、幼少期に発症する例も多く見られます。進行は緩やかな症例もありますが、典型的に数十年経つと重度が増し、生涯的な視力低下をきたします。小児期に網膜色素変性と診断された患者のほとんどは40歳までに社会的失明（矯正視力0.1以下）に至ると報告されています（Foundation Fighting Blindness）。 ・加齢黄斑変性（AMD） 加齢黄斑変性は、網膜の中心部にあり視力、視覚をつかさどる黄斑が損傷する病気です。加齢黄斑変性には、ウェット型とドライ型があります。ウェット型は病的な新生血管の生成により、そこから黄斑部に血液成分が滲出し、著しく視力が低下します。ドライ型は進行が緩やかで血管新生は見られませんが、黄斑の組織が萎縮します。初期から中期においては、病気の進行に伴い視力が低下していきます。加齢黄斑変性は、世界で１億3,800万人が罹患していると報告されています （Market Scope, the Global Retinal Pharmaceuticals & Biologic Market, 2015）。進行したドライ型及びウェット型加齢黄斑変性は、米国において50歳以上の人々の視力喪失及び失明を引き起こす主要な原因となっています。 ［白内障］ 白内障は眼球内にある水晶体が変性をきたす症状で、視界の曇り、色覚の変化、あるいは失明にいたります。健康な眼は、水晶体を構成するタンパク質が規則性ある構造をしており、光を通す水晶体が透明なので、鮮明な画像を脳に送ることができます。白内障を患うと、水晶体を構成するタンパク質が凝集して混濁するため、光が通りにくくなり視界がぼやけます。加齢が白内障発症の主な要因で、紫外線などの環境的要因、身体的外傷、皮膚科学的及び中枢神経系障害、毒素やステロイドなどの薬剤使用、変性を起こす遺伝子発現、水晶体を構成するタンパク質の酸化や立体構造の変化などが累積した結果、白内障が発症すると言われています。白内障は世界でもっとも多い失明原因疾患で、中等度から重度の視力障害の33％及び失明の51％を占めています（Visiongain, Ophthalmic Drugs Market Forecast 2015-2025, World Health Organization）。現在の治療法としては、中等度から重度の白内障の患者には、選択肢として手術があり、基本的な白内障手術では、角膜を切開して水晶体を摘出し、眼内レンズを移植します。米国だけで年間約370万件の白内障手術が行われています。2015年の世界の眼内レンズ市場は36億ドルを超えると見積もられています（Market Scope、The Global IOL Market、2015）。 (3）パイプライン① 低分子化合物（エミクススタト塩酸塩）(a）スターガルト病の治療薬候補 網膜には脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルは明るい光や強い光に曝露されると有害副産物を生成します。これが長期にわたり消化されないまま蓄積されると、視覚サイクルの働きに支障をきたすだけではなく、網膜が損傷され、視力低下あるいは失明に至ると考えられています。 エミクススタトは、この「視覚サイクル」に不可欠な酵素であるRPE65を抑制することで、視覚サイクル内のビタミンAの代謝率を低下させます。これにより、スターガルト病の発症に関与すると考えられているABCA4遺伝子の異常により蓄積されるビタミンA由来の有害代謝産物を軽減し、網膜の健康維持に有用であると理論づけられています。視覚サイクルを抑制する新薬候補としては世界初となります。 前臨床試験においては、有害代謝産物の蓄積、光障害による網膜変性、新生血管の増生を軽減することを実証しており、2017年１月から同年12月まで米国でスターガルト病患者を対象に実施した臨床第２ａ相試験(※)では、エミクススタトの作用メカニズムである視覚サイクルの抑制を網膜電図で確認したところ、用量依存的で最大90％を超える抑制効果が見られました。 この結果を受け、当社グループは2018年11月に臨床第３相試験を開始いたしました。この試験は多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験となり、被験者をランダムに10mgのエミクススタト投与群とプラセボ群に２：１で割り付け、１日１回の経口投与にて24ヶ月間実施します。本試験は世界で約10カ国、約30施設で実施する予定で、合計で約160名の被験者登録を見込んでいます。主要評価項目は、プラセボに対し、被験薬のスターガルト病患者における黄斑部の萎縮の進行を抑制する効果の検証となります。副次的評価項目には、最良矯正視力のスコアや読速度などの視機能の変化が含まれます。 なお、本剤は経口投与可能なスターガルト病の新規治療薬候補としてFDA(米国食品医薬品局)からオーファンドラッグ認定を受けています。 ※ 多施設共同無作為化二重盲検試験で、スターガルト病患者に対するエミクススタトの薬理作用、安全性及び忍容性を評価することを目的に、米国で実施しました。22名の被験者を2.5mg、5mg、10mgに割り当て、１ヶ月間１日１回夕方にエミクススタトを経口投与致しました。薬理作用は、網膜の機能を検査する網膜電図を用いて、網膜の中で光を感じる細胞のうち光感度の高い杆体細胞の働きの変化を検討しました。杆体の反応は、網膜電図ではb波で示されます。エミクススタトは視覚サイクルにおいて重要な役割を果たす酵素であるRPE65を阻害して杆体を休ませることで視覚サイクルを抑制する働きが確認されています。このことから、本試験では、スターガルト病患者に対して、杆体b波の振幅が投与１ヶ月後にどれくらいの割合で抑制されるかを主要評価項目に設定して実施致しました。その結果、用量依存的で最大90％を超える抑制効果が見られたこと、また投与用量における安全性及び忍容性が確認されたことを受け、主要評価項目は達成したと判断致しました。 (b）糖尿病網膜症の治療薬候補 網膜には脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルは明るい光や強い光に曝露されると有害副産物を生成します。これが長期にわたり消化されないまま蓄積されると、視覚サイクルの働きに支障をきたすだけではなく、網膜が損傷され、視力低下あるいは失明に至ると考えられています。 網膜は明るい場所よりも暗い環境のほうが視覚サイクルによる代謝が高く、より多くのエネルギーと酸素を消費することが知られています。このことから、視覚サイクルを調節して夜間の代謝を抑制することにより、総合的に網膜の代謝が軽減されるとともに網膜の酸素需要も減らすことができると考えられています。 視覚サイクルの働きに不可欠な酵素としてRPE65と呼ばれる分子内反応を触媒する酵素があります。エミクススタトは、RPE65に特異的に作用し、その働きを抑制します。これにより、網膜疾患の原因の一つと考えられているビタミンA由来の毒性代謝産物の過剰生成や蓄積、さらに網膜が低酸素状態になるのを防ぐことが期待されています。 2016年４月から2017年11月までの期間で、増殖糖尿病網膜症の患者を対象とする臨床第２相試験(※)を米国で実施しました。その結果、プラセボ投与群に比べ、エミクススタト投与群では網膜症の発症や悪化に関連するバイオマーカーであるVEGF濃度に軽度の改善が認められました。本報告書提出日現在、開発方針を検討しております。 これまでの外科的な治療法とは異なり、エミクススタトは経口投与であるため、糖尿病網膜症に対する革新的な治療法になるものと期待されています。レーザーによる網膜光凝固術や硝子体内注射などは合併症のリスクを伴う恐れがあり、患者に身体的負担がかかる現在の治療のあり方を抜本的に変える可能性があります。 ※ 増殖糖尿病網膜症の患者18名を対象に実施した多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験。被験者は、エミクススタトあるいはプラセボを１日１回、12週間にわたり経口投与し、エミクススタト投与群は、5mgから40mgへの漸増試験（１週目は5mg、２週目は10mg、３週目は20mg、４週目は40mgへと用量を増やし、４週目以降は40mgの経口投与を継続）を行いました。評価項目は、増殖糖尿病網膜症に関連する各種バイオマーカーの変化と、網膜出血や血管新生、視力への効果。副作用はこれまでに実施されたエミクススタトの臨床試験と同様に暗順応の遅れや軽度の色視症などの症状が認められましたが予後への影響はなく、安全性は確認されています。これらは杆体の働きを抑えるエミクススタトの薬理作用によるものと考えられます。 (c)その他の低分子化合物 当社グループは、白内障の治療薬候補として、水晶体を構成するタンパク質の凝集を阻害し、混濁を解消するラノステロール類縁低分子化合物の研究開発を行なっています。 また、加齢黄斑変性、増殖糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫など、血管新生を伴う網膜疾患の初期段階におこる炎症を抑える治療法の確立を目指し、生体内物質の働きを模倣する技術に基づく低分子化合物の研究開発にも取り組んでいます。 ② 遺伝子治療 当社グループは、マンチェスター大学から遺伝子治療の技術を導入し、網膜色素変性の治療を目的として遺伝子治療の研究を行っています。これは、光感度を持たなくなった細胞に再び光感度を持たせようというもので、細胞の電気信号を活用します。これまでにも眼科以外の領域において様々な研究が行われてきました。遺伝性網膜変性の治療の選択肢として、眼科でも研究が行われるようになったのはつい最近のことです。 当社グループが開発する遺伝子療法は、網膜のオン型双極細胞(※1)にヒトロドプシン(杆体細胞の視物質で光を受容するタンパク質)を形質導入するためにアデノ随伴ウイルスベクター(※2)を利用します。アデノ随伴ウイルスベクターは、いわゆる遺伝子の運び屋で、病原性を持たず安全であることが知られています。2018年からは、治療用ウイルスを運ぶ新規の組換えアデノ随伴ウイルスベクターの確立を目指し、ドイツのシリオン社と共同で研究開発に取り組んでいます。 すでに前臨床試験では、本治療を受けた失明していたマウスが、襲いかかるフクロウの映像に対して回避しようと行動的反応を示したことが確認されています。また、光感度の高いヒトロドプシンを用いることにより、他のタンパク質を用いる場合と比較して、光に対してより高い感度を獲得できることが期待されています。さらにヒト型タンパク質であるため、免疫の働きによる炎症反応がおきる可能性も最小限に抑えることができるものと考えております。 網膜色素変性の発症と進行に影響する原因として、100種類以上の遺伝子変異が同定されておりますが(※3)、当社が開発する遺伝子療法は遺伝子変異に依存しない治療法として有用性が期待されています。 ※1 オン型双極細胞:双極細胞は視細胞(杆体細胞と錐体細胞)と神経節細胞を接合している網膜ニューロン。杆体細胞はオン型のみで錐体細胞はオン型とオフ型がある。※2 ウイルスベクター：治療する細胞に治療遺伝子を導入するために利用されるウイルス。※3 National Human Genome Research Institute. Leaning About Retinitis Pigmentosa. https://www.genome.gov/13514348. Retrieved Nov 7, 2016. ③ 在宅・遠隔医療モニタリング機器 ― PBOS（Patient Based Ophthalmology Suite）― 当社グループでは、眼科治療薬のほか、医療機器の研究開発にも力を入れています。 PBOS(Patient Based Ophthalmology Suite)とは、眼科において網膜の状態の検査に用いられるOCT(光干渉断層計)の超小型モデルのことで、モバイルヘルス(mHealth)(※1)を含む、今後成長が期待される在宅・遠隔医療分野において新たなソリューションを提供する医療機器です。 当社グループのPBOSは、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫等の網膜血管新生による網膜疾患が対象で、患者が自宅で網膜の状態を測定することを可能にする検査デバイスです。インターネットを介して、網膜の構造や視力の変化といった病状の経過を、医師が遠隔で診断できるシステムを確立することにより、個別の患者に適した眼科治療を実現し、視力の維持向上を目指します。 抗VEGF療法は血管新生を伴う網膜疾患に対する革新的な治療法です。しかしながら、病気の進行は患者によって異なり、来院した時が必ずしも適切な治療のタイミングになるとは限りません。また、「もう少し早く来院していれば、悪化を抑えることができたのに」といった逆のケースもあります。抗VEGF療法は、眼球に注射をするため治療を受ける患者には身体的負担であり、医療現場でも最適なタイミングで治療が行えることが望まれています。 定期的に通院することが難しくても、網膜の状態を日々検査できれば、適切なタイミングでの治療が可能になります。網膜の病気は自覚症状がわかりにくいため、こうした客観的な測定を日頃から行うことで、治療しないまま重症化することを防げるものと考えています。 当社グループのモバイルヘルス開発の柱となる眼科医療機器ソリューションは、以下のとおり構成される予定です。1）患者がご自身で検査を行うための超小型OCT(※2)機能を含む小型ハンドヘルドデバイス(小型可搬型携帯デバイス)2）クラウド(※3)にデータをアップロードするためのネットワーク機能3）検査結果を解析するソフトウェア4）医師及び医療機関が解析されたデータにアクセスできるクラウドサービス 開発の第一段階として、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫をはじめとする、網膜血管新生による眼疾患の治療中及び治療後の病変と経過のモニタリングを提供する予定です。 2018年３月より試作機での臨床試験を米国で開始し、同年10月に予定通り完了致しました。この試験では米国内の１施設において、12人の健常者と20人のウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫などの網膜疾患の患者を対象に、PBOSで網膜の状態を測定し、その精度と解像度を評価しました。健常者グループは１日目と35日目に、患者グループは１日目、30日目、65日目に測定しました。網膜疾患は、通常、医療機関等で網膜の精密な断層画像を撮影できるOCT(光干渉断層計)を使って病状を調べます。本試験では、健常者と黄斑に浮腫がある網膜疾患患者を対象に、網膜の「厚みの計測における再現性」、「厚みの変化を捉える性能」、および「医療機関等で使用されている設置型OCTで撮影した画像との相関性」について評価しました。その結果、再現性、性能、相関性の全ての評価ポイントにおいて、良好な結果が得られました。 侵襲性の低い診断系の医療機器は、臨床試験などを通して安全性や性能を確認しながら改良を重ね製品化に向けて開発します。第１相、第２相、第３相と、長期に渡る臨床試験で薬効や安全性の確認が求められる医薬品と比較すると臨床試験も含めた開発期間が大幅に短く、一般的に上市の可能性が医薬品と比べ高いことが期待されます。今後は、超小型量産機の開発に着手し、製品化を目指してまいります。 ※1 モバイルヘルス(mHealth)とは、スマートフォン、ウェアラブルデバイスなどの携帯及びモバイル端末を医療行為、医療データ管理、診断、モニタリングなどに利用すること。※2 OCT(Optical Coherence Tomography)は光干渉断層計であり、網膜の断面の構造を見ることができる装置。※3 クラウドとは、データをインターネット上に保存することで、様々なデバイス(コンピューター、携帯電話端末等)から情報を取得することができるサービス。 (4）中長期的な会社の経営戦略 当社グループの経営目標は、眼疾患に苦しむ人々の負担を軽減するための医薬品及び医療機器を開発し、上市することであります。当社グループは、眼科領域の革新的な医薬品や医療機器を開発するために、自社開発を行いますが、経営戦略の一環としてパイプライン拡充のため、外部とのパートナーシップやインライセンス、M＆Aの機会も常に追求しています。 この目標に向けて、当社グループはパイプラインの選定に当たり、以下の基準を設けています。 ・製品候補が、患者数や症例数、価格及び還付機会、特許権保護ならびに競争の位置づけ等を評価した結果、優れた市場潜在能力を有していること。 ・医薬品及びバイオテクノロジー領域における製品候補が、標的とする疾病の科学的データと密接な関連性を有する分子標的に作用すること。かかる関連性が、科学的な成功可能性を強化するため、外部専門家により証明されていること。医療機器製品候補は、期待される結果を実現するために、工学技術との間に説得力のある関連性及び作用機序を有すること。 ・当社グループが、POC試験（概念実証試験）において、限られた時間と資源を用いて市場価値を生み出せる製品候補の潜在的な医療効果を確立できること。

３【事業の内容】(1）事業の概要 当社グループは、世界中で眼疾患に悩む皆さまの視力維持と回復に貢献することを目的に、イノベーションをさまざまな医薬品・医療機器の開発及び実用化に繋げる眼科医療ソリューション・カンパニーであります。米国子会社のアキュセラ・インクが研究開発の拠点となり、革新的な治療薬・医療技術の探索及び開発に取り組んでおります。 当社グループ独自の視覚サイクルモジュレーション技術に基づくエミクススタト塩酸塩において糖尿病網膜症及びスターガルト病への適応を目指し研究を進めております。また、白内障や老視(老眼)の薬物治療を目的としたラノステロール類縁低分子化合物の研究開発、そして網膜色素変性における視機能再生を目指す遺伝子療法の開発を実施しております。 同時に、糖尿病黄斑浮腫、ウェット型加齢黄斑変性など血管新生を伴う疾患の治療を目指し、生物模倣技術を用いた低分子化合物の研究開発も進めております。在宅・遠隔医療分野（モバイルヘルス）では、PBOS（Patient Based Ophthalmology Suite）などクラウドを使った医療モニタリングデバイスの研究開発も手掛けております。 なお、当社は、有価証券の取引等の規制に関する内閣府令第49条第２項に規定する特定上場会社等に該当しており、インサイダー取引規制の重要事実の軽微基準については連結ベースの数値に基づいて判断することとなります。 (2）本社移転取引について 当社は、2016年12月１日付で、当時当社の親会社であった旧アキュセラ・インクとの間で本社機能を移転する企業再編を実行しました。かかる再編に基づき、日本法に基づき設立された窪田製薬ホールディングス株式会社は、ワシントン州の会社として設立された旧アキュセラ・インクの親会社となり、東京証券取引所に上場致しました。当該本社移転取引は、当社、旧アキュセラ・インク及び当社の子会社であるアキュセラ・ノースアメリカ・インク（米国）との間で締結された三角合併を実施するための合併契約（以下「本三角合併契約」）に基づいております。本三角合併契約の効力発生により、(1）旧アキュセラ・インクを吸収合併消滅会社、アキュセラ・ノースアメリカ・インクを吸収合併存続会社として、アキュセラ・ノースアメリカ・インクは商号をアキュセラ・インクに変更し、(2）本三角合併の対価として、旧アキュセラ・インクの株主に対して、旧アキュセラ・インクの普通株式１株につき、当社の普通株式１株を交付致しました。当社の普通株式は三角合併の効力発生と同日付けで交付され、2016年12月６日に当社は証券コードを4596として東京証券取引所マザーズ市場に上場致しました。 (3）当社グループが研究開発の対象としている眼科疾患［網膜疾患］ 網膜変性疾患は、世界の失明の主要原因と言われています。網膜疾患を対象とした医薬品の市場は2018年に105億米ドル、2025年には約160億米ドルに成長すると予想されています（Visiongain, Macular Degeneration and Other Retinal Diseases: World Drug Industry and Market 2017-2027）。網膜とは、何百万もの光受容細胞及び神経細胞を含む眼の奥の内側にある薄い組織の層のことで、視覚情報を受け取り整理します。網膜はこの情報を、視神経を介して脳に送り、その結果モノを見ることができます。網膜疾患は、中心視力を司る網膜の領域（黄斑及び黄斑の中心にある中心窩）に影響を及ぼします。 当社グループが開発対象とする重要な網膜疾患の概要は次のとおりです。 ・糖尿病網膜症 糖尿病網膜症は、糖尿病の合併症のひとつで、高血糖、高血圧、糖尿病を長く患っていることなどが主要原因として挙げられます。網膜の細小血管障害で、血管新生や血液成分の漏出により、視野の中心部が黒ずんだりぼやけたりする視力低下の症状が特徴です。病態進行により非増殖糖尿病網膜症と増殖糖尿病網膜症に分類されます。糖尿病黄斑浮腫は、糖尿病網膜症のどの段階でも発症する可能性があります。世界中で約１億500万人の人々が罹患しており、糖尿病患者の視力喪失の主要原因で、労働年齢の成人の視力障害及び失明の主要原因であると報告されています（Market Scope、The Global Retinal Pharmaceuticals＆Biologic Market ，2015;及びNational Eye Institute）。 ・スターガルト病 スターガルト病は、目の網膜に障害をきたす稀少遺伝性疾患で若年者に発症し、緩やかに視力が低下していきます。スターガルト黄斑ジストロフィーもしくは若年性黄斑変性とも言われます。スターガルト病は若年性黄斑変性の中で最も多く、米国、欧州及び日本で約15万人の患者がいます（Market Scope, 2015 report on the Retinal Pharmaceuticals ＆ Biologics Market; UN World Population Prospects 2015）。スターガルト病の主な要因とされるABCA4遺伝子異常により、徐々に光受容体が損傷し視力が低下します。スターガルト病患者には、視野の欠損、色覚異常、歪み、ぼやけ、中心部が見えにくいといった様々な症状が見られます。典型的なスターガルト病は、小児期から青年期にかけて発症しますが、中には成人期まで視力低下を自覚しない患者もいます。 ・網膜色素変性 網膜色素変性は、一つまたは複数の遺伝子変異が、光を捕らえ視覚認知につなげる働きを持つ視細胞（光受容細胞）において、緩やかに進行して変性を引き起こす遺伝性の網膜疾患です。網膜色素変性の多くは、最初に明暗を認識する杆体（かんたい）細胞が損傷され、周辺視野及び夜間視力が障害されます。その後に、色を認識する錐体（すいたい）細胞が損傷され、色覚異常や中心視力の低下をきたし、最終的には失明に至ります。米国及び欧州では約4,000人に１人が罹患する稀少疾病です（Genetics Home Reference）。米国では約10万人が網膜色素変性を患っており（Foundation Fighting Blindness）、世界中で約150万人が罹患しています（Vaidya P, Vaidya A (2015) Retinitis Pigmentosa: Disease Encumbrance in the Eurozone. Int J Ophthalmol Clin Res 2:3）。網膜色素変性は、幼少期に発症する例も多く見られます。進行は緩やかな症例もありますが、典型的に数十年経つと重度が増し、生涯的な視力低下をきたします。小児期に網膜色素変性と診断された患者のほとんどは40歳までに社会的失明（矯正視力0.1以下）に至ると報告されています（Foundation Fighting Blindness）。 ・加齢黄斑変性（AMD） 加齢黄斑変性は、網膜の中心部にあり視力、視覚をつかさどる黄斑が損傷する病気です。加齢黄斑変性には、ウェット型とドライ型があります。ウェット型は病的な新生血管の生成により、そこから黄斑部に血液成分が滲出し、著しく視力が低下します。ドライ型は進行が緩やかで血管新生は見られませんが、黄斑の組織が萎縮します。初期から中期においては、病気の進行に伴い視力が低下していきます。加齢黄斑変性は、世界で１億3,800万人が罹患していると報告されています （Market Scope, the Global Retinal Pharmaceuticals & Biologic Market, 2015）。進行したドライ型及びウェット型加齢黄斑変性は、米国において50歳以上の人々の視力喪失及び失明を引き起こす主要な原因となっています。 ［白内障］ 白内障は眼球内にある水晶体が変性をきたす症状で、視界の曇り、色覚の変化、あるいは失明にいたります。健康な眼は、水晶体を構成するタンパク質が規則性ある構造をしており、光を通す水晶体が透明なので、鮮明な画像を脳に送ることができます。白内障を患うと、水晶体を構成するタンパク質が凝集して混濁するため、光が通りにくくなり視界がぼやけます。加齢が白内障発症の主な要因で、紫外線などの環境的要因、身体的外傷、皮膚科学的及び中枢神経系障害、毒素やステロイドなどの薬剤使用、変性を起こす遺伝子発現、水晶体を構成するタンパク質の酸化や立体構造の変化などが累積した結果、白内障が発症すると言われています。白内障は世界でもっとも多い失明原因疾患で、中等度から重度の視力障害の33％及び失明の51％を占めています（Visiongain, Ophthalmic Drugs Market Forecast 2015-2025, World Health Organization）。現在の治療法としては、中等度から重度の白内障の患者には、選択肢として手術があり、基本的な白内障手術では、角膜を切開して水晶体を摘出し、眼内レンズを移植します。米国だけで年間約370万件の白内障手術が行われています。2015年の世界の眼内レンズ市場は36億ドルを超えると見積もられています（Market Scope、The Global IOL Market、2015）。 (4）開発品パイプライン① エミクススタト塩酸塩(a）スターガルト病の治療薬候補として： 網膜には脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルは明るい光や強い光に曝露されると有害副産物を生成します。これが長期にわたり消化されないまま蓄積されると、視覚サイクルの働きに支障をきたすだけではなく、網膜が損傷され、視力低下あるいは失明に至ると考えられています。 エミクススタトは、この「視覚サイクル」に不可欠な酵素であるRPE65を抑制することで、視覚サイクル内のビタミンAの代謝率を低下させます。これにより、スターガルト病の発症に関与すると考えられているABCA4遺伝子の異常により蓄積されるビタミンA由来の有害代謝産物を軽減し、網膜の健康維持に有用であると理論づけられています。視覚サイクルを抑制する新薬候補としては世界初となります。 非臨床試験においては、有害代謝産物の蓄積、光障害による網膜変性、新生血管の増生を軽減することを実証しており、2017年１月から同年12月まで米国でスターガルト病患者を対象に実施した臨床第2a相試験(※1)では、エミクススタトの作用メカニズムである視覚サイクルの抑制を網膜電図で確認したところ、用量依存的で最大90%を超える抑制効果が見られました。この結果を受け、臨床第３相試験を実施することとしております。また、経口投与可能なスターガルト病の新規治療薬候補として FDA(米国食品医薬品局)からオーファンドラッグ認定を受けています。 ※1 多施設共同無作為化二重盲検試験で、スターガルト病患者に対するエミクススタトの薬理作用、安全性及び忍容性を評価することを目的に、米国で実施しました。22名の 被験者を2.5mg、5mg、10mgに割り当て、１ヶ月間１日１回夕方にエミクススタトを経口投与致しました。薬理作用は、網膜の機能を検査する網膜電図を用いて、網膜の中で光を感じる細胞のうち光感度の高い杆体細胞の働きの変化を検討しました。杆体の反応は、網膜電図ではb波で示されます。エミクススタトは視覚サイクルにおいて重要な役割を果たす酵素であるRPE65を阻害して杆体を休ませることで視覚サイクルを抑制する働きが確認されています。このことから、本試験では、スターガルト病患者に対して、杆体b波の振幅が投与１ヶ月後にどれくらいの割合で抑制されるかを主要評価項目に設定して実施致しました。その結果、用量依存的で最大90%を超える抑制効果が見られたこと、また投与用量における安全性及び忍容性が確認されたことを受け、主要評価項目は達成したと判断致しました。 (b）糖尿病網膜症の治療薬候補として： 網膜には脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルは明るい光や強い光に曝露されると有害副産物を生成します。これが長期にわたり消化されないまま蓄積されると、視覚サイクルの働きに支障をきたすだけではなく、網膜が損傷され、視力低下あるいは失明に至ると考えられています。 網膜は明るい場所よりも暗い環境のほうが視覚サイクルによる代謝が高く、より多くのエネルギーと酸素を消費することが知られています。このことから、視覚サイクルを調節して夜間の代謝を抑制することにより、総合的に網膜の代謝が軽減されるとともに網膜の酸素需要も減らすことができると考えられています。 視覚サイクルの働きに不可欠な酵素としてRPE65と呼ばれる分子内反応を触媒する酵素があります。エミクススタトは、RPE65に特異的に作用し、その働きを抑制します。これにより、網膜疾患の原因の一つと考えられているビタミンA由来の毒性代謝産物の過剰生成や蓄積、さらに網膜が低酸素状態になるのを防ぐことが期待されています。 治療薬としてエミクススタトの適応の可能性を調べるため、2016年４月から2017年11月まで、増殖糖尿病網膜症の患者を対象とする臨床第２相試験(※1)を米国で実施しました。その結果、プラセボ投与群に比べ、エミクススタト投与群では網膜症の発症や悪化に関連するバイオマーカーであるVEGF濃度に軽度の改善が認められました。本報告書提出日現在、次の臨床試験の方向性を決めるために、社内で試験結果の精査と検討を進めております。 これまでの外科的な治療法とは異なり、エミクススタトは経口投与であるため、糖尿病網膜症に対する革新的な治療法になるものと期待されています。レーザーによる網膜光凝固術や硝子体内注射などは合併症のリスクを伴う恐れがあり、患者に身体的負担がかかる現在の治療のあり方を抜本的に変える可能性があります。 ※1 増殖糖尿病網膜症の患者 18名を対象に実施した多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験。被験者は、エミクススタトあるいはプラセボを１日１回、12週間にわたり経口投与し、エミクススタト投与群は、5mgから40mgへの漸増試験（１週目は5mg、２週目は10mg、３週目は20mg、４週目は40mgへと用量を増やし、４週目以降は40mgの経口投与を継続）を行いました。評価項目は、増殖糖尿病網膜症に関連する各種バイオマーカーの変化と、網膜出血や血管新生、視力への効果。副作用はこれまでに実施されたエミクススタトの臨床試験と同様に暗順応の遅れや軽度の色視症などの症状が認められましたが予後への影響はなく、安全性は確認されています。これらは杆体の働きを抑えるエミクススタトの薬理作用によるものと考えられます。 ② ラノステロール類縁低分子化合物 当社グループは、白内障の治療薬候補として、水晶体を構成するタンパク質の凝集を阻害し、混濁を解消するラノステロール類縁低分子化合物の開発を行なっております。現在、臨床試験に必要なIND申請に向けた製剤開発のための非臨床試験を行っております。 病気の進行を予防するだけではなく、水晶体混濁を解消できる根本的な治療法を開発することを目指しており、かかる治療法が承認されれば、白内障患者の身体的負担を軽減する薬物治療として、かつてないものになると当社は考えております。 当初は軽度の白内障患者に対する治療法として化合物を評価し、将来的には、中高年の誰もが直面する老視や重度の白内障への適応を拡大していくことを視野に入れております。 ③ 遺伝子療法 当社グループは、マンチェスター大学から遺伝子療法の技術を導入し、網膜色素変性の治療を目的に遺伝子療法の研究開発を実施しています。これは、光感度を持たなくなった細胞に再び光感度を持たせようというもので、細胞の電気信号を活用します。これまでにも眼科以外の領域において様々な研究が行われてきました。遺伝性網膜変性疾患に対する治療の可能性として、眼科でも研究が行われるようになったのはつい最近のことです。 当社グループが開発する遺伝子療法は、網膜のオン型双極細胞(※1)にヒトロドプシン(杆体細胞の視物質で光を受容するタンパク質)を形質導入するためにアデノ随伴ウイルスベクター(※2)を利用します。アデノ随伴ウイルスベクターは、いわゆる遺伝子の運び屋で、病原性を持たず安全であることが知られています。2018年からは、治療用ウイルスを運ぶ新規の組換えアデノ随伴ウイルスベクターの確立を目指し、ドイツのシリオン社と共同開発に取り組んでいます。 すでに非臨床試験では、失明していたマウスが、襲いかかるフクロウの映像に対して回避しようと行動的反応を示したことを確認しております。また、光感度の高いヒトロドプシンを用いることにより、他のタンパク質を用いる場合と比較して、光に対してより高い感度を獲得できることが期待されています。さらにヒト型タンパク質であるため、免疫の働きによる炎症反応がおきる可能性も最小限に抑えることができるものと考えております。 網膜色素変性の発症と進行に影響する原因として、100種類以上の遺伝子変異が同定されております (※3)が、当社が開発する遺伝子療法は遺伝子変異に依存しない治療法として有用性が期待されています。 ※1 オン型双極細胞:双極細胞は視細胞(杆体細胞と錐体細胞)と神経節細胞を接合している網膜ニューロン。杆体細胞はオン型のみで錐体細胞はオン型とオフ型がある。※2 ウイルスベクター：治療する細胞に治療遺伝子を導入するために利用されるウイルス。※3 National Human Genome Research Institute. Leaning About Retinitis Pigmentosa. https://www.genome.gov/13514348. Retrieved Nov 7, 2016. ④ 生体内物質模倣低分子化合物 加齢黄斑変性、増殖糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫など、血管新生を伴う網膜疾患の初期段階におこる炎症を抑える治療法の確立を目指し、生体内物質の働きを模倣する技術に基づく低分子化合物の開発に取り組んでおり、EyeMedics社と共同開発しております。現在、世界で約1億4,200万人が加齢黄斑変性に罹患しており、約1億500万人が糖尿病の合併症による網膜疾患を患っています(Market Scope, The Global Retinal Pharmaceuticals & Biologic Market, 2015.)。 これらの疾患は先進国において失明の主要原因と言われています。 生体内物質を模倣する技術を用いた低分子化合物のin vivo試験（マウスなどの生体内に被験物質を投与し、薬物反応を調べる試験）では、眼内の細小血管を損傷することなく病的な血管新生及び血管漏出を抑制する働きにおいて、既存の抗VEGF療法と同等の効果が得られる可能性が示唆されました。 この低分子化合物を開発することで早期治療に加え、現在の標準的な治療薬として投与されている抗VEGF製剤よりも投与回数を減らし、より長期間にわたり治療効果を持続する可能性について検討してまいります。 ⑤ 在宅・遠隔医療モニタリング機器 ― PBOS（Patient Based Ophthalmology Suite）― 当社グループでは、眼科治療薬のほか、医療デバイスの開発にも力を入れています。 PBOS(Patient Based Ophthalmology Suite)とは眼科において網膜の状態の検査に用いられるOCT(光干渉断層計)の超小型モデルのことで、モバイルヘルス(mHealth)(※1)を含む、在宅・遠隔医療分野での需要を見据えた在宅眼科医療機器ソリューションです。 ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫等の網膜血管新生による網膜疾患が対象で、患者が自宅で網膜の状態を測定する検査デバイスです。インターネットを介して、網膜の構造や視力の変化といった病状の経過を、医師が遠隔で診断できるシステムを確立することにより、個別の患者に適した眼科治療を実現し、視力の維持向上を目指します。 抗VEGF療法は血管新生を伴う網膜疾患に対する革新的な治療法です。しかしながら、病気の進行は患者によって異なり、来院した時が必ずしも適切な治療のタイミングになるとは限りません。また、「もう少し早く来院していれば、悪化を抑えることができたのに」といった逆のケースもあります。抗VEGF療法は、眼球に注射をするため治療を受ける患者には身体的負担であり、医療現場でも最適なタイミングで治療が行えることが望まれています。 定期的に通院することが難しくても、網膜の状態を日々検査できれば、適切なタイミングでの治療が可能になります。網膜の病気は自覚症状がわかりにくいため、こうした客観的な測定を日頃からしておくことで、治療しないまま重症化することを防げるものと考えております。 当社グループのモバイルヘルス開発の柱となる眼科医療機器ソリューションは、以下のとおり構成される予定です。1）患者がご自身で検査を行うための超小型OCT(※2)機能を含む小型ハンドヘルドデバイス(小型可搬型携帯デバイス)2）クラウド(※3)にデータをアップロードするためのネットワーク機能3）検査結果を解析するソフトウェア4）医師及び医療機関が解析されたデータにアクセスするクラウドサービス 開発の第一段階として、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫をはじめとする、網膜血管新生による眼疾患の治療中及び治療後の病変と経過のモニタリングを提供する予定です。 現在、プロトタイプ（試作機）を開発しており、2018年は臨床データを取りながら動作検証を行います。2019年には医療デバイスとして承認・認証を得られるよう開発を進めております。 ※1 モバイルヘルス(mHealth)とは、スマートフォン、ウェアラブルデバイスなどの携帯及びモバイル端末を医療行為、医療データ管理、診断、モニタリングなどに利用すること。※2 OCT(Optical Coherence Tomography)は光干渉断層計であり、網膜の断面の構造を見ることができる装置。※3 クラウドとは、データをインターネット上に保存することで、様々なデバイス(コンピューター、携帯電話端末等)から情報を取得することができるサービス。 (5）中長期的な会社の経営戦略 当社グループの経営目標は、眼疾患に苦しむ人々の負担を軽減するための医薬品及び医療機器を開発し、上市することであります。当社グループは、眼科領域の革新的な医薬品や医療機器を開発するために、自社開発を行いますが、経営戦略の一環として開発品パイプライン拡充のため、外部とのパートナーシップやインライセンス、M＆Aの機会も常に追求しております。 この目標に向けて、当社グループは以下の基準を満たす研究開発につながる機会を探求しております。 ・製品候補が、患者数や症例数、価格及び還付機会、特許権保護ならびに競争の位置づけ等を評価した結果、優れた市場潜在能力を有していること。 ・医薬品及びバイオテクノロジー領域における製品候補が、標的とする疾病の科学的データと密接な関連性を有する分子標的に作用すること。かかる関連性が、科学的な成功可能性を強化するため、外部専門家により証明されていること。医療機器製品候補は、期待される結果を実現するために、工学技術との間に説得力のある関連性及び作用機序を有すること。 ・当社グループが、POC試験（概念実証試験）において、限られた時間と資源を用いて市場価値を生み出せる製品候補の潜在的な医療効果を確立できること。

３ 【事業の内容】(1) 事業の概要当社は、世界中で眼疾患に悩む皆さまの視力維持と回復に貢献することを目的に、イノベーションをさまざまな医薬品・医療機器の開発及び実用化に繋げる眼科医療ソリューション・カンパニーです。当社は、全世界において数百万人に影響を及ぼしている視力を脅かす眼疾患に対する医療ソリューションを提供することを目的とした、非臨床及び臨床開発段階における複数の技術による幅広い製品候補ポートフォリオを有しています。当社は、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、白内障、加齢黄斑変性、並びに主に若年成人に影響を及ぼすスターガルト病や網膜色素変性のような失明をきたす稀少性網膜疾患などを適応症とする製品候補の開発を目指しています。また、モバイルヘルス分野におきましては、在宅・遠隔医療分野での需要を見込み、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫をはじめとする、網膜血管新生による眼疾患の治療中および治療後の病変と経過をモニタリングする在宅眼科医療機器を開発しています。本書において「当社」、「我々」及び「私たち」とは、窪田製薬ホールディングス株式会社、あるいは窪田製薬ホールディングス株式会社及びアキュセラ・インクを含む子会社を指すものとします。 (2) 本社移転取引について当社は、平成28年12月１日付で、当時当社の親会社であったアキュセラ・インク(米国)との間で本社機能を移転する企業再編を実行しました。かかる再編に基づき、日本法に基づき設立された窪田製薬ホールディングス株式会社は、ワシントン州の会社として設立されたアキュセラ・インクの親会社となり、東京証券取引所に上場致しました。当該本社移転取引は、当社、アキュセラ・インク及び当社の子会社であるアキュセラ・ノースアメリカ・インク(米国)との間で締結された三角合併を実施するための合併契約(以下「本三角合併契約」)に基づいております。本三角合併契約の効力発生により、(1) アキュセラ・インクを吸収合併消滅会社、アキュセラ・ノースアメリカ・インクを吸収合併存続会社として、アキュセラ・ノースアメリカ・インクは商号をアキュセラ・インクに変更し、(2) 本三角合併の対価として、アキュセラ・インクの株主に対して、アキュセラ・インクの普通株式１株につき、当社の普通株式１株を交付致しました。当社の普通株式は三角合併の効力発生と同日付けで交付され、平成28年12月６日に当社は証券コードを4596として東京証券取引所マザーズ市場に上場致しました。当社は、米国の1934年証券取引所法(改正済)に基づくルール12g-3(a)に従い、アキュセラ・インクの登録承継者となっております。平成28年12月31日現在の授権株式数は、当社の授権株式数を示しております。 (3) 当社が研究開発の対象としている眼科疾患［網膜疾患］網膜変性疾患は、世界の失明の主要原因と言われています。網膜疾患を対象とした医薬品の市場は平成29年に110億ドル、平成32年には約130億ドルに成長すると予想されています（Visiongain, Macular Degeneration and Other Retinal Diseases: World Drug Industry and Market 2015-2025）。網膜とは、何百万もの光受容細胞及び神経細胞を含む眼の奥の内側にある薄い組織の層のことで、視覚情報を受け取り整理します。網膜はこの情報を、視神経を介して脳に送り、その結果モノを見ることができます。網膜疾患は、中心視力を司る網膜の領域(黄斑及び黄斑の中心にある中心窩)に影響を及ぼします。 当社が開発対象とする重要な網膜疾患の概要は次のとおりです。 ・糖尿病網膜症糖尿病網膜症は、糖尿病の合併症のひとつで、高血糖、高血圧、糖尿病を長く患っていることなどが主要原因として挙げられます。網膜の細小血管障害で、血管新生や血液成分の漏出により、視野の中心部が黒ずんだりぼやけたりする視力低下の症状が特徴です。病態進行により非増殖糖尿病網膜症と増殖糖尿病網膜症に分類されます。糖尿病黄斑浮腫は、糖尿病網膜症のどの段階でも発症する可能性があります。世界中で約１億500万人の人々が罹患しており、糖尿病患者の視力喪失の主要原因で、労働年齢の成人の視力障害及び失明の主要原因であると報告されています(Market Scope、The Global Retinal Pharmaceuticals＆Biologic Market 、2015;及びNational Eye Institute)。 ・スターガルト病スターガルト病は、目の網膜に障害をきたす稀少遺伝性疾患で若年者に発症し、緩やかに視力が低下していきます。スターガルト黄斑ジストロフィーもしくは若年性黄斑変性とも言われます。スターガルト病は若年性黄斑変性の中で最も多く、米国、欧州及び日本で約15万人の患者がいます(Market Scope, 2015 report on the Retinal Pharmaceuticals & Biologics Market; UN World Population Prospects 2015)。スターガルト病の主な要因とされるABCA4遺伝子異常により、徐々に光受容体が損傷し視力が低下します。スターガルト病患者には、視野の欠損、色覚異常、歪み、ぼやけ、中心部が見えにくいといった様々な症状が見られます。典型的なスターガルト病は、小児期から青年期にかけて発症しますが、中には成人期まで視力低下を自覚しない患者もいます。 ・網膜色素変性網膜色素変性は、一つまたは複数の遺伝子変異が、光を捕らえ視覚認知につなげる働きを持つ視細胞(光受容細胞)において、緩やかに進行して変性を引き起こす遺伝性の網膜疾患です。網膜色素変性の多くは、最初に明暗を認識する杆体(かんたい)細胞が損傷され、周辺視野及び夜間視力が障害されます。その後に、色を認識する錐体(すいたい)細胞が損傷され、色覚異常や中心視力の低下をきたし、最終的には失明に至ります。米国及び欧州では約4,000人に１人が罹患する稀少疾病です（Genetics Home Reference）。米国では約10万人が網膜色素変性を患っており(Foundation Fighting Blindness)、世界中で約150万人が罹患しています(Vaidya P, Vaidya A (2015) Retinitis Pigmentosa: Disease Encumbrance in the Eurozone. Int J Ophthalmol Clin Res 2:3)。網膜色素変性は、幼少期に発症する例も多く見られます。進行は緩やかな症例もありますが、典型的に数十年経つと重度が増し、生涯的な視力低下をきたします。小児期に網膜色素変性と診断された患者のほとんどは40歳までに社会的失明(矯正視力0.1以下)に至ると報告されています(Foundation Fighting Blindness)。 ・加齢黄斑変性(AMD)加齢黄斑変性は、網膜の中心部にあり視力、視覚をつかさどる黄斑が損傷する病気です。加齢黄斑変性には、ウェット型とドライ型があります。ウェット型は病的な新生血管の生成により、そこから黄斑部に血液成分が滲出し、著しく視力が低下します。ドライ型は進行が緩やかで血管新生は見られませんが、黄斑の組織が萎縮します。初期から中期においては、病気の進行に伴い視力が低下していきます。加齢黄斑変性は、世界で1億3,800万人が罹患していると報告されています (Market Scope, the Global Retinal Pharmaceuticals & Biologic Market, 2015)。進行したドライ型及びウェット型加齢黄斑変性は、米国において50歳以上の人々の視力喪失及び失明を引き起こす主要な原因となっています。 ［白内障］白内障は眼球内にある水晶体が変性をきたす症状で、視界の曇り、色覚の変化、あるいは失明にいたります。健康な眼は、水晶体を構成するタンパク質が規則性ある構造をしており、光を通す水晶体が透明なので、鮮明な画像を脳に送ることができます。白内障を患うと、水晶体を構成するタンパク質が凝集して混濁するため、光が通りにくくなり視界がぼやけます。加齢が白内障発症の主な要因で、紫外線などの環境的要因、身体的外傷、皮膚科学的及び中枢神経系障害、毒素やステロイドなどの薬剤使用、変性を起こす遺伝子発現、水晶体を構成するタンパク質の酸化や立体構造の変化などが累積した結果、白内障が発症すると言われています。白内障は世界でもっとも多い失明原因疾患で、中等度から重度の視力障害の33％及び失明の51％を占めています(Visiongain, Ophthalmic Drugs Market Forecast 2015-2025, World Health Organization)。現在の治療法としては、中等度から重度の白内障の患者には、選択肢として手術があり、基本的な白内障手術では、角膜を切開して水晶体を摘出し、眼内レンズを移植します。米国だけで年間約370万件の白内障手術が行われています。平成27年の世界の眼内レンズ市場は36億ドルを超えると見積もられています(Market Scope、The Global IOL Market、2015)。 (4) 開発パイプライン・エミクススタト塩酸塩眼球の奥にある網膜には脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル(VCM)」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルは明るい光や強い光に曝露されると有害代謝産物を生成します。これが長期にわたり消化されないまま蓄積されると、視覚サイクルの働きに支障をきたすだけではなく、網膜が損傷され、視力低下あるいは失明に至ると考えられています。 スターガルト病の治療薬候補として：網膜には、視覚サイクルの過程で産生されたビタミンA由来の有害代謝産物の前駆物質を分解する細胞に輸送する働きをもつABCA4遺伝子が発現しています。スターガルト病はこの遺伝子異常により、網膜にA2EなどのビタミンA由来の有害代謝産物が過剰に蓄積される特徴的な症状を有しており、最終的に視機能障害をきたすと考えられています。約95%のスターガルト病の症例は、網膜に局在するABCA4遺伝子の異常に起因しています(National Eye Institute)。エミクススタト塩酸塩は、視覚サイクルに不可欠な酵素であるRPE65を抑制することで、視覚サイクルを調節し、ビタミンAの代謝率を低下させます。これにより、スターガルト病の発症に関与すると考えられているA2EなどのビタミンA由来の有害代謝産物の産生が低下するので、網膜の健康維持に有用であると理論づけられています。当社が実施したスターガルト病モデルマウスを使った非臨床試験では、エミクススタト塩酸塩はA2Eの産生と蓄積を軽減することが顕著に示されました。米国FDAは、平成29年１月にエミクススタト塩酸塩をスターガルト病の治療ためのオーファンドラッグに認定しました。現在、臨床第2a相試験を実施しております。 糖尿病網膜症の治療薬候補として：網膜は明るいところよりも暗い環境下のほうが視覚サイクルによる代謝は高く、より多くのエネルギーと酸素を消費することが知られています。このことから、視覚サイクルを調節することにより、網膜の代謝が軽減されるとともに網膜の酸素需要を減少させることが可能になると考えられます。糖尿病網膜症は、慢性的に酸素供給が減少した状態が続くことが原因であると考えられているため、視覚サイクルを調節するエミクススタト塩酸塩は、糖尿病網膜症に対する革新的なアプローチであると期待されます。非臨床試験では、エミクススタト塩酸塩は暗環境下で酸素消費量を軽減させる効果があるという作用機序が示唆されました。現在、重度である増殖糖尿病網膜症患者を対象に臨床第２相試験を実施しております。既存の侵襲的な治療法とは異なり経口投与であるため、糖尿病網膜症の治療においてパラダイムシフトをもたらす可能性があります。経口投与による治療は、網膜光凝固術、手術、硝子体内注射など合併症のリスクがある侵襲的な治療のあり方を抜本的に変えるものと考えられます。 ・ラノステロールラノステロールは、白内障治療のためのリード化合物です。ラノステロールは、ヒト生体内物質で、白内障の症状である眼球内の水晶体を構成するタンパク質が凝集することにより生じる混濁を解消することが、動物試験において確認されています。現在、白内障に対し、非侵襲的な治療法はありません。そのため、白内障初期段階から水晶体の透明度と混濁に伴う視力低下を改善し、混濁が進行した重症例に対しては水晶体の混濁を解消し視力を改善できる、侵襲性の低い薬物治療が可能になれば、眼科医療における飛躍的な進歩をもたらすと考えております。当社は平成28年３月に、ラノステロールの探索研究を行ったカリフォルニア大学サンディエゴ校とYouHealth社からラノステロールの香港、台湾及び中国を除くグローバルな開発権利を取得しています。当社は、今後ラノステロールの老視(老眼)のための臨床開発も検討する予定です。 ・オプトジェネティクス(遺伝子療法)網膜色素変性治療を目的とする当社のリード技術は、網膜の光感度を持たない双極細胞に光感受性を持たせるオプトジェネティクス(遺伝子療法)です。細胞の電気信号を活用するもので、これまでにも眼科学以外において様々な研究が行われてきました。遺伝子性網膜変性疾患に対する治療の可能性として眼科でも研究が行われるようになったのはつい最近のことです。網膜のオン型双極細胞にヒトロドプシン(杆体細胞の視物質で光を受容するタンパク質)を形質導入するためにウイルスベクターを利用するこの技術は、細胞特異的なプロモーターの制御下において、視覚反応の回復に有効であることが網膜変性を発症する病態モデルマウスで実証されています。さらに、ヒトロドプシンを用いることにより、他のタンパク質を用いる場合と比較して、光に対してより高い感度を獲得できることが期待されるとともに、ヒト型タンパク質であるため、免疫の働きにより誘導される炎症反応が引き起こされる可能性を最小限に抑えることができると考えられます。このオプトシジェネティクスに基づく研究は、様々な遺伝子変異に起因する網膜色素変性やそれに関連する症状に対して行う予定で、網膜色素変性全般に対する遺伝子変異に依存しない治療法として有用となる可能性があります。この技術によって、視覚機能をほとんど失っている重篤な網膜色素変性患者の視力が回復する可能性があると考えています。当社は平成28年４月にマンチェスター大学(英国)との間で、開発・販売を目的とする独占契約を締結しました。平成30年から平成31年に臨床第２相試験を開始し、平成31年のPOC取得を目指します。 ・ACU-6151ACU-6151は、バイオミメティックス（生物模倣技術）に基づく加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫のような血管新生を伴う網膜疾患に対する当社のリード化合物です。ACU-6151は、初期段階の炎症過程で放出される内因性因子を全く新しいメカニズムで調節することを目指す低分子化合物で、新生血管を生じる逐次的反応における早期治療に加え、現在の標準的な治療薬として投与されている抗VEGF 生物学的製剤よりも投与回数を削減し、より長期間にわたり治療効果を持続する可能性を検討しております。in vivo非臨床試験(マウスなどの生体内に被験物質を投与し、薬物反応を調べる試験)では、眼内の細小血管を損傷することなく病的な血管新生及び血管漏出を抑制する働きにおいて、既存の抗VEGF療法と同等の効果を得られる可能性が示唆されました。平成28年12月、当社はこの化合物の技術開発を南カリフォルニア大学から受け継いだEyeMedics社と全世界製造・開発・販売の独占的実施権取得に関するオプション契約を締結しました。当社は、ACU-6151の非臨床及び臨床開発を通じて平成32年のPOC（概念の実証、Proof of Concept）取得を目指します。 ・PBOS(Patient Based Ophthalmology Suite)PBOSは、モバイルヘルスを含む在宅・遠隔医療分野での需要を見込んだ自社技術をもとに開発する在宅眼科医療機器ソリューションです。PBOSは、1）患者自身で検査を行うための超小型 OCT機能を含む小型ハンドヘルドデバイス、2）クラウドにデータをアップロードするためのネットワーク機能、3）検査結果を解析するソフトウェア、 そして4）医師及び医療機関が解析されたデータにアクセスするクラウドサービスで構成される予定です。開発の第一段階として、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫をはじめとする、網膜血管新生による眼疾患の治療中及び治療後の病変と経過のモニタリングを提供する予定です。網膜の構造や視力の変化といった病状の経過を、医師が遠隔で診断できるシステムを確立することにより、個別の患者に適した眼科治療を実現し、視力の維持向上を目指します。平成29年から平成30年にかけて、デザイン、プロトタイプの設計及び構築、平成31年に臨床試験および承認・認証、POC取得を目標にしております。 (5) 中長期的な会社の経営戦略当社の長期的戦略は、眼疾患に苦しむ人々の負担を軽減するための医薬品及び医療機器を商品化することです。この目標に向けて、当社は以下の基準を満たす研究開発につながる機会を探求しています。 ・製品候補が、患者数及び／または症例数、価格及び還付機会、特許権保護ならびに競争の位置づけ等を評価した結果優れた市場潜在能力を有していること。 ・医薬品及びバイオテクノロジー領域における製品候補が、標的とする疾病の科学的データと密接な関連性を有する分子標的に作用すること。かかる関連性が、科学的な成功可能性を強化するため、外部専門家により証明されていること。医療機器製品候補は、期待される結果を実現するために、工学技術との間に説得力のある関連性及び作用機序を有すること。・当社が、POC試験(概念実証試験)において、特定の時間と資源を用いて市場価値を生み出せる製品候補の潜在的な医療効果を確立できること。 当社の目標は、革新的な眼科医療製品を開発することです。かかる目標を達成するための当社の戦略における主要な要素は、以下のとおり、現在開発中のプログラムの進展及び開発品パイプラインの拡充です。 ・エミクススタト塩酸塩の治療的有効性を確立すること当社のエミクススタト塩酸塩は、特定の網膜疾患を治療、または進行を抑制することを目的とし、網膜内の色素上皮細胞の主要な酵素を標的とするよう開発されています。当社は、平成28年12月期第２四半期に糖尿病網膜症を対象とした探索的臨床試験を開始しており、平成29年度中のPOC取得を目標としています。さらに、平成29年１月にスターガルト病を対象とした薬理作用などを調べる小規模臨床試験を開始し、平成30年度中のPOCを目標としています。当社は、その他の眼科疾患の治療のためのエミクススタト塩酸塩の探索的臨床試験を開始することを検討しております。 ・ラノステロールの治療的有効性を確立することラノステロールは、生体内化合物であり、非臨床試験において、動物の水晶体の混濁を解消させることが確認されています。当社は現在、非臨床試験を実施し、ヒト用のラノステロール眼科製剤を開発しており、平成29年から平成30年に、白内障患者に対する探索的臨床第1/2相試験を開始し、平成30年度中のPOC取得を目標としています。当社はまた、老視(老眼)に対するラノステロールの探索的試験についても、検討する予定であります。 ・オプトジェネティクスの治療的有効性を確立すること当社は、英国マンチェスター大学より、網膜色素変性により光受容体を損傷した患者の視力を回復するために特定の網膜細胞におけるヒトロドプシンを形質導入する遺伝子治療技術のライセンスを取得しました。当社は現在、様々な遺伝子及びウィルス構造の設計および試験をしており、平成30年から平成31年の間に、わずかな視覚機能しか持たない網膜色素変性患者に対する探索的臨床試験を開始することを目指しております。 ・ACU-6151(低分子バイオミメティック化合物)の治療的有効性を確立すること当社は、眼内の細小血管を損傷することなく病的な血管新生及び血管漏出を抑制する働きにおいて、既存の抗VEGF療法と同等の効果が得られる可能性が非臨床試験で示唆された、南カリフォルニア大学の基礎研究を基にEyeMedics社から導入したバイオミメティック化合物(ACU-6151)を開発していきます。当社は現在、眼科製剤を開発中であり、平成31年から平成32年の間に臨床第２相試験を開始し、平成32年度中のPOC取得を目指しております。 ・PBOS技術の有効性を確立することモバイルヘルス（mHealth）に関する当社の主要なプロジェクトは、Patient Based Ophthalmology Suite (以下「PBOS」)です。PBOSは当社の独自技術をもとに開発されている医療機器ソリューションです。開発の第一段階として、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫をはじめとする、網膜血管新生による眼疾患の治療中及び治療後の病変と経過をモニタリングする在宅眼科医療機器を開発しています。患者が通院をしなくても、網膜の解剖学的構造や視力の変化といった病変の経過を、医師が遠隔で診断できるシステムを確立することで、個々の患者にあった眼科治療を実現し、治療の遅れによる視力低下を防ぐことを目的に開発に取り組みます。平成31年に臨床試験を開始し同年中の承認及び認証、そして、同年中のPOC取得を目指しております。 ・自社研究、Ｍ＆Ａ及びその他パートナーシップまたはインライセンス機会を通じて、眼科領域における開発パイプラインを拡大すること当社は、社内における創薬及び開発努力のため、また新たな眼科製品候補に対する権利をライセンスまたはその他の方法により取得するために資金を投入する予定です。 当社は、開発品パイプラインを拡充していく予定であり、そのため追加的なインライセンス取引を通じた戦略的事業計画の遂行により前払金及びマイルストーンの支払いが発生し、研究開発費用は米ドル換算の絶対額において増加すると予想しています。

３ 【事業の内容】当事業年度において、当社は実質的な事業活動を行っておりません。平成28年12月の三角合併の効力発生後は、米国子会社(アキュセラ・インク)の株式保有、経営管理及びそれに附帯または関連する業務を行っています。アキュセラ・インクの事業の内容については、同社の有価証券報告書(平成28年３月11日提出)及び四半期報告書(平成28年５月10日、平成28年８月８日及び平成28年11月４日提出)をご参照下さい。